Cumple funciones en la regulación de las respuestas inmunológicas | 21 JUN 18
Efectos de la vitamina D en prevención del asma
Los estudios epidemiológicos sugirieron asociaciones entre la insuficiencia de la vitamina D y el mal control del asma.
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Autor: Paul E. Pfeffer y Catherine M. Hawrylowicz,  Chest. 2018 May;153(5):1229-1239.
Introducción

La vitamina D ejerce diversas funciones en todo el organismo, incluido el sistema inmunológico. Se sintetiza en la piel expuesta a la luz solar; la menor permanencia al aire libre, una característica de la vida moderna, explicaría en parte la prevalencia en aumento de insuficiencia de vitamina D.

Los estudios epidemiológicos mostraron fuertes asociaciones entre el asma y los niveles séricos reducidos de 25-hidroxitamina D (25[OH]D), el principal precursor en la circulación y el que mejor refleja el estado corporal de la vitamina.

Se observó asma más grave en los pacientes con niveles bajos de vitamina D, pero por el momento se desconoce si las vinculaciones expresan causalidad o causalidad inversa. Es posible que la asociación entre el asma y la vitamina D sea compleja. La información en conjunto avala el papel terapéutico de la vitamina D para la reducción del riesgo de exacerbaciones asmáticas.

 Estudios epidemiológicos prospectivos

La mayoría de los estudios tuvieron diseño transversal y compararon la concentración de la vitamina D en relación con el control reciente del asma. Sólo en unos pocos trabajos se evaluaron los efectos de la vitamina D sobre el control futuro del asma.

En el Childhood Asthma Management Program se observó una asociación entre la insuficiencia basal de vitamina D (< 30 ng/ml) y el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de los cuatro
años siguientes. 

Estudios mecanísticos

La vitamina D cumple funciones importantes en la regulación de las respuestas inmunológicas involucradas en la inflamación asmática. 

> Asma desencadenada por alérgenos
La inflamación asmática obedecía esencialmente a reacciones inmunológicas, en respuesta a aeroalérgenos; en este escenario, los linfocitos colaboradores (helper), fenotipo 2 (Th2), los linfocitos B productores de anticuerpos y las células cebadas tenían un protagonismo fundamental.

Los linfocitos Th2 sintetizan diversas interleuquinas (IL), como la IL-4, la IL-5 y la IL-13, involucradas en la etiopatogenia del asma. La IL-4, en particular, induce la síntesis de inmunoglobulina (Ig) E por los linfocitos B.

La IgE se une a las células cebadas y el entrecruzamiento induce la liberación rápida de mediadores proinflamatorios, como leucotrienos e histamina, los cuales provocan obstrucción bronquial y producción de moco.

Las respuestas inmunes adaptativas están reguladas por diversas clases de linfocitos T reguladores (Treg), por ejemplo los linfocitos Treg Foxp3 positivos y los linfocitos Treg que sintetizan IL-10. En los sujetos sanos, ambas subpoblaciones linfocitarias participan en la aparición de tolerancia hacia antígenos no dañinos.

La vitamina D cumple un papel decisivo sobre la función de las respuestas mediadas por linfocitos Treg. En un estudio previo de los autores, el estado de la vitamina D se asoció positivamente con la frecuencia de linfocitos Treg Foxp3 positivos y con los niveles de IL-10 en las vías aéreas de los enfermos con asma.

Asimismo, la estimulación y las señales derivadas de las células dendríticas (CD) determinan la inducción de tolerancia o la aparición de respuestas inflamatorias; la vitamina D regula múltiples funciones de las CD.

In vitro, la vitamina D suprime la síntesis de IgE por los linfocitos B y aumenta la síntesis de IL-10, con inducción de un fenotipo B regulador. En los niños, la deficiencia de vitamina D se asocia con niveles aumentados de IgE específica contra aeroalérgenos.

La vitamina D inhibe la activación de las células cebadas, de modo que reduce la síntesis de histamina y factor de necrosis tumoral alfa; puede aumentar también la producción de IL-10 con propiedades antiinflamatorias.

> Daño epitelial e inflamación asmática mediada por citoquinas
El daño epitelial se acompaña de la liberación de IL-25, IL-33 y linfopoyetina tímica del estroma, que estimulan de manera directa diversos subtipos celulares, entre ellos células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y células cebadas. Las ILC2 sintetizan citoquinas de tipo Th2, por ejemplo IL-5, que inducen inflamación eosinofílica.

La vitamina D modula la respuesta epitelial, en especial mediante la inducción de la síntesis en las células epiteliales bronquiales de ST2 soluble, un supresor de la IL-33, asociada con efectos proinflamatorios sobre las células efectoras, como las células cebadas.

