El mapa de la Hepatitis "B" y "C" en la Argentina

Por Amalia Beatriz Dellamea * /Centro de Divulgación Científica /Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA) / amalia.dellamea@yahoo.com.ar 

Investigadores de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la Universidad de Buenos Aires estudian las distintas variantes genéticas del virus de la hepatitis en la Argentina.  Mejor dicho, de “los virus” de la hepatitis, en tanto que estos microorganismos patógenos han constituido una familia muy prolífica en el mundo.

Focalizan sus investigaciones en los virus de la hepatitis B y C, dado que las infecciones se hacen crónicas y, en el largo plazo, representan gravísimos problemas de salud pública.

Conocer el “mapa” de los distintos genotipos y subgenotipos, así como sus localizaciones y desplazamientos en el territorio argentino,  resulta de utilidad para prevenir las infecciones, prever el curso que desarrollará la enfermedad, seleccionar los tratamientos más apropiados, como también para el futuro desarrollo de antivirales y vacunas.

De hecho, los investigadores, junto con otros científicos también de la FFyB , ya desarrollaron y patentaron un antiviral que podía resultar promisorio ya que demostró in vitro eficacia para combatir al virus de la diarrea bovina, que es un “pariente” del virus de la hepatitis C.

La primera parte de este informe estará destinado al virus de la hepatitis B (VHB) y la segunda, al virus de la hepatitis C (VHC).

La hoja de ruta del virus de la Hepatits "B".

 Como si de un GPS (Global Positioning System) se tratara, los virólogos argentinos rastrean los distintos genotipos de los virus de la hepatitis B y C y sus diversos subtipos, por cierto numerosos, y pueden trazar un mapa cada vez más acabado de la localización de cada una de estas variantes en el territorio argentino y sus “desplazamientos”. Pero, a diferencia del GPS, que recurre a datos proporcionados por 24 satélites que orbitan a más de 20.000 km de altura, los investigadores echan mano a una variada gama de recursos epidemiológicos, genéticos, virológicos, bioquímicos y clínicos.            

            La Argentina ha sido definida como “un crisol” que ha entrecruzado durante su historia constitutiva poblaciones originarias con otras venidas de “allende los mares”: los conquistadores españoles que arribaron desde el  Siglo XVI y, durante el período colonial, el traslado forzado de las poblaciones africanas esclavizadas. Más adelante, con las sucesivas corrientes migratorias europeas llegadas con la esperanza de “hacerse la América ” desde 1880 a 1950; luego la migración de poblaciones procedentes de países limítrofes, en busca de mejores destinos, desde la década de 1960; y, finalmente, en las décadas de 1980 y 1990, la llegada paulatina de pobladores originarios de países asiáticos. Esto, naturalmente, se verá reflejado en la “hoja de ruta” de los virus que los acompañaron.     

LA HISTORIA NATURAL DE LOS VIRUS. “NO ESTAMOS SOLOS”

Los humanos no deambulan por el mundo en soledad, en sus equipajes se camufla una variopinta cantidad de “polizones”: diversos microorganismos, de los “buenos” y de los “malos”, entre ellos, los virus. Así es como el efecto “crisol” demográfico va a dar como resultado, también, un crisol “virósico”.

En esta nota de divulgación  la atención estará centrada en las investigaciones  sobre la diversidad genética del virus de la hepatitis B (VHB) en la Argentina , realizada por los miembros de la Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA). Se estima que en el mundo unos 400 millones de personas padecen la forma crónica de la hepatitis B. Los datos epidemiológicos señalan que estos pacientes están en riesgo de desarrollar cirrosis y hepatocarcinomas, y que, anualmente, cerca de un millón de personan mueren debido a diferentes fallas hepáticas generadas por este tipo de virus.

 La segunda parte de este informe abordará la problemática del virus de la hepatitis C en la Argentina.

PARECIDOS PERO DIFERENTES

Aun perteneciendo a la misma “familia”,  los virus de la hepatitis B exhiben unas características genéticas bien diferenciales, así fueron descriptos ocho genotipos: A, B, C, D, E, F, G y H.

“Los genotipos más ´cosmopolitas´ son los A y D, que prevalecen en Europa, Àfrica y América del Norte, y también en países mediterráneos y del cercano y el lejano Oriente. Los genotipos B y C se localizan preferentemente en países del Sudeste y el Este asiático; y el genotipo E, en el Oeste de África. Los genotipos F y H están circunscriptos a América Central y del Sur, y a América del Norte y Central, respectivamente”, describen los investigadores de Farmacia y Bioquímica en un artículo publicado en el Journal of Clinical Virology.

