Revisión a partir de un caso clínico | 09 JUN 18
Temblor esencial
Una mujer de 62 años presenta temblor que afecta ambas manos que comenzó aproximadamente a los 50 años
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Autor: Dietrich Haubenberger, Mark Hallett N Engl J Med 2018;378:1802-10
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Caso clínico

Una mujer de 62 años presenta temblor que afecta ambas manos, que comenzó aproximadamente a los 50 años. La paciente relata que el temblor comenzó lentamente en forma simétrica y que progresó en forma gradual.

El temblor afecta sus movimientos motores finos y la escritura manual está alterada, siendo a menudo ilegible; por otra parte, el temblor le dificulta otras actividades como comer sopa y ponerse un collar; empeora con el estrés.

Su madre tuvo un temblor similar. Poco tiempo atrás tuvo un cuadro de depresión que actualmente está bien controlada con fluoxetina y bupropión.

El examen neurológico muestra temblor postural y de acción de ambas manos, en el rango medio de la frecuencia (4 a 8 Hz), con amplitudes de temblor postural bilateral, de 1 a 3 cm; por lo demás, el examen no muestra nada especial.

¿Cómo evaluaría y trataría a la paciente?

 

Problema clínico

El temblor esencial es uno de los trastornos del movimiento más comunes y afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. La incidencia aumenta con el avance de la edad. La mayoría de los estudios poblacionales no muestran diferencia de prevalencia entre hombres y mujeres. La edad de inicio puede ser tan temprana como la infancia y tiene una distribución bimodal, con picos en la segunda y sexta décadas de la vida.

El término "esencial" implica que el temblor es de etiología desconocida

La historia natural del temblor esencial se caracteriza por una lenta progresión de la intensidad del temblor a medida que pasan los años, con mayor tasa de condiciones coexistentes físicas y cognitivas entre los pacientes en los que el inicio fue a una edad más avanzada (≥65 años).

El término "esencial" implica que el temblor es de etiología desconocida. Sin embargo, el término suele aplicarse de manera más amplia, incluso en los casos en que hay evidencia de otras características clínicas, como la distonía, o se observan temblores aislados, como el de la cabeza o la voz.

Recientemente, un grupo de trabajo de la International Parkinson and Movement Disorder propuso una nueva definición para el temblor esencial, describiéndolo como un síndrome de temblor aislado de ambos miembros superiores, con una duración de al menos 3 años, con o sin temblor en otros lugares, como la cabeza, la laringe (temblor de la voz) o de los miembros inferiores.

En este contexto, "aislado" significa que el temblor es el único signo anormal, en contraste con el temblor "combinado", en el que están presentes otros signos, además del temblor. Otro síndrome, el  "temblor esencial plus", incluye signos neurológicos adicionales "leves", tan leves que tienen un significado clínico incierto (por ej., alteración de la marcha en tándem, postura distónica alterada o memoria deteriorada), lo cual no es suficiente para hacer otro diagnóstico alternativo.

Definir el temblor esencial como un síndrome y no como una sola enfermedad, al mismo tiempo que se estrecha su alcance fenotípico para aumentar su homogeneidad, significa que hay múltiples causas posibles que pueden facilitar una mejor comprensión de la patogénesis.

A menudo, el temblor esencial es familiar, con un patrón autosómico dominante. En algunas familias se han hallado mutaciones y en otras no, y tampoco en pacientes que se ajustan a la definición actual de temblor esencial. Los estudios de asociación genómica han demostrado que hay varios polimorfismos de un solo nucleótido que se asocian al temblor esencial, pero el único que ha sido bien replicado está relacionado con el gen que codifica LINGO1, una proteína que parece inhibir la diferenciación celular durante el desarrollo, así como la regeneración axonal y la plasticidad sináptica.

Si hay características fisiopatológicas definidas del temblor esencial son controvertidas. Sin embargo, varias líneas de evidencia apuntan a una disfunción del cerebelo.

