Fallo en operar el cáncer pancreático en estadio temprano

Introducción

El cáncer de páncreas es la 4º causa de muerte por cáncer en los Estado Unidos. En 2007, la American Cancer Society estima que más de 37.000 pacientes serán diagnosticados con cáncer de páncreas y más de 33.000 morirán por la enfermedad [1]. Los pacientes con cáncer pancreático tienen un pronóstico particularmente deprimente debido a múltiples factores incluyendo presentación tardía, biología tumoral agresiva, manejo quirúrgico complejo y la falta de terapias sistémicas efectivas [2,3]. Las tasas globales de sobrevida han permanecido relativamente sin cambios, con menos del 5% de todos los pacientes sobreviviendo 5 años después del diagnóstico [4].

La cirugía sigue siendo el único tratamiento potencialmente curativo del cáncer localizado de páncreas [3]. Durante los últimos 20 años, los avances significativos en la evaluación preoperatoria, técnicas quirúrgicas y cuidados postoperatorios han reducido la morbilidad y mortalidad perioperatorias asociadas con la cirugía pancreática [5-8]. La mortalidad después de la duodenopancreatectomía ha caído de ~25% en la década de 1960 a menos del 3% en algunos centros con alto volumen de casos [7-11] y estudios recientes han sugerido mejoras en las tasas de sobrevida a largo plazo después de la resección para la enfermedad localizada, que se acercan al 30% [12].

A pesar de numerosos estudios y normas estableciendo que la pancreatectomía es la modalidad de tratamiento primario para el adenocarcinoma pancreático localizado, las actitudes pesimistas hacia todos los pacientes con cáncer de páncreas han quizás llevado a un escepticismo en relación con la eficacia de la resección. Los clínicos han reconocido desde hace mucho que un diagnóstico de cáncer pancreático implica poca variabilidad en los resultados a largo plazo; sin embargo, esas visiones son obsoletas a la luz de la evidencia reciente. La hipótesis de los autores de este trabajo fue que esas actitudes afectan la utilización de la cirugía para el cáncer pancreático en estadio temprano después de controlarse la edad, comorbilidades y rechazo del paciente a ser sometido a cirugía. Los objetivos de este estudio fueron: 1) evaluar y caracterizar la utilización de la cirugía para el adenocarcinoma de páncreas; 2) identificar los factores que predicen el fracaso de someter a cirugía en la enfermedad localizada y 3) evaluar el efecto de la cirugía sobre la sobrevida.

Métodos

Adquisición de datos y selección de pacientes
La National Cancer Data Base (NCDB) es un programa del American College of Surgeons (ACS) y de la Commission on Cancer (CoC) [13]. La NCDB contiene en la actualidad datos sobre 19 millones de pacientes de más de 1.440 hospitales responsables por más del 75% de todos los cánceres en los Estados Unidos anualmente. La NCDB recolecta datos relacionados con la demografía de los pacientes, sobrevida e información sobre sistemas/proveedores de salud. Basada en la incidencia nacional estimada por la American Cancer Society, la NCDB captura más del 75% de todos los cánceres pancreáticos en los Estados Unidos [1]. El protocolo de este estudio fue aprobado por el Northwestern University Institutional Review Board.

Entre 1995 y 2004, los pacientes con códigos específicos para páncreas (C25.0, C25.1, C25.2, C25.3, C25.7, C25.8 y C25.9) de la International Classification of Disease – Oncology, 2nd and 3er edition (ICD-O-2/3) fueron seleccionados [14,15]. Los pacientes fueron limitados por los códigos ICD-O-2/3 para las histologías concordantes con adenocarcinoma pancreático, quedando 192.565 pacientes. Debido a las variaciones en el American Joint Committeee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual desde 1995 hasta 2004 (ediciones 4 a 6) todos los pacientes fueron reestadificados basados en la 6º edición de la clasificación TNM del AJCC [16].