Las infecciones virales inducen la liberación epitelial de IL-33; en el asma, los mecanismos dependientes del fenotipo Th2 alteran las respuestas antivirales. La vitamina D se asocia con aumento de las respuestas inmunológicas antimicrobianas, por medio de diversos mecanismos, entre ellos la mayor producción de péptidos antimicrobianos, como catelicidina, y la autofagia, un mecanismo importante en las infecciones virales y bacterianas.

En un metanálisis, el aporte de vitamina D redujo la incidencia de infecciones agudas del tracto respiratorio, en pacientes seleccionados con asma.

Asma resistente a esteroides e IL-17
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el asma resistente a los corticoides serían algo distintos. La colonización de las vías aéreas con bacterias proinflamatorias como Haemophilus influenzae, el estrés oxidativo (asociado con la contaminación del aire) y la deficiencia de vitamina D ejercerían un papel importante en este tipo de asma. La vitamina D aumenta las vías antimicrobianas e induce respuestas antioxidantes.

Los pacientes con asma resistente a los corticoides sintetizan menos IL-10; en estos enfermos, el aporte de calcitriol se asocia con la recuperación de la respuesta clínica e inmunológica de la IL-10. Asimismo, en los pacientes con asma resistente a los corticoides, la IL-17 induciría inflamación neutrofílica patológica, un fenómeno que revierte luego de la administración de vitamina D.

Vitamina D y remodelado de las vías aéreas
El resultado final de las respuestas inmunológicas anormales en el asma es el remodelado de las vías aéreas, asociado con contracción del músculo liso y secreción de moco a corto plazo, y con remodelado y fibrosis en el largo plazo. La vitamina D evita la proliferación de las células de músculo liso de las vías aéreas.

Trabajos clínicos controlados de vitamina D para el tratamiento del asma

En el Vitamin D Add-on Therapy Enhances Corticosteroid Responsiveness in Asthma (VIDA), la vitamina D no modificó el tiempo hasta la primera exacerbación asmática, pero el análisis realizado con los pacientes que respondieron mostró que por cada 10 ng/ml de aumento en los niveles séricos de 25(OH)D, el índice de fracasos terapéuticos y de exacerbaciones se redujo de manera significativa.

En una revisión y metanálisis Cochrane, los suplementos de vitamina D disminuyeron sustancialmente el índice de exacerbaciones asmáticas graves, en los enfermos con asma.

La heterogeneidad sustancial entre los resultados de los distintos estudios obedecería, sobre todo, a cuestiones metodológicas y, en especial, a los criterios de valoración considerados. En los enfermos con asma, los niveles basales de vitamina D son muy variables.

En los análisis por subgrupos de dos estudios en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el aporte de vitamina D en los enfermos con insuficiencia grave de la vitamina se asoció con efectos beneficiosos.

En otro trabajo se comprobó una interacción significativa entre el estado basal de la vitamina y el beneficio de la vitamina D, en términos de la reducción de las infecciones agudas del tracto respiratorio; sin embargo, los efectos más favorables se observaron en los pacientes con niveles basales de 25(OH)D < 25 nmol/l. 

En el estudio VIDA, alrededor de la quinta parte de los participantes asignados al tratamiento con vitamina D3 no lograron niveles séricos de 30 ng/ml o más altos.

Si bien, el índice de exacerbaciones asmáticas no se redujo de manera significativa en la totalidad del grupo asignado a terapia con vitamina D, el análisis exploratorio con la exclusión de los pacientes que no lograron niveles de 25(OH)D3 ≥ 30 ng/ml reveló una disminución significativa en la frecuencia de exacerbaciones en el grupo de tratamiento, respecto del grupo placebo.

Por el momento, no se conoce el esquema óptimo para indicar suplementos de vitamina D. Por ejemplo, en un metanálisis reciente de trabajos en los cuales se aportó vitamina D con el objetivo de evitar infecciones del tracto respiratorio, el tratamiento con dosis regulares se asoció con efectos protectores, mientras que los esquemas con dosis altas en bolo no indujeron protección.

Los dos preparados que se utilizan para corregir los niveles de vitamina D son el ergocalciferol (vitamina D2) y el colecalciferol (vitamina D3); si bien se han realizado pocos estudios con ergocalciferol en el asma, por extrapolación de los hallazgos en otras enfermedades se puede asumir que el colecalcicefol es más eficaz.

Es probable, también, que la corrección del estado de vitamina D mediante la mayor exposición a la luz solar sea más apropiada en el asma, en comparación con los suplementos orales.