            Para incrementar, todavía un poco más, la complejidad en el armado de este rompecabezas viral ya fueron descriptos numerosos subgrupos para cada uno de los genotipos del VHB. En el artículo referido, los científicos de la Cátedra de Virología señalan que el genotipo A fue subdividido en 3 subgenotipos; el B, en 6; el C, en 5; el D, en 5; y el F, en 4. 

LOS RESULTADOS

Los datos obtenidos por los investigadores de la Cátedra de Virología muestran que en las regiones noroeste y nordeste de la Argentina prevalece, hasta en un 90 % de los casos, el genotipo F, que fue descripto como originario de las comunidades amerindias de América Central y del Sur. Esta prevalencia se debe a que la mayoría de los individuos nativos de estas regiones registran ancestros originarios. Los resultados fueron publicados en Journal of Clinical Virology y en Archives of Virology, entre otras publicaciones científicas internacionales.

            En cambio, en la región metropolitana es más frecuente encontrar los genotipos A2 y D, que son mayoritariamente originarios de Europa. El genotipo F, en esta región, solo representa un 30 %. Los investigadores también hallaron el subtipo A1, cuya aparición puede deberse a las poblaciones originarias de África traídas durante el período colonial.

            Los porcentajes bajos de aparición de los subgenotipos B y C, que son de origen asiático, se deben a que la introducción del virus es muchísimo más reciente, con la llegada de  comunidades procedentes de ese continente, en las décadas de 1980 y 1990.

Esto refleja a las claras el impacto que han tenido las diversas corrientes migratorias en los diferentes estadíos de la historia demográfica de la Argentina , señala el doctor Rodolfo Campos, profesor titular de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA.

            Trazar un mapa de la diversidad genética del virus de la hepatitis B (VHB) y que, por ser formas que se hacen crónicas dan origen, a la larga y con significativa frecuencia, a cirrosis y cánceres hepáticos, resulta de utilidad para distintos fines.

Por un lado, son datos imprescindibles para la prevención  de las infecciones y la prognosis de la enfermedad, es decir la previsión de cómo evolucionará la infección y hasta cómo se estima que responderá cada paciente.

Por otro lado, en el campo de la atención de la salud, permiten seleccionar las estrategias terapéuticas  más adecuadas para cada una de las variantes del padecimiento; y en el campo académico-investigativo, para diseñar y desarrollar antivirales que intenten contrarrestar los embates de la enfermedad. Así también, para el mejoramiento de las vacunas ya existentes, para los tipos A y B del virus, y el desarrollo de nuevas.

CÓMO TRABAJAN

Los virólogos de la UBA trabajaron con muestras de sangre de pacientes con hepatitis B crónica procedentes  de la región metropolitana, Ciudad Autónoma de Buenos Aires y Provincia de Buenos Aires; de la región noroeste, de las provincias de Salta y Jujuy; y de la región nordeste, de las provincias de Chaco y Formosa.

            En el curso de las líneas de investigación, que desarrollan desde 1997, utilizaron un conjunto amplio de métodos consistentes en la extracción, la amplificación y la secuenciación de ADN a partir de las muestras de sangre.

            “El objetivo es analizar la evolución del virus durante la infección crónica en los pacientes, para encontrar las regiones polimórficas de los genomas”, explica el doctor Rodolfo Campos, profesor titular de la Cátedra de Virología el investigador principal del CONICET.

            Los genomas están constituidos por secuencias de nucleótidos. La mayoría de las posiciones que ocupan los nucleótidos en la secuencia son iguales. Pero, en algunos casos, tales posiciones varían, esto  constituye una mutación y sugiere, en consecuencia, que el virus evolucionó.

            “Cuando estas regiones variables son localizadas, intentamos en modelos in vitro (en este caso, mediante líneas celulares) establecer la relación entre las mutaciones observadas y el comportamiento biológico de estos virus mutantes”, explica Campos.

LOS MÉTODOS QUE USAN

-         Tests de laboratorio y evaluación de las biopsias de hígado.

-         Análisis de genotipos.

-         Amplificación y secuenciación.

-         Análisis filogenéticos.

-         Análisis estadísticos.  

EL VHB: UNA “CRIATURA” PELIGROSA

El virus de la hepatitis B es 100 veces más infeccioso que, incluso, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además puede sobrevivir fuera del organismo durante 7 días.

