Pequeño beneficio en la supervivencia con graves secuelas | 19 JUL 18
Adrenalina después del paro cardíaco duplica el riesgo de daño cerebral
Una probabilidad modestamente mayor de estar vivo debe equilibrarse con una probabilidad mucho mayor de que sea una vida empañada por una discapacidad grave
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Autor: Callaway Clifton W., Donnino Michael W..  Fuente: N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMe1808255.  Testing Epinephrine for Out-of-Hospital Cardiac Arrest.
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Síntesis y comentario

Un ensayo aleatorizado de uso de adrenalina en pacientes que tienen un paro cardíaco fuera del hospital deja a los paramédicos con un dilema.

Más pacientes estaban vivos 30 días después de que sus corazones habían sido reiniciados con adrenalina, pero sus posibilidades de daño cerebral grave casi se duplicaron, muestran los hallazgos, informados en el New England Journal of Medicine. El hallazgo probablemente lleve a un cambio en pautas para tratar el paro cardíaco, aunque el autor principal del ensayo, Gavin Perkins de la Universidad de Warwick, era reacio a comprometerse.

En una conferencia de prensa en el Science Media Center en Londres, Perkins dijo que necesitaría una consideración más amplia de los hallazgos de organismos como el Consejo de Resucitación del Reino Unido para realizar dicho cambio. El consejo dijo que consultaría ampliamente, pero que esperaba un cambio en las directrices.

Los equipos de ambulancias han usado adrenalina (llamada epinefrina en los EE. UU.) Durante muchos años si la reanimación cardiopulmonar y la desfibrilación han fallado. Se introdujo después de que los experimentos con animales mostraron que reinició el corazón pero nunca ha sido sometido a un ensayo controlado aleatorizado. Los estudios observacionales han informado tasas más altas de retorno de la circulación pero peores resultados neurológicos.

El ensayo tuvo lugar en cinco servicios de ambulancia en Inglaterra. Un total de casi 8000 personas que habían tenido un paro cardíaco y que ya habían sido sometidas a RCP y desfibrilación sin éxito se asignaron al azar a la adrenalina o al placebo. El resultado primario fue la tasa de supervivencia a los 30 días.

Los pacientes que recibieron adrenalina tenían más probabilidades de estar vivos a los 30 días, aunque la diferencia no fue grande: 3,2% versus 2,4%, con una odds ratio de 1,39 (intervalo de confianza del 95%: 1,06 a 1,82).

Pero el riesgo de discapacidad fue mayor entre los supervivientes en el grupo de adrenalina, con un 31% (39/126) con insuficiencia neurológica moderadamente grave o grave (escala de Rankin modificada 4 o 5), en comparación con el 17,8% (16/90) en el grupo placebo Solo el 9.5% del grupo de adrenalina no tuvo discapacidad, en comparación con el 16.7% del grupo placebo.

Una probabilidad modestamente mayor de estar vivo debe equilibrarse con una probabilidad mucho mayor de que sea una vida empañada por una discapacidad grave

Los resultados significan que una probabilidad modestamente mayor de estar vivo debe equilibrarse con una probabilidad mucho mayor de que sea una vida empañada por una discapacidad grave.

Las causas de la discapacidad siguen sin estar claras, pero Perkins sugirió dos posibilidades. A pesar de que la adrenalina aumenta el flujo sanguíneo en los vasos principales, lo reduce en los más pequeños, posiblemente muriendo de hambre y causando lesiones.

Alternativamente, puede ser simplemente que el cerebro sea más susceptible a la falta de suministro de sangre que el corazón. "La adrenalina puede estar reiniciando el corazón en un momento en que el cerebro ya está dañado", dijo el coautor Jerry Nolan, miembro de Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust.

Perkins dijo: "Nuestro propio trabajo con los pacientes y el público antes de comenzar el ensayo identificaron que la supervivencia sin daño cerebral es más importante para los pacientes que la supervivencia sola. Los hallazgos del ensayo requerirán una cuidadosa consideración por parte de la comunidad en general y de los responsables de las guías de práctica clínica para el paro cardíaco ".

