Las nuevas estrategias terapéuticas en la infección HBV durante la era de la globalización

→ Para leer el artículo al que hace referencia este comentario editorial, haga click aquí


Desde que Baruch Blumber descubriera en 1965(1) lo que luego se reconocería como el agente etiológico de la Hepatitis B (HBV), pasaron 20 años en que los médicos observábamos a los pacientes infectados con HBV sin encontrar terapéutica alguna que lograra modificar su inexorable historia natural. En 1984 comienzan los estudios en fase II con el alfa interferón y recién 14 años después el FDA aprueba el uso del Lamivudine en el tratamiento de la Hepatitis Crónica B. Llamativamente en menos de 10 años una serie de drogas ya se han aprobado para su uso y varias están en vías de serlo(2).

Creo sin dudas, que la revolución tecnológica de las dos últimas décadas dado por el impacto de la biología molecular, sumado al desarrollo confiable en estudios de investigación clínica, da la respuesta de esta reciente escalada de nuevos fármacos. Por otra parte la globalización de la economía, cambió el mapa socio-económico del mundo. Miles de millones de personas que habitan el continente asiático son rápidamente incluidas en los intereses de occidente y con ellos el mayor reservorio de pacientes infectados por HBV. Este es un ejemplo en el que terapéuticas de uso limitado en Europa y USA entusiasman actualmente la inversión de compañías multinacionales en la producción de fármacos.
En este trabajo, publicado en marzo de este año en la revista Lancet Infect. Dis(3), detalle de las indicaciones y usos de viejas y nuevas drogas.

El artículo está escrito con calidad docente ya que en su inicio relata la historia natural de la enfermedad para luego mostrar las indicaciones terapéuticas en el amplio espectro de la infección HBV.
Los diferentes recursos que van desde drogas inmunomoduladoras como los interferones, hasta la variada gama de antivirales, ofrece un menú de opciones para diferentes targets terapéuticos.
Se han considerado a los pacientes en función a la variedad del virus infectivo. Los pacientes HBeAg positivos son los infectados por el virus salvaje siendo su respuesta monitorizada por la negativización del antígeno e y la aparición del anticuerpo e, con desaparición del DNA de HBV. Más difícil de evaluar la respuesta al tratamiento, es en los pacientes HBeAg negativos (virus mutante), en los que la desaparición sostenida del DNA y/o la desaparición del HBsAg son las variables a considerar como éxito terapéutico.

Resulta didáctico y con clara implicancia clínica el incluir las definiciones de lo que en la actualidad se entiende como respuesta terapéutica, ya que éstas han ido cambiando en función de marcadores más sensibles de biología molecular. Resulta práctico por parte del médico en su comunicación con el paciente, el separar y considerar los tratamientos en finitos con duración limitada, de aquellos de duración prolongada. Entre los primeros están los interferones, entre los segundos los antivirales.
Se puede apreciar una abundante bibliografía que avala las experiencias de los diferentes fármacos. El entusiasmo del primer antiviral (Lamivudine) se fue desvaneciendo ante la aparición de las mutantes(4). El adefovir surge como una buena opción terapéutica ante la resistencia al lamivudine, sin embargo su potencia en pacientes naive no pareciera tan efectiva(5).

El uso de nuevos fármacos como el entecavir(6) mejora la acción antiviral y reduce sensiblemente la aparición de mutantes. Algo similar ocurre con la telbivudine en lo que hace a la respuesta en pacientes vírgenes de tratamiento, en este caso la aparición de mutantes queda condicionada a la caída de la carga viral lograda por el fármaco(7). En los pacientes con buena respuesta la baja carga viral hace poco probable la aparición de resistencias.
Estudios recientes con un nucleósido análogo utilizado para el HIV, el tenofovir, aún no aprobado su uso para el HBV, demuestra una significativa caída de la carga viral y una llamativa eficacia para las mutantes de otros antivirales(8).

Es útil el algoritmo diseñado para tomar la decisión de quien tratar y quién no, en función a variables como la carga viral, niveles de ALAT y en algunos casos la histología. Estas deben ser consideradas antes de definir la decisión terapéutica. Se desprende de esta revisión, la realidad actual en la terapéutica para la infección HBV. A la inercia inicial, siguieron magros resultados con drogas que ocasionaban como el interferón, efectos secundarios frecuentes o, como el lamivudine, al favorecer la aparición de mutantes al prolongar el tratamiento. En la actualidad se dispone de un menú de opciones que promete transformar al enfermo infectado por HBV en un portador inactivo. Propósito y realidad semejante a la que hoy día se consigue con la terapia HART en el tratamiento del paciente HIV.

La respuesta a los diferentes tipos de interferones no supera el 30%. La eficacia de los antivirales está condicionada , no por su eficiencia en inhibir la reversa transcriptasa del virus, sino en su limitación en disminuir el cccDNA viral como vía de replicación alternativa del HBV. El fármaco o la combinación de ellos que lo logre, será la mejor estrategia terapéutica en la lucha contra el HBV.
Estos recursos presentes y futuros sumados a la vacunación masiva en áreas endémicas limita el futuro de la infección HBV y hace suponer su segura extinción en el curso de este siglo.
Sin embargo no está todavía definido el mejor esquema terapéutico, que contemple la inexorable ecuación costo-beneficio.

(*)
 Profesor Titular de la Cátedra de Gastroenterología. Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Rosario.
 Director de la Escuela de Post-Grado en Gastroenterología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Rosario.
 Jefe del Servicio de Gastroenterología. Hospital Provincial del Centenario de Rosario

Bibliografía

1. Blumberg B.S., Alter H.S., Vismich S.A. A new antigen in leukemiasera. JAMA 1965; 191: 541-546.
2. Suk A.- Lok F. Navigating the maze of hepatitis B treatments. Gastroenterology 2007; 132: 1586-1594.
3. Papatheodoridis GV; Manolakopoulos S; Dusheiko G, et al. Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. Lancet 2008; 8: 167 – 178.
4. Papatheodoridis GV; Dimou E; Laras A; et al. Course of virologic breakthroughs longterm lamivudine in HbeAg negative precore mutant HBV liver disease. Hepatology 2002; 36: 219-226.
5. Lee Y; Suh D; Lim Y; et al. Increase risk of adefovir resistance in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B alter 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology 2006; 43: 1385-1391.
6. Gish R; Chang TT; de Man R; et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconvertion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+)chronic hepatitis B patients (Study ETV-022). Hepatology 2005; 42: 267A.
7. Bessone F. Tratamiento de la hepatitis crónica B (HCB): ¿Qué droga elegir?. Universidad Nacional de Rosario. Tan J; Degertekin B; Wong SN; et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J. Hepatolol. 2008; 48: 391-3