Manejo del lupus eritematoso sistemico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica multsistémica de etiología desconocida.  Afecta todas las razas, aunque la enfermedad es más común entre Afro Americanos, Hispanos y Asiáticos (principalmente chinos).  El LES es más prevalente en mujeres particularmente durante el periodo reproductivo, comparado con los hombres, con una relación hombre/mujer de 1:9.

Aunque la causa precisa del LES no está definida, los factores genéticos, hormonales, ambientales e infecciosos parecen tener un efecto en la patogénesis de la enfermedad.

Esto conduce a la disregulación de los sistemas inmunes innato y adaptativo, con hipereactividad inmune humoral (con la producción de varios autoanticuerpos), como así también deterioro de la función de células T (incluyendo las células T regulatorias CD4+CD25+FoxP3+), producción de citoquinas inflamatorias y aumento de la apoptosis.

El LES es una enfermedad multisistémica que puede afectar casi cualquier órgano del cuerpo humano.  Las manifestaciones clínicas mayores incluyen artritis, alopecia, úlceras mucosas, compromiso de piel, hematológico, renal y del sistema nervioso central, fotosensibilidad y serositis.  El LES se caracteriza por presentar varias anormalidades de laboratorio como autoanticuerpos séricos (ej anticuerpos antinucleares (ANA), ADN anti doble cadena, anti-Smith (Sm), velocidad de eritrosedimentación acelerada, y nivel de complemento bajo.  Para el diagnóstico de LES, un paciente tiene que demostrar al menos 4 de los 11 criterios diagnósticos durante el periodo de seguimiento (tabla 1).

Tabla 1.  Criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología para el lupus eritematoso sistémico.
 

*El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico requiere de la presencia de 4 o más de 11 criterios, en forma serial o simultáneamente durante cualquier periodo de observación.

El curso clínico se caracteriza por remisiones espontáneas o inducidas por el tratamiento.  Aunque la enfermedad no tiene cura, el tratamiento actual es bastante efectivo en la mayoría de los pacientes, y varios estudios durante los últimos 10 años han demostrado mejoría significativa en la supervivencia y morbilidad de los pacientes con LES.  El tratamiento debe ser específicamente ajustado a cada paciente con lupus acorde a la naturaleza y severidad de las manifestaciones clínicas para lograr la remisión, prevención de la reaparición de recaídas usando las mínimas dosis de drogas requeridas y prevenir la mayor cantidad de efectos a largo plazo.  El diagnóstico temprano y tratamiento de las infecciones, como así también evitar el cigarrillo y el tratamiento de otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, son también importantes en el tratamiento de los pacientes con LES.  En éste artículo se discuten los tratamientos actuales y futuros que son efectivos en el tratamiento del LES.

Educación del paciente.

El conocer bien la enfermedad y sus complicaciones, como así también los tratamientos y sus posibles efectos adversos, son esenciales para la compliance de los pacientes y para el tratamiento exitoso a largo plazo.  Para prevenir la exacerbación del LES es importante evitar la excesiva exposición solar y el uso de protectores solares.

Drogas.

Antiinflamatorios no esteroideos.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se utilizan generalmente para el tratamiento de la artritis, problemas musculoesqueléticos, fiebre, y serositis en los pacientes con LES con o sin bajas dosis de corticoides o drogas antimaláricas.  Los efectos adversos mayores del tratamiento con AINES incluyen alteraciones renales y hepáticas, disconfort gastrointestinal, sangrado y meningitis aséptica.  Los AINES inhibidores específicos de la cicloxigenasa-2 tienen menos toxicidad gastrointestinal, pero los demás efectos adversos pueden ocurrir en porcentajes similares comparados con los inhibidores de la cicloxigenasa-1.

Dapsona.

La dapsona (100 mg/día) se utiliza en pacientes con LES para el tratamiento de úlceras mucosas, artralgias, y compromiso cutáneo.  Debería evitarse en pacientes con déficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) porque puede causar hemólisis severa en esos pacientes.

Talidomida.

La talidomida (25-200 mg/día) es un tratamiento efectivo para el lupus con compromiso cutáneo, incluyendo lesiones discoides.  Esta droga debería utilizarse con gran precaución.  Su uso está prohibido durante el embarazo por el alto porcentaje de teratogenicidad.  También puede causar neutropenia severa en casi el 50% de los pacientes tratados.  Esta droga se utiliza sólo como agente de segunda o tercera línea.

Corticoides tópicos e intralesionales.

Los corticoides tópicos, ya sea los de acción corta (hidrocortisona, 0.125% al 1%) o de acción larga (betametasona 0.01% al 0.1%) se utilizan para los rashes relacionados con el LES.  El acetónido de triamcinolona puede inyectarse intralesionalmente para el tratamiento del lupus eritematoso discoide (LED).  Las inyecciones intraarticulares de corticoides pueden ser de valor en el tratamiento de la artritis severa del LES.

Drogas antimaláricas.