Jonathan Wyllie, presidente del Consejo de Resucitación (Reino Unido), dijo: "Este estudio demuestra la necesidad apremiante de llevar a cabo una investigación de reanimación para examinar tratamientos basados en datos antiguos o suposiciones de larga data. Si alguna vez requiero reanimación, espero que se base en pruebas como esta en lugar de solo la opinión de expertos ".

Alrededor de 30 000 personas tienen un paro cardíaco fuera de los hospitales en el Reino Unido cada año. De estos, se cree que 15-18% reciben adrenalina.


Introducción

Intentando reducir la tasa de muerte y discapacidad asociada con el paro cardíaco en todo el mundo,1,2 los trabajadores médicos de emergencia tienen pocos tratamientos efectivos distintos al inicio temprano de la resucitación cardiopulmonar (CPR) y la desfibrilación inmediata.3 Durante más de 50 años, las estrategias de tratamiento han incluyeron el uso de varias drogas, pero hay evidencia limitada de que tales tratamientos sean efectivos.4

La epinefrina (adrenalina) tiene efectos potencialmente beneficiosos en el paro cardíaco a través de la constricción de las arteriolas mediadas por los receptores α-adrenérgicos. Dicha constricción aumenta la presión diastólica aórtica durante la RCP, aumentando así el flujo sanguíneo coronario y aumentando la probabilidad de un retorno de la circulación espontánea.5

Los efectos potencialmente dañinos en el corazón están mediados por la estimulación β-adrenérgica, que causa arritmias y aumenta la demanda de oxígeno del miocardio y aumenta el riesgo de paro cardíaco recurrente6. Además, la estimulación α-adrenérgica provoca la activación plaquetaria, que promueve la trombosis7 y deteriora el flujo sanguíneo microvascular en la corteza cerebral, lo que a su vez aumenta la gravedad de la isquemia cerebral durante la RCP y después de un retorno espontáneo circulación.8

Los estudios previos que compararon la dosis estándar de epinefrina (1 mg) con dosis altas de epinefrina (5 a 10 mg), con epinefrina y vasopresina, o con placebo no han mostrado evidencia de mejores resultados.9

Los estudios observacionales que involucran a más de 500,000 pacientes informaron mayores tasas de retorno de la circulación espontánea pero peores resultados neurológicos en pacientes que fueron tratados con epinefrina.10 La interpretación de estos hallazgos ha estado limitada por resultados contradictorios y por la influencia de factores de confusión no medidos.

Por lo tanto, el Comité Internacional de Enlace sobre Reanimación, un consorcio de siete organizaciones principales involucradas en el campo de la resucitación en todo el mundo, solicitó el inicio de un ensayo controlado con placebo para establecer si la epinefrina es segura y efectiva como tratamiento para el paro cardíaco.4 11

Posteriormente, iniciamos el ensayo PARAMEDIC2 (Evaluación prehospitalaria del papel de la adrenalina: medición de la eficacia de la administración de fármacos en el paro cardíaco) para determinar si la epinefrina es beneficiosa o nociva como tratamiento para el paro cardíaco extrahospitalario12.


Resumen del estudio

Antecedentes

La preocupación sobre el uso de epinefrina como tratamiento para el paro cardíaco extrahospitalario llevó al Comité Internacional de Enlace para la Resucitación a solicitar un ensayo controlado con placebo para determinar si el uso de epinefrina es seguro y efectivo en dichos pacientes.

Métodos

En un ensayo aleatorizado, doble ciego con 8014 pacientes con paro cardíaco extrahospitalario en el Reino Unido, los paramédicos en cinco servicios de ambulancia del Servicio Nacional de Salud administraron epinefrina parenteral (4015 pacientes) o placebo salino (3999 pacientes), junto con cuidado estándar.

El resultado primario fue la tasa de supervivencia a los 30 días. Los resultados secundarios incluyeron la tasa de supervivencia hasta el alta hospitalaria con un resultado neurológico favorable, según lo indicado por un puntaje de 3 o menos en la escala de Rankin modificada (que oscila entre 0 [sin síntomas] a 6 [muerte]).

