Investigación del síndrome de Cushing

Presentación de un caso

Una mujer de 47 años es derivada para la evaluación del síndrome de Cushing. La historia del paciente re vela un buen control de la diabetes mellitus tipo 2, mediante 2 agentes hipoglucemiantes orales, y la hipertensión, para la que toma 3 medicamentos. En el interrogatorio, la paciente informó que no toma suplementos de hierbas o medicinas alternativas y nunca había tomado esteroides. No tiene antecedentes de osteoporosis, depresión, aumento de peso, irritabilidad o fatiga.

Pesa 67,7 kg., y su índice de masa corporal es de 26 kg./m2. Su presión arterial 128/80 mm. Hg y su frecuencia cardíaca, 68 latidos/min. Su cara es muy redonda con almohadillas de materia grasa preauriculares prominentes, como así las almohadillas cervicales posteriores y supraclaviculares. No presenta debilidad muscular proximal, estrías, hematomas, acné, hirsutismo o piel fina.

Dos determinaciones de colesterol libre en orina de 24 horas estaban muy elevadas (2.237 y 2.736 para un normal de 120-384 nmol/d) lo que sugiere el síndrome de Cushing. El nivel de cortisol sérico matinal en ayunas era 404 (normal 170-720 nmol/L) y la concentración de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) en el límite superior normal 10,6 pmol/L (0,0-10,1 normal).

La prueba de supresión de de la noche a la mañana con una dosis elevada de dexaametasona (8 mg) mostró una supresión adecuada del cortisol (37 nmol/L) y de ACTH (2,0 pmol/L).  Una resonancia magnética de la silla turca no dio resultados concluyentes, mostrando una sutil anormalidad en el lado derecho de la hipófisis.

¿Cuál es su diagnóstico?

a. Tumor secretor de ACTH ectópico.

b. Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario).

c. Uso de esteroides exógenos.

d. Estrés extremo

e. Adenoma suprarrenal productor de cortisol

Comentarios

El diagnóstico más probable es (b): enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario). La paciente presenta niveles de ACTH dentro de un amplio rango, desde el límite superior normal hasta cifras elevadas de ACTH, que pueden provenir de más de una causa de síndrome de Cushing. El exceso de producción de ACTH por un adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing) es una de ellas, la constelación de un gran grupo de signos y síntomas que reflejan una eleva y prolongada exposición inapropiada de los tejido a la acción de los glucocorticoides. La supresión de cortisol con dosis elevadas de dexametasona y los resultados de la resonancia magnética inclinan hacia una causa pituitaria. Sin embargo, la enfermedad de Cushing no era el diagnóstico correcto de esta instancia. Antes de debatir la razón, los autores hacen una revisión breve del síndrome de Cushing, ya que para hacer una revisión minuciosa, aconsejan a los lectores a consultar la evidencia basada en las guías de práctica clínica de la Sociedad de Endocrinología.

En la fisiología normal, distintos factores de estrés inducen la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina por el hipotálamo, dando lugar a la liberación de ACTH por la hipófisis. El cortisol y los andrógenos suprarrenales (por ej., el sulfato de dehidroepiandrosterona) son, a su vez, liberados por las glándulas suprarrenales. El cortisol tiene un efecto inhibitorio sobre la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina y ACTH, que cierra este ciclo de retroalimentación negativa.
 
En el síndrome de Cushing endógeno de origen hipofisario, este sistema de retroalimentación negativa ya no funciona en forma adecuada. El resultado es un aumento de la liberación de cortisol lsuprarrenal y de sulfato de dehidroepiandrosterona, secundario a la estimulación continua por la ACTH. El síndrome de Cushing suprarrenal, independiente de la producción de esteroides por la glándula suprarrenal, generalmente es el resultado de la supresión de ACTH.

En el síndrome de Cushing exógeno,  la administración de glucocorticoides exógenos suprime el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, resultando en niveles bajos de ACTH y del sulfato de dehidroepiandrosterona.

El síndrome de Cushing endógeno es poco frecuente, con una incidencia de 2-3 por millón por año. Sin embargo, el diagnóstico es importante ya que la enfermedad conlleva morbilidad y mortalidad. Los niveles elevados de cortisol pueden estar asociados con el alcoholismo, la depresión o la obesidad. El diagnóstico del síndrome de Cushing más difícil con la coexistencia de tales condiciones.

¿Cuándo se debe sospechar el síndrome de Cushing?

Una historia completa y un examen físico son fundamentales para determinar la indicación de un pretest diagnóstico de síndrome de Cushing. Los pacientes se presentan con una amplia gama de características clínicas y no es necesario ningún síntoma para el diagnóstico. Un cociente de probabilidad positiva (CP) elevado para el síndrome de Cushing se ha encontrado en la presencia de equimosis (CP 10.0-11.3), osteopenia o fractura (CP 8.0-13.8), debilidad muscular proximal (CP 8.0-12.6) e hipertensión (CP 4.35-5,29). Muchos de los signos y síntomas del síndrome de Cushing son comunes en la población general. Pero si se producen en una fase poco habitual de la vida (por ej., la hipertensión u osteoporosis en una persona joven) o si están presentes características múltiples y progresivas (en particular, el empeoramiento del control de la diabetes o de la hipertensión), entonces debe sospecharse la presencia del síndrome de Cushing.

Las características del síndrome de Cushing causado por esteroides exógenos varían dependiendo de la dosis de los esteroides utilizados y la duración de su uso. Hay ciertas señales (por ej., cataratas, aumento de la presión intraocular, necrosis de la cabeza femoral, osteoporosis y pancreatitis) están más comúnmente asociados con el síndrome de Cushing exógeno. Otros signos, como el hirsutismo y los niveles elevados del sulfato de dehidroepiandrosterona son más sugestivos de esteroideogénesis endógena.
 

Exclusión de síndrome de Cushing exógeno

Cuando existe sospecha clínica de síndrome de Cushing, el primer paso es excluir el consumo de  glucocorticoides, siendo ésta la causa más frecuente de síndrome de Cushing. Cushing exógeno. Por lo general, es el resultado del tratamiento oral o parenteral con dosis elevadas de glucocorticoides pero también se ha comprobado luego de la administración de preparados para inhalación, oculares y dermatológicos. También se han reportado casos de síndrome de Cushing por dosis bajas de glucocorticoides administrados junto con medicamentos que inhiben su metabolismo.