Adelantos tecnológicos y nuevas indicaciones | 15 ABR 18
Punción lumbar en enfermedades neurológicas
Indicaciones diagnósticas y terapéuticas de la punción lumbar. Adelantos tecnológicos, contraindicaciones, empleo de biomarcadores en el LCR
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Autor: Costerus JM, Brouwer MC, van de Beek D Lancet Neurol 2018; 17: 268–78
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Resumen
  • Los adelantos tecnológicos cambiaron las indicaciones y el modo de efectuar la punción lumbar. La sospecha de infección del SNC continúa siendo la indicación más frecuente de la punción lumbar, pero nuevas técnicas moleculares ampliaron las indicaciones para el análisis del LCR. Nuevas técnicas de pesquisa aumentaron la sensibilidad para la detección de microorganimsos y se pueden emplear para identificarlos.
     
  • La evidencia sugiere que los posibles tratamientos para enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, dependerán de la detección precoz con el empleo de biomarcadores en el LCR. La punción lumbar también se puede emplear para administrar tratamientos intratecales, como se demostró en estudios de oligonucleótidos antisentido en pacientes con atrofia muscular espinal.
     
  • La punción lumbar en general es un procedimiento seguro, pero puede haber complicaciones desde poco importantes, como el dolor de espalda, hasta otras devastadoras, como la hernia cerebral. El empleo de la aguja atraumática disminuye las complicaciones de la punción lumbar.

 

Introducción

La punción lumbar es indispensable para diagnosticar numerosas enfermedades neurológicas. Es un procedimiento fácil y se la puede efectuar incluso en lugares con recursos limitados. Sus principales indicaciones son una presunta infección del sistema nervioso central (SNC) y la medición de la presión de apertura del líquido cefalorraquídeo (LCR), pero también se la emplea para el diagnóstico diferencial de la hemorragia subaracnoidea, las enfermedades autoinmunes del SNC, la meningitis neoplásica y la demencia.

En los últimos 10 años los adelantos tecnológicos disminuyeron la necesidad de examinar el LCR en algunas enfermedades. Son ejemplos las mejores técnicas de estudios por imágenes en casos de metástasis leptomeníngeas y la introducción de la aspiración estereotáctica del absceso cerebral.

Por otro lado, nuevas técnicas ampliaron las indicaciones del examen de LCR en otras enfermedades—por ej, biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas, autoanticuerpos neuronales en la encefalitis autoinmune y el descubrimiento por secuenciación de gérmenes previamente no identificados.

La administración intratecal de oligonucleótidos antisentido u otros tratamientos se pueden emplear en pacientes con enfermedades neurodegenerativas que antes eran intratables. Asimismo hay continuamente adelantos tecnológicos en el procedimiento, nuevos datos de numerosos estudios aleatorizados controlados sobre el empleo de la aguja atraumática para punción lumbar y la orientación por ecografía y rayos X.

Aplicaciones clínicas

La infección del SNC continúa siendo la principal indicación de la punción lumbar diagnóstica. El análisis del LCR ayuda al diagnóstico de diversas enfermedades neurológicas inflamatorias, como la encefalitis autoinmune, la mielitis transversa aguda, el síndrome de Guillain-Barré y la vasculitis primaria del SNC.

Cuando se sospecha hemorragia subaracnoidea y estudios por neuroimágenes no dan resultados concluyentes, la presencia de productos de degradación del LCR es esencial para las decisiones terapéuticas.

En presuntas metástasis leptomeníngeas, la citología y la citometría de flujo del LCR pueden confirmar el diagnóstico. En un estudio retrospectivo el procedimiento fue exitoso en el 81% de 326 pacientes. El alto índice de masa corporal fue el factor pronóstico principal del fracaso de la punción. La punción lumbar se considera exitosa cuando se obtiene LCR cuantificable.

La punción lumbar se puede emplear terapéuticamente— por ej, en pacientes con meningitis criptocócica e hidrocefalia comunicante aguda, el procedimiento alivia la cefalea al hacer descender la presión del LCR. En 248 pacientes con meningitis criptocócica asociada con VIH  las punciones lumbares terapéuticas se asociaron con un 69% de mejoría relativa de la supervivencia.