Las drogas antimaláricas se acumulan en los lisosomas, pueden conducir al incremento intracelular de PH resultando en la interrupción de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II.  Las drogas antimaláricas disminuyen el procesamiento de antígenos y su presentación.  También disminuyen la estimulación de células T CD4+ y la generación de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina 1 (IL-1), IL-2, IL-6, y factor de necrosis tumoral alfa.  Estos efectos inmunomoduladores son la base de los efectos terapéuticos de éstas drogas en el LES.

Las drogas antimaláricas se utilizan generalmente para tratar síntomas constitucionales (fiebre, fatiga), músculo esqueléticas, piel y pleuríticos.  El sulfato de hidroxicloroquina (Plaquenil; 400 mg/día) es el agente más comúnmente usado.

Los efectos adversos incluyen hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD y toxicidad ocular (depósito de droga corneales y maculares).  El daño ocular temprano es reversible, por lo que se recomienda un exámen oftalmológico cada 6 meses a todos los pacientes que reciben tratamiento con éstas drogas.  Aunque no se recomienda el inicio de éste tratamiento durante el embarazo, la mayoría de los médicos prefieren continuar el tratamiento durante el embarazo porque el daño del feto por exacerbaciones del LES parece ser mayor que el riesgo de anormalidades fetales y teratogenicidad causadas por la droga.  En un estudio previo, la discontinuación de hidroxicloroquina en pacientes con LES en remisión resultó en un alto porcentaje (57%) de rebrote de lupus, sugiriendo que el tratamiento con drogas antimaláricas tiene un efecto protector en prevenir las exacerbaciones del LES.

Agentes inmunosupresores.

Corticoides.

La mayoría de los pacientes con LES se tratan con corticoides una o más veces durante el curso de la enfermedad.  Los corticoides reducen la inflamación y rápidamente inmunomodulan los sistemas inmunes innatos y adaptativos, ocasionando mejoría de las manifestaciones relacionadas con el LES.  La dosis y modo de tratamiento de los corticoides en LES depende de la severidad y tipo de órgano involucrado en la enfermedad.  Por lo tanto los corticoides tópicos pueden considerarse en un rash cutáneo menor; dosis bajas de prednisona oral (0.1 a 0.2 mg/kg) debería considerarse para artritis y enfermedad cutánea difusa; dosis media (0.5 mg/kg) debería considerarse para LES moderado (pleuropericarditis, compromiso hematológico) y alta dosis de prednisona oral (1.0 a 1.5 mg/kg) o metilprednisolona intravenosa (1g o 15 mg/kg) por 3 días consecutivos se usa generalmente para la enfermedad severa (renal, CNS, vasculitis sistémica).

La dosis inicial de corticoides debería darse durante 4 a 6 semanas.  Luego, la dosis se va bajando acorde a la respuesta clínica del paciente.  Debido a que el tratamiento prolongado con corticoides puede ocasionar varios efectos adversos, incluyendo hiperglucemia, osteoporosis, hipertensión, glaucoma, alteraciones gastrointestinales, miopatía, y aterosclerosis acelerada, lo ideal es discontinuar el tratamiento con corticoides en todos los pacientes con LES que entran en remisión; sin embargo, algunos pacientes son esteroides dependientes y requieren de un tratamiento a largo plazo con dosis bajas o de un agente inmunosupresor alternativo para mantener la remisión.

Inmunoglobulinas.

La inmunoglobulina intravenosa (IVIG; alta dosis, 1.5 g/kg) es un tratamiento seguro, aunque costoso, para los pacientes con LES.  Es altamente efectiva para el tratamiento de la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune.  Estudios no controlados han reportado la eficacia del tratamiento con IVIG en pacientes con nefritis lúpica.

Agentes citotóxicos.

Ciclofosfamida.

La ciclofosfamida es un agente sintético antineoplásico.  Su actividad interfiere con el crecimiento celular (especialmente las células pre-B) y con varias funciones celulares.  La ciclofosfamida es el principal tratamiento, junto con los corticoides a altas dosis para la nefritis lúpica, lupus del CNS, y vasculitis sistémica severa.

El régimen de dosis más común es el del protocolo del Instituto Nacional de Salud que incluye a la ciclofosfamida intravenosa (1 g/m2 de superficie de área corporal) cada mes por 6 meses consecutivos y luego 1 vez cada 3 meses por 2 años.  En otro protocolo, la ciclofosfamida se aplica intravenosa 500 mg cada 2 semanas por 3 meses consecutivos (6 tratamientos).  Dosis mayores de ciclofosfamida (200 mg/kg), seguida de implantación de células madre, se utilizan en pacientes con nefritis lúpica severa, aunque éste régimen se asoció con alta mortalidad y morbilidad.  La ciclofosfamida oral diaria parece ser menos efectiva en los pacientes con LES.
El efecto adverso mayor del tratamiento con ciclofosfamida incluye las infecciones severas, alopecia, malignidades (linfoma/carcinoma de vejiga) e infertilidad.  Se necesitan de medicaciones potentes pero menos tóxicas para el tratamiento de pacientes con LES severo.