El requerimiento de la NCDB de reportar tanto la información clínica como la estadificación anatomopatológica es único. Un estadio clínico pretratamiento es grabado en la base de datos según criterio del médico tratante, basado en los hallazgos clínicos y en las imágenes radiográficas. Si el paciente es sometido a resección quirúrgica, la información de estadificación anatomopatológica es grabada por separado. Los autores del presente trabajo limitaron su análisis a los pacientes con información de estadificación completa que tuvieran enfermedad en estadio I (n = 9.559), que incluyó T1N0M0 y T2N0M0. Basado en la evaluación clínica y radiográfica, estos pacientes tenían enfermedad potencialmente resecable porque el tumor estaba localizado en el páncreas y no había ganglios linfáticos obviamente comprometidos ni metástasis a distancia.

Los pacientes que fueron sometidos a pancreatectomía fueron identificados basado en los Registry Operations and Data Standars (ROADS) de la CoC y en los Facility Oncology Registry Data Standars (FORDS), códigos de procedimientos en sitios específicos [17,18]. Además, si un paciente no fue sometido a pancreatectomía, se registraba una causa en la base de datos de acuerdo con lo detallado en el manual de FORDS, Esas potenciales explicaciones incluyen: no ofrecimiento de cirugía; exclusión debido a comorbilidades; rechazo del paciente a la cirugía recomendada; causa desconocida. Los pacientes operados pero a los que no se les efectuó pancreatectomía (presumiblemente irresecable en la laparotomía) también fueron registrados separadamente. Además, los autores categorizaron a los pacientes mayores de 85 años al momento de hacerse el diagnóstico, como de edad avanzada.

La NCDB comenzó requiriendo el reporte de 6 comorbilidades existentes basado en la International Classification of Disease, 9th Edition (ICD-9-CM) en 2003 [19]. El diagnóstico primario de cáncer y las complicaciones postoperatorias no son incluidas cuando se reportan esos 6 códigos y las comorbilidades son registradas sin tener en cuenta si el paciente fue sometido a cirugía. Un puntaje modificado de Charlson Comorbidity (el número de condiciones médicas coexistentes tasado en relación con sus efectos relativos sobre la sobrevida) fue calculado para evaluar la severidad de las comorbilidades preexistentes [20,21].

Clasificación de los hospitales
Los hospitales en la NCDB son clasificados por la CoC en centros de cáncer académicos y centros de comunidad basado en  el volumen de casos y en los servicios ofrecidos [22]. Los hospitales académicos deben estar afiliados con instituciones de enseñanza e investigación, cumplir con los requerimientos de volumen de casos anuales y llenar los criterios en relación con la habilidad de brindar un amplio rango de especialistas y servicios específicos para el cáncer. Las instituciones académicas comprenden el 23,6% de los hospitales de la CoC y son responsables por el 37,3% de los casos en la NCDB. Los hospitales de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y del National Cancer Institute (NCI) designados como centros para el cáncer contribuyen con sus datos a la NCDB. Los hospitales de la NCCN y NCI fueron combinados para el análisis. El volumen de casos del hospital se basó en el volumen promedio anual de casos reportados de cáncer de páncreas. Los cuartilos fueron calculados con igual número de pacientes en cada cuartilo. El volumen de casos por hospital fue evaluado como una variable continua y categórica pero, dado que los resultados fueron similares, el volumen es solamente mostrado como una variable categórica.

Análisis estadístico
Las variables continuas fueron comparadas usando la prueba de t para muestra independiente. Las variables categóricas fueron analizadas con las pruebas de Pearson x² con corrección de Bonferroni. El análisis multivariable fue efectuado con el modelo de regresión logística binaria para identificar los factores que predecían la falla para realizar cirugía en pacientes en estadio clínico I. El nivel de significación estadística fue fijado en P < 0,05. Todos los valores de P reportados son de 2 colas. Dado que fueron evaluados tanto los pacientes quirúrgicos como no quirúrgicos, las tasas de sobrevida a 5 años fueron calculadas como el tiempo desde el dato del diagnóstico hasta la muerte o hasta el último control de seguimiento alejado. La sobrevida a 5 años, global y relativa, fue estimada por el método de Kaplan-Meier y comparado usando la prueba de log-rank [23]. La sobrevida global y relativa (relación entre sobrevida observada y esperada basado en los datos del United States Census contrastados para sexo, edad, raza y ausencia de antecedentes de cáncer) fueron similares, debido a la breve sobrevida promedio para los pacientes con adenocarcinoma pancreático, por lo que sólo la sobrevida global es mostrada. El seguimiento alejado promedio fue de 13,1 meses.