La espectroscopia por resonancia magnética ha revelado una disminución de los niveles de N-acetilaspartasa en el cerebelo, un hallazgo que indica la pérdida o disfunción neuronal. Algunos estudios de anatomía patológica han demostrado la pérdida de células de Purkinje en el cerebelo; junto con este hallazgo, también han hallado mayor número de los llamados torpedos, que se cree son axones de las células de Purkinje hinchados, y la pérdida de arborización dendrítica de las células de Purkinje.

En el cerebelo de personas con temblor esencial también se han observado mayores niveles de LINGO1 y disfunción del ácido γ-aminobutírico (GABA). Por otra parte, las pruebas clínicas cuantitativas de la marcha y el movimiento de las extremidades demostraron una incoordinación leve similar a la observada en los pacientes con ataxia.

La fisiopatología del temblor esencial casi con certeza implica la actividad rítmica en el asa córtico-ponto-cerebelo-talámico-cortical, aunque el origen de la oscilación se desconoce.

El metabolismo del cerebelo en reposo es elevado, aumenta con la extensión del brazo y disminuye con la administración de etanol (que suprime el temblor). Los estallidos celulares en la zona de recepción cerebelosa del tálamo (núcleo ventral intermedio) se correlacionan fuertemente con el temblor mismo.

Criterios  de la International Parkinson and Movement Disorder para el Temblor Esencial y el Temblor esencial plus  (2017).

Temblor esencial

•  
Síndrome de temblor aislado caracterizado por temblor bilateral de acción de las extremidades superiores.

•   Duración de al menos 3 años.

•  
Con o sin temblor en otros lugares (por ej., cabeza, voz o miembros inferiores).

•  
Ausencia de otros signos neurológicos, como distonía, ataxia o parkinsonismo.

Temblor esencial plus

• 
Temblor con las características del temblor esencial y signos neurológicos adicionales de importancia clínica incierta, como alteración de la marcha en tándem, postura distónica, deterioro de la memoria u otros signos neurológicos leves que no son suficientes para clasificar otro síndrome  o hacer otro diagnóstico.

• 
El temblor esencial con el agregado de temblor en reposo es clasificado como temblor esencial plus.

 

Estrategias y evidencia

> Evaluación

El examen neurológico debe evaluar la distribución del temblor y en qué condiciones se activa

Los antecedentes y la semiología neurológica permiten una caracterización fenotípica del temblor. La historia clínica debe incluir información sobre edad de inicio, antecedentes familiares, evolución y cualquier exposición a medicamentos que inducen temblores (por ej., valproato, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, agentes simpaticomiméticos o litio) y toxinas (por ej., mercurio, plomo o manganeso).

El examen neurológico debe evaluar la distribución del temblor y en qué condiciones se activa (es decir, si aparece durante el reposo, una postura [definida como la extensión isométrica de una parte del cuerpo contra la gravedad (por ej., una extremidad, o un movimiento dirigido a un objetivo); incluye una estimación visual del rango de frecuencia del temblor (bajo [<4 Hz], medio, [4 a 8 Hz], o alto [> 8 Hz]), y también se debe evaluar cualquier signo que sugiera enfermedad sistémica u otra enfermedad neurológica.

Las escalas de calificación son útiles para evaluar la gravedad y el efecto del temblor en las actividades de la vida diaria, como la Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS), y la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud dependiente de la presencia del temblor.

De acuerdo con la clasificación de la Internacional Parkinson and Movement Disorder Society, si los estudios revelan la etiología del temblor esencial, el diagnóstico es "temblor esencial" debido a….[causa]." Deben considerarse otras condiciones que causan temblor.

Los diagnósticos diferenciales de los síndromes de temblor aislado sin otros signos neurológicos incluyen el temblor fisiológico exacerbado, los temblores focales aislados (p. ej., temblor aislado cefálico, de la voz o el paladar) y temblores ortostáticos.

Los síndromes de temblor con signos neurológicos adicionales prominentes son los temblores distónicos, temblores combinados con parkinsonismo, síndromes de temblor intencional, temblor de Holmes (descanso, postura e intención combinados con temblor de baja frecuencia debido a lesiones en el tracto de salida del cerebelo) y la miorritmia.