            A su vez, el genoma del VHB presenta una tasa de mutación 100 veces mayor que otros virus ADN, la gran familia a la que pertenece. Dentro de esta, forma parte de los hepadnavirus.

            Como consecuencia de esta variabilidad genética, el virus circula como una mezcla complejísima de variantes. Y evoluciona, es decir se modifica, durante el transcurso de la infección según la presión evolutiva que ejerzan sobre él factores como la respuesta inmune que desarrolle el paciente en el intento de librarse de su presencia. También se modifica frente a los tratamientos antivirales, como estrategia para seguir sobreviviendo, y hasta llega a hacerse resistente a las drogas disponibles.

TRAS LAS HUELLAS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C

Es una auténtica pandemia mundial - Hay más de 200 millones de portadores - La hepatitis C concita la atención de numerosos equipos de investigación que tratan de identificar qué genotipos del virus provocan las infecciones en cada región - La gravedad que pueda adquirir la enfermedad, y la posibilidad de responder a los tratamientos disponibles dependen fuertemente del genotipo viral - Investigadores de la Facultad de Farmacia
y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires hallaron que el genotipo predominante en las regiones argentinas analizadas es el 1b - Un dato nada alentador, por cierto - En estudios comparativos realizados con
investigadores de la Universidad de Chile, encontraron que en el país trasandino la variante que predomina es también esa.

"La hepatitis C, por su gran difusión, constituye una verdadera pandemia mundial. Se calcula que unos 200 millones de personas en el mundo son portadoras del virus que la provoca", como señala el doctor Víctor Pérez,
profesor honorario de la Facultad de Medicina de la UBA, en una editorial de la Revista de la AMA (Asociación Médica Argentina).

En la República Argentina se estima que la prevalencia general  del virus de hepatitis C (VHC) ronda el 2 %. Según datos de la OMS,  la prevalencia en el África es del 6 %; en Canadá, del 0,34 %; en los EE.UU., del 0,6 %;
en Alemania, del 0,42 % y en México, del 0,7 %.

Aunque pueda argüirse que su prevalencia no es alta, sin embargo la preocupación de los expertos consiste en que la enfermedad se hace crónica en un porcentaje muy alto de los casos, estimado entre un 50 y un 84 %, y
produce daños hepáticos de suma gravedad.

Unos 20-30 años después de producida la infección, entre un 25 y un 30 % de personas desarrolla cirrosis. De ellas, a su vez, un porcentaje significativo  tiene altas probabilidades de generar cáncer de hígado, que en la actualidad es la principal causa de transplantes hepáticos. Así, por ejemplo, en los Estados Unidos la mitad de los trasplantes de hígado se realizan a pacientes con hepatitis C avanzada.

Actualmente se dispone de estrategias para el tratamiento de las hepatitis crónicas, pero es de vital importancia que se las diagnostique lo más tempranamente posible. El problema es que la mayoría de las personas infectadas  con virus de la hepatitis C (VHC) desconocen el hecho e, incluso, padecen la enfermedad de forma asintomática. Por otra parte, el costo del tratamiento farmacológico es sensiblemente alto. Además, los
pacientes requieren de seguimiento permanente, lo que implica costosas prácticas de laboratorio: función hepática, carga viral por PCR, ecografías, biopsias hepáticas. Ni que habar del costo y los problemas asociados que representan las resecciones hepáticas o los trasplantes de hígado.

El mayor número de casos de contagio proviene de unos 20, 30 años atrás, o incluso más aún,  debido a las transfusiones de sangre y sus derivados. A principios de la década de 1990 comenzó a hacerse  obligatorio el estudio de los donantes de sangre para determinar si portan el virus, con lo que el contagio postransfusional es hoy prácticamente nulo. 

Es notable, también, la asociación existente entre alcoholismo y hepatitis C. También es para destacar que los nuevos casos se producen, preferentemente, en drogadictos endovenosos, pacientes sometidos a diálisis renal, heterosexuales promiscuos y pacientes con SIDA.

IDENTIKIT DEL VHC

Se han reconocido al menos seis genotipos del virus de la hepatitis C, es decir formas virales, a los que se identifica con números arábigos: 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

"Además, esos seis genotipos dan origen a más de 90 subtipos del virus. Los subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 2c y 3a son los responsables del 90 % de las infecciones por hepatitis C en América del Norte y del Sur, Europa y
Japón", explican investigadores de la Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA en un artículo de la revista Journal of Medical Virology.