El modelo de riesgos proporcionales de Cox fue usado para evaluar el impacto de la cirugía sobre la sobrevida ajustado para potenciales factores de confusión, incluyendo edad (<55, 56-65, 66-75, 76-85, >85 años), raza (blanco, negro, asiático, hispano, otro), ingresos promedio (cuartilos) educación escolar (cuartilos por porcentaje con un grado por código postal), estado de seguro médico (privado, Medicaid, Medicare, gubernamental, sin seguro), localización anatómica dentro del páncreas (cabeza, cuerpo, cola), factores hospitalarios (cuartilos para volumen de casos, académico vs. comunitario y NCCN/NCI vs. no NCCN/NCI), año de diagnóstico y región del censo [24]. Dado que los datos sobre el nivel socioeconómico de los pacientes no están registrados, el ingreso hogareño promedio y la educación (porcentaje de pacientes con grado universitario) fueron investigados con el código postal basado en los datos del 2000 United States Census Bureau [25]. La utilización de la cirugía fue también examinada mediante el censo por región, basado en los datos del 2000 United States Census Bureau. Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el SPSS, versión 14 (Chicago, IL).

Resultados

De los 192.565 pacientes con adenocarcinoma pancreático en la NCDB desde 1995 hasta 2004, 9.559 pacientes fueron seleccionados, los que habían tenido una enfermedad en estadio clínico I pretratamiento y que se pensaba, en consecuencia, que podía ser potencialmente resecable (Tabla 1). La mediana de edad fue 71.9 años (media 72,4, rango 18-107). Más del 60% de los pacientes tenían Medicare o un seguro privado de salud. Los tumores se localizaron en la cabeza del páncreas en el 69,8%, cuerpo en 8,0% y cola en 5,7%. El porcentaje de pacientes tratados en hospitales académicos fue 45,2%, mientras que 54,8% fueron tratados en hospitales de comunidad. Los centros NCCN/NCI trataron en forma colectiva el 11,3% de los pacientes.

Utilización de la cirugía
Desde 1995 hasta 2004, la utilización de la pancreatectomía en pacientes con estadio I aumentó desde el 21,8% al 35,7% (P < 0,0001); mientras el porcentaje de los pacientes que no recibieron tratamiento disminuyó. De los 9.559 pacientes con cáncer pancreático en estadio clínico I pretratamiento, sólo 28,6% fueron sometidos a cirugía. De aquellos operados, 96,0% fueron resecables y se les efectuó pancreatectomía, mientras que 4,0% fueron irresecables en la laparotomía. De los pacientes en estadio clínico I, 6,4% fueron excluidos debido a comorbilidades, 4,2% rechazaron la cirugía y un 9,1% adicional fue excluido debido a edad avanzada. De los pacientes con tumores potencialmente resecables, al 38,2% no se les ofreció cirugía. La razón por la cual el restante 13,5% de los pacientes no fue sometido a cirugía fue listada como desconocida. Por lo tanto, 51,7% (38,2% a los que no se les ofreció cirugía + 13,5% desconocido) de los pacientes con cáncer pancreático con enfermedad en estadio clínico I no tenían una razón documentada o identificable de porqué no fueron operados. Además, hubo un cambio mínimo en las razones para no realizar cirugía entre 1995 y 2004.