Pruebas de laboratorio

Una historia médica y un examen neurológico integral a menudo son suficientes para hacer un diagnóstico. A menudo, si la presentación clínica sugiere otros diagnósticos relevantes, no se solicitan pruebas de laboratorio auxiliares.

En particular, la enfermedad de Parkinson temprana con predominio de temblor de acción y poco o nada de temblor de reposo o bradicinesia puede ser distinguida de manera confiable del temblor esencial mediante la tomografía computarizada de emisión fotónica simple, usando como trazador el 123I-ioflupano, que da una medida de la densidad presináptica del transportador de dopamina estriatal.

Por otra lado, se puede hacer un seguimiento para determinar si surgen signos de parkinsonismo más definitivos. Deben realizarse pruebas de laboratorio de rutina más definitivas para descartar alteraciones metabólicas u hormonales que puedan causar una exacerbación del temblor fisiológico, que puede parecer un temblor leve.

Para distinguir el temblor esencial de la mioclonía cortical rítmica funcional (temblor cortical) y el temblor fisiológico exacerbado pueden ser de utilidad las pruebas electrofisiológicas adicionales, destinadas a evaluar las características de la activación muscular, el ritmo y la frecuencia; ellas son la electromiografía superficial y la acelerometría. Sin embargo, estas pruebas no se realizan de rutina en la práctica, y su disponibilidad está limitada a los centros especializados.

Tratamiento

Los tratamientos para el temblor esencial pueden ser ampliamente agrupados en 3 categorías: farmacológico, quirúrgico y otros enfoques terapéuticos no farmacológicos o no quirúrgicos.

El propranolol y la primidona son los dos compuestos con el nivel de evidencia más elevado

> Farmacoterapia

El propranolol y la primidona son los dos compuestos con el nivel de evidencia más elevado para tratar el temblor esencial. Reducen la gravedad de los síntomas de las extremidades superiores. El betabloqueante no selectivo propranolol ha demostrado ser efectivo en ensayos aleatorizados, controlados, en dosis que varían de los 120 a los 240 mg/día.

En ensayos aleatorizados, controlados, las amplitudes del temblor medidas por acelerometría se redujeron en una media del 55%. Los efectos adversos incluyen la bradicardia y el broncoespasmo. En un pequeño ensayo aleatorizado, controlado, el propranolol de acción prolongada tuvo una eficacia similar a la de la formulación de acción corta, en cuanto a la reducción de la amplitud del temblor esencial.

La primidona, que se metaboliza a feniletilmalonamida y fenobarbital, ha sido efectiva en dosis que varían de 250 a 750 mg/día, con reducciones del 60% en la amplitud del temblor, similar a las reducciones observadas con la monoterapia con propranolol. Estos efectos sobre las amplitudes del temblor se traducen en beneficios, como lo comprueban las evaluaciones realizadas a pacientes con discapacidades para comer y vestirse, y la evaluación del desempeño en tareas manuales.

Los efectos adversos tempranos de la primidona, incluidos los mareos, la fatiga y el malestar, ocurrieron al inicio del tratamiento en el 23 al 32% de los pacientes (contra 8% tomando propranolol) pero típicamente se resuelven en 1 a 4 días; la mayoría de los pacientes que tuvieron estos efectos continuaron con el tratamiento.

Un estudio aleatorizado, controlado, probó el tratamiento combinado de propranolol + primidona versus placebo y mostró un efecto terapéutico de hasta un 70% de diferencia en la amplitud del temblor.

Sin embargo, a pesar de la eficacia, en una encuesta de personas que recibieron propranolol o primidona para su temblor esencial, casi la mitad informó que finalmente suspendió la medicación. Las razones más probables para la interrupción son la eficacia limitada y los efectos secundarios inaceptables.

Otros estudios avalan el uso de otros fármacos, como topiramato, alprazolam, gabapentina y otros betabloqueantes, (por ej., atenolol, nadolol y sotalol). Ensayos aleatorizados y controlados no mostraron beneficios significativos de otros agentes para el tratamiento del temblor esencial, incluidos levetiracetam, amifampridina, flunarizina, trazodona, pindolol, acetazolamida, mirtazapina, nifedipina y verapamilo.