Resultados

A los 30 días, 130 pacientes (3,2%) en el grupo de epinefrina y 94 (2,4%) en el grupo placebo estaban vivos (odds ratio no ajustado para la supervivencia, 1,39; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,06 a 1,82; p = 0,02 )

No hubo pruebas de una diferencia significativa en la proporción de pacientes que sobrevivieron hasta el alta hospitalaria con un resultado neurológico favorable (87 de 4007 pacientes [2.2%] frente a 74 de 3994 pacientes [1.9%]; odds ratio no ajustado, 1.18; 95 % CI, 0,86 a 1,61).

En el momento del alta hospitalaria, había ocurrido un deterioro neurológico severo (un puntaje de 4 o 5 en la escala de Rankin modificada) en más de los sobrevivientes en el grupo de epinefrina que en el grupo de placebo (39 de 126 pacientes [31.0%] vs. 16 de 90 pacientes [17.8%]).

Supervivencia con un resultado neurológico favorable al alta hospitalaria


Se muestra la distribución de los puntajes de los pacientes en la escala de Rankin modificada, que oscila entre 0 (sin síntomas) y 6 (muerte). La supervivencia hasta el alta hospitalaria con un resultado neurológico favorable, según lo indicado por un puntaje de 3 o menos en la escala de Rankin modificada, ocurrió en 87 de 4007 pacientes (2.2%) en el grupo de epinefrina y en 74 de 3994 pacientes (1.9%) en el grupo placebo Sin embargo, el deterioro neurológico severo (una puntuación de 4 o 5) fue más frecuente en el grupo con epinefrina que en el grupo con placebo (39 de 126 pacientes [31,0%] frente a 16 de 90 pacientes [17,8%]). Los pacientes que fallecieron antes del alta hospitalaria se indican con un puntaje de 6 en la escala. Los datos se presentan en una escala log10 de los porcentajes de pacientes en cada grupo.

Conclusiones

En adultos con paro cardíaco extrahospitalario, el uso de epinefrina resultó en una tasa significativamente más alta de supervivencia de 30 días que el uso de placebo, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en la tasa de resultados neurológicos favorables porque más sobrevivientes tuvieron un daño neurológico severo en el grupo de epinefrina. (Financiado por el Instituto Nacional de Investigaciones Médicas de los Estados Unidos y otros; número actual de ensayos controlados, ISRCTN73485024.)

Discusión

Una mayor proporción de pacientes que sobrevivieron con discapacidad neurológica severa en el grupo de epinefrina

En este ensayo, el uso de epinefrina durante la reanimación por paro cardíaco extrahospitalario dio como resultado una tasa de supervivencia significativamente mayor a los 30 días que el uso de placebo. Los pacientes en el grupo de epinefrina tuvieron una mayor tasa de retorno de la circulación espontánea, una mayor frecuencia de transporte al hospital y una mayor tasa de tratamiento en la UCI.

Sin embargo, aunque la tasa de supervivencia fue ligeramente mejor, el ensayo no mostró evidencia de una diferencia entre los grupos en la tasa de supervivencia con un resultado neurológico favorable. Este resultado fue explicado por una mayor proporción de pacientes que sobrevivieron con discapacidad neurológica severa en el grupo de epinefrina.

Un metaanálisis de seis ensayos aleatorizados con 6174 pacientes en los que los investigadores compararon la dosis estándar de epinefrina (1 mg) con dosis altas de epinefrina (5 a 10 mg) mostró mejores tasas de retorno de la circulación espontánea y el ingreso hospitalario con la dosis alta.

Sin embargo, estos datos, combinados con la evidencia de una mayor disfunción miocárdica después de un retorno de la circulación espontánea con dosis altas de epinefrina, condujeron a una disminución de la tasa de supervivencia. recomendaciones contra el uso de epinefrina en altas dosis en 2000.17

En el ensayo Adrenalina prehospitalaria para el paro cardíaco (PACA) que comparó la dosis estándar de epinefrina con placebo 18, el resultado no fue concluyente, ya que solo se reclutó el 10% de los pacientes previstos e información sobre el tratamiento la asignación no estuvo disponible para el 10% de los pacientes que se aleatorizaron.