El equipo de investigadores está dirigido por el doctor Rodolfo H. Campos, profesor titular de Virología e investigador principal del CONICET.

Realizaron investigaciones en la zona litoral de la Argentina, especialmente en la localidad de Wheelwright, que registra una alta prevalencia de VHC. Efectuaron, además, estudios comparativos entre la situación que presenta  la infección por VHC en la Argentina y en Chile, con el objetivo de rastrear las huellas del virus de la hepatitis C de modo de tener un panorama de la situación en ambos países y parangonar los resultados con los que proceden de países vecinos, como Uruguay, Brasil y Perú.

LOS RESULTADOS

Si bien, como ya se dijo, la prevalencia general del VHC en la Argentina no es alta, en diferentes pequeñas comunidades rurales se detectó una mayor presencia del virus. Así, por ejemplo, en un estudio realizado por
los virólogos de la FFyB con 1.814 muestras de sangre provenientes de Wheelwright indicaron que la prevalencia más alta se registró en mayores de 50 años y, principalmente, en la franja etárea que va de los 70 a  los 79 años. Este hecho hace suponer que la introducción del virus data de por lo menos 50 años atrás. El genotipo VHC-1b fue detectado en el 91 por ciento de las muestras.

Wheelwrigth  es una pequeña ciudad del sur de la Provincia de Santa Fe, situada en la región litoral de la República Argentina, a unos 300 km de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Fue fundada en 1900 y tiene una
población actual aproximada de 10.000 habitantes. Sus pobladores originarios han sido mayoritariamente inmigrantes europeos.

Así también, el dato de que la prevalencia es notablemente más baja en los grupos de menor edad, hace pensar que los recaudos tomados, en especial a partir de la década de 1990, cuando se identificó el virus

1), frenaron su expansión.

El conocimiento de los factores de riesgo permite postular que la transmisión en estas comunidades se produjo por vía iatrogénica, es decir por intervenciones quirúrgicas, transfusiones de sangre, tratamientos odontológicos, aplicación de inyectables y vacunación extrahospitalaria.

Esto así, debido a que el estilo de vida y la edad de las personas lleva a considerar que los factores que predominan hoy, como el consumo de drogas de abuso y las relaciones sexuales promiscuas, no han sido las causas de la diseminación del agente patógeno.

EL CASO GENERAL O`BRIEN

En 2000, General O´Brien , un pueblo de 2.400 habitantes por entonces, situado a 30 km de Bragado, en la Provincia de Buenos Aires, recibía una amplia cobertura en el diario de mayor circulación de la Argentina.

Ocurría que la bioquímica del pueblo, Nancy Massenzio, había notado que la prevalencia de problemas hepáticos graves en su comunidad resultaba alarmante. En su preocupación, recurrió al por entonces director médico de la Unidad de Hepatología y Transplante Hepático de la Fundación Favaloro, Federico Villamil. A partir de allí, se organizó una cruzada: de los 2.400 habitantes 1.637 concurrieron a realizarse los estudios pertinentes para conocer si estaban infectados con VHC.

Al trabajo epidemiológico se sumó el doctor Gastón Picchio, un virólogo del Scripps Research Institute, de La Jolla, EE.UU. En 2006, Picchio y un grupo de profesionales que participaron en el estudio publicaron los resultados obtenidos en  la revista Liver Internacional.

Noventa y tres personas, el 5.7 % de los habitantes analizados, resultaron seropositivos para el VHC. También en este caso se halló que la prevalencia era notablemente superior en personas de 61 a 71 años (un 23%).

En concordancia con los datos obtenidos por los investigadores de Farmacia y Bioquímica de la UBA para la localidad santafesina de Wheelwrigth, en O´Brien se halló que en el 82 % de los casos, el genotipo de VHC era
también el 1b.

Para el momento de la publicación de los resultados, ya 4 habitantes de O´Brien habían requerido de transplante de hígado debido al grado de avance de la cirrosis provocada por el VHC.

De manera similar a los demás estudios mencionados, también en O´Brien se estima que los contagios ocurrieron mayoritariamente entre 1955 y 1975, por el uso de jeringas de vidrio inadecuadamente desinfectadas. Y se sospecha que la mayor parte de las infecciones pudieron registrarse durante la época en que debió procederse contra el brote de virus Junín.

Este virus provoca la fiebre hemorrágica argentina, que es endémica en la Pampa Húmeda y en el sur del Litoral.