Neuroestimulación y terapias ablativas

Para el tratamiento del temblor esencial médicamente intratable se utilizan la estimulación cerebral profunda (unilateral y bilateral) y la talamotomía (solo unilateral) dirigidas al núcleo talámico ventral intermedio. Aunque la talamotomía estereotáxica convencional fue el primer tratamiento intervencionista disponible para el temblor, su aplicación se limita a intervenciones unilaterales, debido al elevado riesgo de disartria o ataxia irreversibles.

En un ensayo aleatorizado con pacientes con temblor (la minoría con temblor esencial), la estimulación cerebral profunda mejoró más la funcionalidad que la talamotomía, con menos efectos adversos, como disartria, alteraciones sensoriales y alteraciones de la marcha.

En un seguimiento de 5 años, la mitad de los pacientes con temblor esencial que no fueron asignados a la estimulación cerebral profunda informó un efecto disminuido, lo que fue atribuido a la progresión de la enfermedad o al desarrollo de tolerancia a la estimulación.

Los eventos adversos son más comunes con la estimulación bilateral cerebral profunda que con la unilateral. Los efectos adversos de la estimulación cerebral profunda pueden incluir ataxia inducida por estimulación reversible, disartria, parestesias, contracciones musculares tónicas y alteraciones del equilibrio.

En 2016, la Food and Drug Administration aprobó un dispositivo de ultrasonido para tratar el temblor esencial refractario al tratamiento médico. La aprobación se basó en los resultados de un ensayo aleatorizado y controlado que incluyó 76 participantes con temblor esencial, en el cual se utilizó la termoablación talámica con ultrasonido forzado guiado por resonancia magnética que resultó en una reducción significativamente mayor del temblor de la mano y mejor calidad de vida, en un período de 12 meses, que una intervención simulada.

Los eventos adversos más comunes de la talamotomía por ultrasonido forzado fueron malestar durante el procedimiento, parestesias o entumecimiento postoperatorio (38% de los participantes) y trastornos de la marcha (36%). Doce meses después de la intervención, la tasa de parestesias o entumecimiento fue del 14%, y la tasa de alteración de la marcha fue del 9%.

Áreas de incertidumbre

La relación entre los factores patológicos, neurofisiológicos y genéticos en el temblor esencial requiere más estudios. El grado del proceso degenerativo cerebeloso en los pacientes afectados y su relevancia para el amplio espectro del temblor esencial sigue sin estar claro.

Se necesitan más datos de ensayos aleatorizados para obtener información sobre la efectividad y los riesgos de los tratamientos para el temblor esencial. Se han desarrollado escalas de calificación clínica y métodos basados en transductores para cuantificar objetivamente el temblor, tanto para ser aplicados en los ensayos clínicos como en la práctica diaria. Sin embargo, la importancia clínica de los cambios observados en estos instrumentos es incierto, y se necesitan datos sobre los resultados informados por los pacientes y la calidad de vida.

Los objetivos moleculares posibles para el tratamiento del temblor esencial incluyen los canales de calcio tipo T y los receptores GABA tipo A. Sobre la base del efecto supresor del temblor que tiene el etanol y su presunta acción molecular sobre estos objetivos, el alcohol de cadena larga 1-octanol y su metabolito, el ácido octanoico, han sido propuestos para el tratamiento del temblor esencial.

Datos preliminares han mostrado beneficio, aunque es necesario ahondar más la investigación. Aunque el núcleo ventral intermedio del tálamo ha sido el objetivo principal para tratamiento quirúrgico del temblor, se han propuesto otras 2 regiones debajo del tálamo como objetivos alternativos diferentes de los objetivos convencionales la zona incerta y el tracto de materia blanca de las fibras cerebelotálicas (radiación prelemniscal) dados los efectos potencialmente mayores obtenidos en estudios no controlados. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados para confirmar dicha eficacia.