El beneficio de la epinefrina para la supervivencia que encontramos en nuestro ensayo debe considerarse en comparación con otros tratamientos en la cadena de supervivencia.19

El número de pacientes que necesitarían ser tratados con epinefrina para prevenir una muerte después de un paro cardíaco fue de 112, como comparado con el reconocimiento temprano de un paro cardíaco (número necesario para tratar, 11), 20 RCP realizadas por un transeúnte (número necesario para tratar, 15), 21 y desfibrilación temprana (número necesario para tratar, 5) .22

Las razones por las que el uso de epinefrina no mejoró el resultado neurológico en este ensayo son inciertas. Una explicación es que, aunque la epinefrina aumenta el flujo sanguíneo cerebral macroscópico, paradójicamente afecta el flujo sanguíneo microvascular cerebral y, por lo tanto, tiene el potencial de empeorar la lesión cerebral luego del retorno de la circulación espontánea.8,23

Una explicación alternativa es que el cerebro es más sensible a la isquemia y lesión por reperfusión y menos capaces de recuperarse funcionalmente después de la restauración de la circulación que el corazón y otros órganos24,25. No se ha demostrado que otras terapias específicas aparte del manejo de la temperatura específica reduzcan la gravedad de la lesión cerebral después de un paro cardíaco.

La toma de decisiones clínicas debe equilibrar las cargas y los beneficios del tratamiento. La carga del tratamiento es alta en el paro cardíaco, ya que la reanimación es un procedimiento invasivo con riesgos sustanciales de complicaciones.26

Si la resucitación es exitosa inicialmente, la mayoría de los pacientes requieren la continuación de terapias para mantener la vida en la UCI durante varios días.27 El tratamiento se retira en un tercio de los pacientes, y un tercio adicional de los pacientes mueren, 27 predominantemente por las consecuencias de una lesión cerebral grave.28

En tales pacientes, los beneficios de la epinefrina que se identificaron en nuestro ensayo son pequeños, ya que resultarían en 1 sobreviviente adicional para cada 112 pacientes tratados. Este número es inferior a la diferencia mínima clínicamente importante que se ha definido en estudios previos29,30. Entre los supervivientes, casi el doble del número en el grupo de epinefrina que en el grupo placebo presentaba un deterioro neurológico severo.

Nuestro trabajo con los pacientes y el público antes de comenzar el ensayo identificó la supervivencia con un resultado neurológico favorable como una prioridad más alta que la supervivencia sola. El conjunto de resultados principales para el paro cardíaco (COSCA) fue desarrollado por pacientes y médicos16; el resultado neurológico y la calidad de vida relacionada con la salud se priorizaron junto con la supervivencia como los resultados más importantes. Los pacientes pueden estar menos dispuestos a aceptar tratamientos onerosos si las posibilidades de recuperación son pequeñas o si el riesgo de supervivencia con un deterioro neurológico es alto31,32.

Nuestro ensayo tiene varias limitaciones.

De acuerdo con el protocolo, los paramédicos administraron bolos intermitentes de 1 mg de epinefrina, mientras que otras estrategias (por ejemplo, diferentes dosis o intervalos de dosificación) pudieron haber producido resultados diferentes. La administración anterior de epinefrina también podría haber influido en los resultados, aunque los datos sobre el beneficio de la administración temprana del fármaco son contradictorios.33-35

No recopilamos información sobre el estado neurológico basal de los pacientes, aunque el número de pacientes que tenían una función neurológica deteriorada antes el paro cardíaco es probable que haya sido muy pequeño y equilibrado entre los dos grupos.

El protocolo original anticipó una tasa de supervivencia más alta que la que se observó. Este resultado probablemente refleja el mal pronóstico general entre los pacientes que no tienen una respuesta a la RCP inicial y la desfibrilación, y es similar a los hallazgos de otros estudios7,36.

La información sobre la calidad de la RCP se limitó a los primeros 5 minutos de paro cardíaco y involucró a menos del 5% de los pacientes inscritos. Aunque las pautas nacionales informan la atención que los pacientes reciben después de la reanimación, no ordenamos ni supervisamos su cumplimiento con protocolos específicos.

En conclusión, en este ensayo aleatorizado que incluyó pacientes con paro cardíaco extrahospitalario, el uso de epinefrina dio como resultado una tasa de supervivencia significativamente mayor a los 30 días que el uso de placebo, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en el grupo. tasa de resultado neurológico favorable porque más sobrevivientes tenían un deterioro neurológico severo en el grupo de epinefrina.
 

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