Eficacia analgésica y efectos adversos de la pregabalina

Introducción

El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico consecuencia de lesiones en el sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico, que puede ser secundario a traumatismos o enfermedades como la esclerosis múltiple y el accidente cerebrovascular. El tratamiento del dolor neuropático es difícil y la terapia estándar son las drogas anticonvulsivas. La pregabalina (PGB) es un análogo sintético del ácido gamma aminobutírico (GABA), lipofílico, con un mejor perfil farmacocinético que el gabapentín. La lipofilia de la PGB facilita la difusión a través de la membrana hematoencefálica. Se ha demostrado la eficacia de este compuesto en el dolor neuropático y en las lesiones incisionales, inflamatorias o inducidas por formalina. La PGB tiene también efectos ansiolíticos y moduladores sobre el sueño. Según los resultados de 10 estudios con más de 9 000 pacientes, la European Commission aprobó la PGB en julio de 2004 para el tratamiento del dolor neuropático periférico y como terapia adyuvante para las convulsiones parciales, y en marzo de 2006 para la terapia del trastorno por ansiedad generalizado. La Food and Drug Administration de EE.UU., en diciembre de 2004 aprobó esta droga para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética (ND) y la neuralgia posherpética (NPH), y en 2005 como tratamiento adyuvante de las convulsiones parciales en los adultos. En esta reseña se analizó el mecanismo de acción, las dosis y vías de administración, la farmacocinética, los efectos adversos y las indicaciones para el uso de PGB.

Mecanismo de acción                                      

La PGB tiene un perfil farmacológico similar al gabapentín, pero su mecanismo de acción exacto se desconoce. El principal sitio de unión para el gabapentín y la PGB es la subunidad alfa 2 delta del receptor tipo 1. La unión de la PGB a esta subunidad altera la cinética y la dependencia del voltaje de los canales de calcio y, al reducir el ingreso de calcio a los terminales nerviosos, disminuye la liberación de diversos neurotransmisores como el glutamato, la noradrenalina, la calcitonina y la sustancia P, entre otros. Se cree que la disminución en la liberación de los neurotransmisores provoca la acción analgésica de la droga. La potencia y afinidad de unión de la PGB a la subunidad alfa 2 delta es 6 veces más que la del gabapentín. La PGB inhibe la modulación de la excitabilidad neuronal, especialmente en las áreas densas en conexiones sinápticas como la neocorteza, la amígdala y el hipocampo. Al igual que el gabapentín, la PGB no tiene actividad en los receptores GABA A y GABA B.

Dosis y administración                                    

La dosis máxima recomendada de PGB para la ND es de 100 mg 3 veces por día (300 mg/día), con una dosis inicial de 50 mg 3 veces por día (150 mg/día). La dosis debe ajustarse en los pacientes con disminución de la función renal, debido a que la droga se elimina principalmente por esta vía. No se demostraron beneficios adicionales con las dosis de 600 mg/día, pero la tolerabilidad es inferior. Por ello, debido a los efectos adversos dependientes de la dosis, no se recomiendan dosis superiores a los 300 mg/día para el tratamiento de la ND. En la NPH, la dosis inicial es de 75 mg 2 veces por día o 50 mg 3 veces por día (150 mg/día) y puede aumentarse a 300 mg/día. No se estudió el cambio de medicación de gabapentín a PGB. El gabapentín debe interrumpirse por al menos 1 semana antes de comenzar la terapia con PGB a una dosis de 150 mg/día. No hay contraindicación para la adición de PGB al tratamiento con gabapentín, pero los efectos adversos pueden ser aditivos.

Farmacocinética                                          

En los voluntarios sanos, la PGB se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones máximas dentro de la hora. La biodisponibilidad promedio supera el 90% y es independiente de la dosis. La vida media de eliminación oscila entre 5.5 y 6.7 horas y es independiente de la dosis y de las dosis repetidas. No hay unión a las proteínas plasmáticas ni metabolismo hepático y su excreción es por vía renal (el 98% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina). La eliminación de la PGB es proporcional a la depuración de creatinina y se recomienda una reducción en el 50% de la dosis diaria en los pacientes con una depuración de creatinina de entre 30 y 60 ml/min. No se identificaron interacciones farmacológicas.

Efectos adversos y precauciones                           

La tolerabilidad de la PGB es buena y los efectos adversos, que son dependientes de las dosis, son generalmente leves a moderados y transitorios. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas en los estudios clínicos son los mareos (29% de los pacientes tratados con PGB contra el 9% de los asignados a placebo) y la somnolencia (22% y 8%, respectivamente). Los efectos cardiovasculares no son significativos y no se demostraron efectos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Se informó aumentó de peso relacionado con la dosis y casos de mioclonías, asterixis y ginecomastia. Se describió un caso de encefalopatía y edema del cuerpo calloso luego de la interrupción abrupta de la PGB.                           

Al igual que otros agentes anticonvulsivos, la PGB debe suspenderse gradualmente para minimizar el riesgo de aumentar la frecuencia de las convulsiones en los pacientes con epilepsia. La disminución gradual debe realizarse por un mínimo de una semana. No hay estudios comparativos entre los efectos adversos de la PGB y el gabapentín. Sin embargo, el análisis de los ensayos existentes por separado, demuestra que el perfil de seguridad es similar, con excepción de una incidencia más frecuente de náuseas y diarrea con el gabapentín. La PGB está contraindicada en las personas con hipersensibilidad a esta droga o a sus componentes.