Factores que predicen la utilización de cirugía
Para identificar los factores que predicen el fracaso para realizar la cirugía, los pacientes operados fueron comparados con aquellos a los que no se les ofreció la cirugía. La edad de los pacientes a los que no se les ofreció la cirugía fue más alta que la de aquellos seleccionados para ser operados: 71,7 vs. 65,1 años, P < 0.0001. La edad promedio de los pacientes a los que no se les ofreció la cirugía y la de aquellos operados permaneció similar a lo largo del curso de este estudio (no ofrecido: 73,6 años en 1995 a 74,8 años en 2004, P = 0,34; operados: 63,3 años en 1995 a 64,7 años en 2004, P = 0,28). Los puntajes de Charlson reflejaron comorbilidades más severas en el grupo que fue operado en comparación con el grupo a los que no se les ofreció la cirugía. Los pacientes tuvieron significativamente menos probabilidad de que se les ofreciera la cirugía si eran ancianos, negros, con bajos ingresos anuales, menor educación o estaban bajo Medicare o Medicaid (P < 0,0001). Los pacientes tuvieron también cerca de 3 veces menos probabilidades de recibir resección si el tumor estaba en la cabeza/cuerpo del páncreas en comparación con la cola (P < 0,0001). Además, los pacientes tuvieron menos probabilidades de recibir cirugía en los centros de bajo volumen de casos (tasa de probabilidad [TP] 0,36, 95% intervalo de confianza [IC] 0,30-0,45, P < 0,0001) y hospitales de comunidad (TP 0,41, 95% IC 0,35-0,47, P < 0,0001) que en las instituciones académicas con alto volumen de casos. Asimismo, los pacientes tratados en los centros de cáncer de NCCN/NCI tuvieron significativamente mayor probabilidad de ser pancreatectomizados que los pacientes tratados en otros centros académicos (TP 0,43, 95% IC 0,34-0,54, P < 0,0001) y hospitales de comunidad (TP 0,23, 95% IC 0,19-0,29, P < 0,0001).

Se hizo un análisis adicional para comparar los pacientes que rechazaron la cirugía con aquellos que fueron operados. Los pacientes que rechazaron la operación fueron más ancianos: 77,4 vs. 65,1 años, P < 0,0001. Los puntajes de Charlson reflejaron comorbilidades más severas en el grupo que rechazó la cirugía comparado con el grupo que fue operado (Charlson > 2: 38,7% vs. 32,3%, P < 0,0001). En el análisis multivariado, los pacientes que rechazaron la cirugía tuvieron significativamente más probabilidad de ser ancianos, negros, bajo Medicaid, o de tener lesiones en el cuerpo/cabeza del páncreas (P < 0,0001). Los pacientes tratados en hospitales con bajo volumen de casos y en los de comunidad rechazaron la cirugía más frecuentemente que aquellos vistos en las instituciones con alto volumen de casos y en las académicas (P < 0,0001). Los pacientes tratados en las instituciones de NCCN/NCI tuvieron significativamente menos probabilidad de rechazar la cirugía (P < 0,0001). El ingreso anual y el nivel de educación no afectó si los pacientes rechazaban la cirugía.

Impacto en la sobrevida
Para evaluar el impacto de la cirugía en la sobrevida, se compararon 3 grupos: pacientes con estadio clínico I sometidos a pancreatectomía, pacientes con estadio clínico I a los que no se les ofreció la cirugía y pacientes con estadio III o IV que no recibieron ningún tratamiento quirúrgico (n = 68.521). Las tasas de sobrevida global a 5 años para los pacientes con estadio clínico I que fueron pancreatectomizados fueron más altas que las de aquellos pacientes con enfermedad en estadio III/IV, 19,3% vs. 0,8%, P < 0,0001 (sobrevida media 19,1 vs. 4,2 meses). No obstante, la sobrevida para los pacientes con estadio clínico I a los que no se les ofreció la cirugía (sobrevida media 8,4 meses) fue inicialmente mejor que los pacientes con estadio III/IV pero se volvió muy similar a los pacientes con enfermedad irresecable a ~36 meses del diagnóstico. Un modelo de riesgo proporcional de Cox fue usado para comparar la sobrevida entre estos 3 grupos mientras se controlaba por potenciales factores de confusión. La pancreatectomía fue un pronosticador independiente de un aumento mayor de 2 veces en la posibilidad de sobrevida cuando se comparó con los pacientes a los que no se les ofreció la cirugía y un aumento mayor de 4 veces en comparación con los pacientes con estadio III/IV (P < 0,0001). Los pacientes con estadio clínico I a los que no se les ofreció la cirugía tuvieron mejor sobrevida ajustada en comparación con aquellos con estadio III/IV (P < 0,0001).