Los tratamientos nuevos con estimulación incluyen la estimulación en el asa cerrada usando sensores para monitorear la actividad del temblor, para disparar y ajustar la estimulación en tiempo real y "a demanda”. Ha sido desarrollada una cuchara antitemblor, con sensores de temblor que dirigen micromotores para contrarrestar el temblor y estabilizar el dispositivo. Se necesitan más datos para informar la eficacia de este y otros dispositivos de ayuda para el temblor esencial.

Lineamientos

La declaración de consenso de 2017 sobre el temblor de la International Parkinson and Movement Disorder Society representa una actualización importante del esquema de clasificación de los trastornos de temblor, ya que define al temblor esencial como un síndrome de temblor e incluye la recomendación de clasificar a los pacientes con temblor de acuerdo tanto a las características clínicas como a la causa. 

a American Academiy of Neurology (AAN) publicó las pautas en 2011 resumiendo las recomendaciones para abordajes médicos y quirúrgicos y desarrolló una medición de la calidad del temblor esencial, el Essential Tremor Quality Measurement Set (Conjunto de Medidas para la Calidad del Temblor Esencial) que tiene como objetivo garantizar la calidad del diagnóstico e identificar opciones terapéuticas farmacológicas y quirúrgicas apropiadas, teniendo en cuenta las mediciones de la calidad de vida, la coexistencia de depresión y ansiedad y la educación de los pacientes.

Conclusiones y recomendaciones

La paciente descrito en la viñeta tiene temblor bibraquial progresivo desde hace aproximadamente 10 años. El temblor aparece durante el movimiento y en reposo, como en la extensión de la extremidad contra la gravedad.

Según la historia y el examen neurológico (incluida la frecuencia y amplitud observadas del temblor), el diagnóstico más probable es el de temblor esencial. En ausencia de cualquier otro signo neurológico anormal, el diagnóstico diferencial principal sería el temblor fisiológico exacerbado, que puede ser inducido por trastornos metabólicos o por ciertos medicamentos (como la fluoxetina que la paciente está tomando).

Los autores recomiendan solicitar estudios de laboratorio de rutina, incluyendo pruebas de la función hepática y renal, ionograma en sangre y tirotrofina. Sin embargo, la evolución prolongada y la historia familiar positiva de temblor sugieren que el diagnóstico más probable es el de temblor esencial.

Debido a que la paciente aún no recibió ningún tratamiento para el temblor esencial e informa que el temblor interfiere con las tareas de la vida diaria, los autores recomendarían iniciar tratamiento con propranolol o primidona, con dosis ajustadas gradualmente hasta alcanzar las dosis objetivo (propranolol, 120 a 240 mg/día; primidona, de 250 a 750 mg/día).

La elección del trattamiento de primera línea debe ser hecha después de evaluar las contraindicaciones (por ej., bradicardia sintomática o hipotensión si se considera administrar betabloqueantes) y también se pueden tener en cuenta las preferencias del paciente, después de haberlo asesorado con respecto de los efectos a corto y largo plazo de estos medicamentos, como mareos, hipotensión y sedación.

Después de que el paciente está tomando una dosis de cualquiera de los medicamentos que da un beneficio suficiente sin efectos adversos inaceptables, recomiendan hacer evaluaciones anuales de la gravedad del temblor utilizando escalas de calificación como TETRAS.

Para el tratamiento de segunda línea, recomiendan cambiar a otros agentes de primera línea, si no están contraindicados; si ningún agente solo fue efectivo, se puede probar el tratamiento combinado de propranolol y primidona.

Para los pacientes cuyos síntomas causan discapacidad importante y que no responden adecuadamente a la farmacoterapia, se puede recurrir a tratamientos con niveles de evidencia de eficacia más bajos (por ej., topiramato, alprazolam o gabapentina), o se analizará con el paciente la posibilidad de aplicar la estimulación cerebral profunda o hacer la talamotomía con ultrasonido forzado guiado por resonancia magnética y los posibles riesgos de la intervención quirúrgica y el beneficio potencial.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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