Dislipemia | 06 DIC 10

La proteína transportadora de esteres de colesterol como nuevo objetivo en el tratamiento de la dislipidemia

Los tratamientos disponibles actualmente para tratar la dislipidemia aterogénica no son del todo eficaces; por ello, se han elaborado nuevos y promisorios objetivos terapéuticos, como la inhibición de la proteína transportadora de ésteres de colesterol.
Autor/a: Dres. Chapman M, Le Goff W, Guerin M, Kontush A Fuente: SIIC European Heart Journal 31(2):149-164, Ene 2010

Introducción

Los estudios grandes demostraron que la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), lograda con las estatinas, disminuyó la incidencia de eventos cardiovasculares graves en un 25% a un 45%. A pesar de ello, todavía existe riesgo cardiovascular residual, que incluye gran número de eventos recurrentes que se mantienen, incluso, con tratamiento hipolipemiante intensivo.

Muchos estudios epidemiológicos transversales y prospectivos demostraron que el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) es un predictor inverso, fuerte e independiente del riesgo de enfermedad coronaria. Los ensayos clínicos prospectivos a gran escala probaron que el aumento terapéutico de los niveles de HDLc disminuyó la progresión del espesor de la íntima y media en carótida, redujo la progresión de la aterosclerosis coronaria así como el riesgo cardiovascular.

Los autores destacan que un análisis post hoc reciente del estudio Treating to New Targets demostró que los niveles bajos de HDLc predicen eventos cardiovasculares graves en pacientes en tratamiento intensivo con estatinas.

Las partículas de HDL circulantes tienen estructura, metabolismo intravascular y acción antiaterogénica altamente heterogéneos. Estas partículas se dividen en dos subpoblaciones: HDL2, grandes, ligeras y ricas en ésteres de colesterol (EC), y HDL3, pequeñas, densas, con poco contenido de EC y ricas en proteínas. Los autores destacan que, como resultado del gran espectro antiaterogénico y cardioprotector que presentan, la elevación terapéutica de los niveles de HDLc se convirtió en el principal objetivo de la terapia farmacológica para los sujetos con alto riesgo cardiovascular y enfermedades metabólicas, junto con bajos niveles de HDLc.

Entre las alternativas terapéuticas para lograr el aumento de los niveles de HDLc se incluyen las estatinas, los fibratos, la niacina y los inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP [cholesteryl ester transfer protein]). La niacina es la más eficaz, ya que aumenta el HDLc en un 20% a un 30%, aunque su potencial se ve limitado por la alta frecuencia de presentación de efectos adversos (la prevalencia de rubor facial es del 70% al 80%).

A pesar de que las estatinas reducen de forma eficaz los niveles de LDLc, no son una monoterapia adecuada para elevar los de HDLc, ni para corregir el riesgo cardiovascular asociado con las HDL en los sujetos con niveles bajos de HDLc. Esto se debe a que presentan un efecto leve sobre estas lipoproteínas al aumentar sus niveles hasta un 16%. Los fibratos pueden incrementar los niveles de HDLc en hasta un 20%, pero su eficacia depende de diversos factores.

Los investigadores afirman que los beneficios clínicos observados al aumentar los niveles de HDLc en los estudios sobre el perfil lipídico y las limitaciones de las terapias disponibles fomentaron la búsqueda de fármacos nuevos y eficaces para lograr estos objetivos. El aumento notorio del HDLc asociado con la deficiencia de CETP plantea que la inhibición de esta proteína podría ser un enfoque nuevo y potencialmente eficaz para incrementar la concentración de HDLc.

Así, los autores realizaron una revisión con el fin de analizar el papel de la CETP en la homeostasis del colesterol y el metabolismo humano, identificarla como un objetivo destacado en el mecanismo de acción de las principales drogas hipolipemiantes disponibles y, finalmente, comparar las principales características de los agentes farmacológicos en elaboración que afectan la CETP de manera directa.

El papel de las HDL y la CETP en el metabolismo del colesterol

La contribución principal de las HDL al metabolismo del colesterol se debe a su acción ateroprotectora durante el proceso de transporte inverso del colesterol. Este proceso consiste en la salida de colesterol desde los tejidos periféricos, incluido el de las células espumosas de la pared arterial, con el transporte subsiguiente hacia el hígado, ya sea para excretarlo por la bilis o para reciclarlo. La CETP promueve la transferencia de los EC desde las HDL hacia las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las LDL, a cambio de los triglicéridos (TG), que se mueven en sentido contrario.

La CETP es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria en la hipertrigliceridemia posprandial. El estado posprandial se caracteriza por la acumulación transitoria de quilomicrones, originada en el intestino delgado, y de VLDL y sus remanentes, producidos por el hígado, capaces de infiltrar la pared arterial. La acción de la CETP durante este estadio es diferente en los sujetos normolipidémicos en comparación con aquellos que presentan dislipidemia mixta, característica de la enfermedad coronaria temprana, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. En la fase posprandial, el flujo neto de EC mediado por la CETP desde las HDL hacia lipoproteínas ricas en TG (especialmente, VLDL1) y potencialmente aterogénicas está notablemente aumentado en la dislipidemia mixta (tipo IIB) en comparación con los sujetos controles normolipidémicos.
 
Los agentes moduladores que modifican de manera directa o indirecta el perfil lipídico aterogénico mediante la CETP

En la actualidad, las drogas (estatinas, fibratos y niacina) usadas para tratar la dislipidemia aterogénica tienen en común la acción sobre la CETP plasmática, ya sea de forma directa o indirecta.

Estatinas
Un cierto número de estudios clínicos demostraron que las estatinas producen una elevación leve aunque sostenida hasta de un 16% del HDLc. Además, comprobaron que estas drogas disminuyen la tasa exagerada de transferencia de EC mediada por la CETP desde las HDL hacia las partículas aterogénicas en pacientes con dislipidemia. Este efecto comprende muchos mecanismos, entre los que se encuentra la reducción de la cantidad de lipoproteínas con apolipoproteínas B (ApoB) disponibles, capaces de aceptar EC desde las HDL, y la disminución de la expresión del ARNm hepático de la CETP, con la reducción posterior de la concentración plasmática de CETP. Debido a que la disminución absoluta de los niveles circulantes de partículas con ApoB depende de la dosis de la estatina administrada, los autores estiman que la reducción incremental de los niveles de aceptores de lipoproteínas aterogénicas, mediada por estas drogas, conduce a la reducción de la actividad de la CETP. Los efectos de las estatinas sobre el perfil lipídico y la actividad de la CETP dependen del fenotipo lipídico basal.

 

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