El aporte de vitamina D podría ser más útil en los niños respecto de los adultos; por ejemplo, en un estudio se comprobaron asociaciones significativas entre los niveles séricos de 25(OH)D y la sensibilización por IgE hacia múltiples alérgenos en niños y adolescentes, pero no en adultos.

No obstante, una revisión Cochrane reciente no reveló interacciones significativas entre la edad y el beneficio asociado con la vitamina D, en términos de la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio. Es posible que los distintos efectos asociados con la vitamina D en niños y adultos reflejen diferencias inmunopatológicas en el asma de inicio en la niñez, por lo general, asma atópica.

Probablemente, también, algunos efectos favorables de la vitamina D sobre las células y las vías inmunológicas sean de poca relevancia clínica; las terapias con vitamina D podrían ser particularmente útiles en ciertos endotipos de la enfermedad.

Con excepción del asma resistente a los corticoides, los distintos endotipos de asma no han sido estudiados en detalle en los estudios clínicos controlados. Aunque sin duda se requieren más trabajos para responder estos interrogantes, la información en conjunto sugiere que el estado óptimo de la vitamina D es importante en términos de la aparición y la evolución clínica del asma.

Vitamina D en las primeras etapas de la vida y prevención primaria del asma

La deficiencia y la insuficiencia de vitamina D son muy frecuentes en el embarazo y se asocian con preeclampsia, diabetes gestacional y mayor incidencia de infecciones respiratorias y asma en los recién nacidos Se ha sugerido que la vitamina D podría ejercer efectos importantes en la maduración pulmonar durante la vida fetal y neonatal, en la inmunidad y en la protección contra infecciones.

La vitamina D se asocia con la inducción de tolerancia inmunológica, efectos antivirales y antibacterianos y garantiza la maduración pulmonar, de modo que se reduce el riesgo de aparición de enfermedad crónica sintomática de las vías aéreas. Durante la vida intrauterina, la vitamina D regula la expresión de ciertos genes, importantes para el desarrollo pulmonar temprano y tardío.

En el Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC), el aporte de 2800 UI/día de vitamina D3 durante el tercer trimestre del embarazo se asoció con reducción de los trastornos pulmonares en los primeros tres años de vida de los niños; sin embargo, el riesgo de sibilancias persistentes no se modificó.

En el Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART), el aporte de 4400 UI/día de vitamina D3 durante los dos últimos trimestres de la gestación se acompañó de una reducción significativa en la sensibilización alérgica y tendió a disminuir la incidencia de sibilancias recurrentes y asma en los niños, hasta los tres años de vida. No obstante, los aspectos metodológicos complican la interpretación de los hallazgos en los estudios de prevención primaria.

En un análisis secundario del VDAART, los niños nacidos de madres tratadas con dosis altas de vitamina D y que presentaron niveles de 25(OH)D de 30 ng/ml o más altos en el momento del reclutamiento tuvieron una reducción significativa de sibilancias recurrentes y asma en el transcurso de los primeros tres años de vida.

En cambio, los niños de mujeres que recibieron suplementos con altas dosis y que tenían deficiencia de la vitamina D al inicio (entre las semanas 10 y 18 de la gestación) no obtuvieron beneficios importantes.

Es posible, también, que la deficiencia materna de vitamina D genere cambios epigenéticos en la descendencia, asociados con resistencia relativa a la vitamina D. Por lo tanto, las medidas destinadas a lograr el estado de suficiencia de la vitamina antes de la concepción deben considerarse una prioridad.

Cabe mencionar que incluso con el aporte de grandes cantidades de vitamina D no todos los pacientes incluidos en los estudios de prevención primaria lograron niveles normales (el 75% en el VDAART y el 81% en el COPSAC). Probablemente, los diferentes individuos requieran dosis distintas para lograr la suficiencia de
la vitamina.

Se requieren estudios a largo plazo para conocer con precisión los efectos del aporte de vitamina D sobre el riesgo de asma, una enfermedad que por lo general se diagnostica después de los primeros tres años de vida.

En una cohorte de alto riesgo de Australia, la deficiencia de 25(OH)D en la primera infancia se asoció con riesgo aumentado de asma persistente, posiblemente como consecuencia de las influencias de la vitamina sobre la susceptibilidad temprana a la sensibilización alérgica, la colonización del tracto respiratorio superior por bacterias patógenas o ambos fenómenos.

Conclusiones

La información epidemiológica global sugiere una asociación deletérea entre la insuficiencia de vitamina D y el asma; la vitamina D ejercería beneficios en la regulación de diversos aspectos de los mecanismos fisiopatogénicos del asma.

Desde el punto de vista clínico, sin embargo, se requieren más investigaciones de buen diseño para establecer conclusiones definitivas sobre los efectos del aporte de vitamina D en prevención primaria y secundaria del asma.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

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