El papel de una enzima en la respuesta contra el mal de Chagas

En un artículo publicado recientemente en la revista Nature Communications, científicos de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, describieron el papel central de una enzima -llamada fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) gamma- en la regulación de la respuesta inmunitaria contra el Trypanosoma cruzi, el protozoo causante de la enfermedad de Chagas.

Este estudio se llevó a cabo en el Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) apoyados por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP, en el marco de la maestría y del doctorado de Maria Claudia da Silva. Y contó con la dirección de los profesores João Santana da Silva y Thiago Mattar Cunha, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), en São Paulo, Brasil.

"Nuestros resultados indican que durante la infección por el T. cruzi, tanto en ratones como en humanos se produce un aumento de la expresión de PI3K gamma. Esto parece ser esencial tanto para evitar una inflamación exacerbada y perjudicial para el organismo como para controlar el parasitismo en el corazón", comentó Maria Claudia da Silva.

A juicio de los autores, moléculas capaces de modular la vía de señalización celular mediada por esta enzima podrán ponerse a prueba en futuros tratamientos de esta dolencia que afecta a alrededor de 7 millones de personas en Latinoamérica, de las cuales entre 2 y 3 millones viven en Brasil.

La infección por el T. cruzi generalmente es transmitida a través de la picadura del insecto conocido como vinchuca (Triatoma infestans), por la transfusión de sangre de pacientes chagásicos o por la ingestión de alimentos contaminados, y permanece en los pacientes hasta el final de sus vidas. Exhibe primeramente una fase aguda, que puede ser asintomática o causar fiebre, malestar, inflamación y dolor en los ganglios, enrojecimiento, inflamación de los ojos y crecimiento del hígado y del bazo.

Años después pueden surgir las complicaciones de la fase crónica, de las cuales la más común es el ensanchamiento de los ventrículos del corazón (una condición que afecta a alrededor del 30% de los pacientes y que suele llevar a la insuficiencia cardíaca) y la dilatación del esófago o el ensanchamiento del colon (que acomete hasta al 10% de los infectados y puede llevar a la pérdida de los movimientos peristálticos y a una dificultad en el funcionamiento de los esfínteres). La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos aun cuando existe una reserva de parásitos en el organismo.

"En nuestro modelo de estudio utilizamos un linaje del protozoario que expresa una preferencia por el tejido del corazón. Desde los primeros experimentos observamos que los ratones con deficiencia de PI3K gamma desarrollaban en la fase aguda una cardiopatía grave y se morían en poco tiempo. Pero no teníamos ni la menor idea acerca de por qué ocurría eso", dijo Santana da Silva.

Al profundizar los estudios, el equipo del CRID se percató de que los ratones genéticamente modificados para no expresar la PI3K gamma exhibían la misma cantidad de parásitos en la sangre que los animales silvestres, aquéllos que eran capaces de expresar la enzima y de sobrevivir a la infección.

Según Santana da Silva, lo esperable sería que los ratones que murieron como consecuencia de la infección por el T. cruzi exhibiesen una mayor carga de parásitos en la sangre que los que sobrevivieron.

"Pero cuando observamos el corazón nos dimos cuenta de que los ratones con deficiencia de PI3K gamma tenían una carga parasitaria mucho mayor en ese órgano y también una inflamación [miocarditis] mucho más severa. El sistema inmunológico estaba produciendo moléculas proinflamatorias en forma descontrolada y lesionando el tejido cardíaco, y aun así no lograba matar a los parásitos eficientemente", comentó Santana da Silva.

Relación entre el parasitismo y la expresión de PI3Kγ en el tejido cardíaco de pacientes CCC. a Análisis cuantitativo en tiempo real de PCR de los niveles de ADN de T. cruzi (pg / 50 ng de ADN humano) en tejido cardíaco de pacientes con CCC. La línea negra indica la cantidad más baja de parásito detectada por reacción. b Análisis qRT-PCR de la expresión de ARNm de PIK3CG en el tejido cardíaco de pacientes CCC segregados por alto (n = 5) o bajo (n = 6) parasitismo cardíaco. Prueba t de Student no emparejada en b. Los datos provienen de un experimento (media ± s.e.m en b)

Un defecto en los macrófagos

Durante el doctorado de Maria Claudia da Silva, el grupo investigó de qué manera se modifica la respuesta inmunitaria contra el protozoario debido a la ausencia de PI3K gamma. De acuerdo con Mattar Cunha, ya existían estudios que mostraban que esta enzima participa en una vía de señalización importante para la migración de las células de defensa hacia sitios del organismo en donde existen inflamaciones.