La punción lumbar es esencial para el diagnóstico de la hipertensión endocraneal idiopática porque los criterios diagnósticos incluyen el aumento de la presión de apertura  del LCR (>25 cm H2O) y una composición normal del mismo. En la hidrocefalia con presión de apertura normal del LCR, con la punción lumbar se pueden extraer 30–50 ml de LCR para pronosticar la eficacia de la colocación del catéter.

La punción lumbar también se puede emplear para tratamientos—por ej, la inyección intratecal de nusinersen, un oligonucleótido antisentido que aumenta la cantidad de supervivencia funcional de la proteína de la neurona motora, que es deficiente en pacientes con atrofia de los músculos espinales. Varios estudios en lactantes mostraron que nusinersen es bastante seguro en este grupo etario, que además respondió bien a esta medicación.

La administración intratecal también se emplea para la quimioterapia, lo que permite el tratamiento de tumores malignos del SNC o de la leptomeninges y el baclofen intratecal se emplea para tratar la espasticidad. Además, la administración intratecal perioperatoria de fluoresceína permite ver las pérdidas de LCR en la base del cráneo.

Contraindicaciones de la punción lumbar

 

Contraindicaciones relativas
• Recuento de plaquetas 20–40 × 10?/l*
• Tratamiento con tienopiridinas †
Contraindicaciones absolutas 
• Hidrocefalia obstructiva no comunicante 
• Diátisis hemorrágica no corregida 
• Tratamiento anticoagulante 
• Recuento de plaquetas <20 × 10?/l 
• Estenosis del canal raquídeo o compresión de la médula espinal a un nivel superior al de la punción 
• Infecciones locales de la piel 
• Anomalías del desarrollo de la columna o el cráneo 
(mielomeningocele, anclaje de la médula espinal o malformación de Chiari).

En pacientes con una masa tumoral cerebral que causa desplazamiento del cerebro, la extracción de LCR en la región lumbar disminuye la contrapresión de abajo, lo que puede aumentar el desplazamiento cerebral y generar la compresión de estructuras vitales. Para descartar una lesión tumoral cerebral como causa del desplazamiento cerebral se pueden efectuar estudios por imágenes.

Las recomendaciones sobre meningitis bacteriana de la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases aconsejan una TC craneal antes de la punción lumbar en pacientes con convulsiones de comienzo reciente, inmunocompromiso grave, deficiencias neurológicas focales o alteración de la conciencia de moderada a grave, definida por el puntaje <10 en la Escala de coma de Glasgow.

La compresión de la médula espinal también es una contraindicación para la punción lumbar. La punción suboccipital se puede considerar en pacientes con compresión de la médula espinal o anomalías anatómicas que necesitan con urgencia el examen del LCR. Efectuado por un profesional con experiencia este es un procedimiento seguro y bien tolerado.

La coagulopatía grave es otra contraindicación para la punción lumbar porque puede causar hematoma subdural o epidural. No está definido con certeza el recuento de plaquetas mínimo para efectuar una punción lumbar segura.

Los autores proponen intervalos de suspensión de los anticoagulantes antes de la punción lumbar para reducir el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Complicaciones

Si bien se considera que la punción lumbar es un procedimiento seguro, pueden ocurrir complicaciones. La mayoría de estas son poco importantes (dolor de espalda, irritación de las raíces nerviosas) o de corta duración (por ej, cefalea pos punción), pero también puede haber complicaciones potencialmente devastadoras (hematoma raquídeo, meningitis bacteriana, trombosis de los senos venosos cerebrales o hernia cerebral).

El dolor de espalda se produce en alrededor del 15% de los pacientes y puede durar varios días. En un estudio prospectivo con 3456 pacientes sometidos a una punción lumbar, el número de intentos de efectuarla (más de cuatro vs uno) fue el único factor de riesgo para dolor de espalda que se detectó.

Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados mostró que la irritación de las raíces nerviosas, que causa dolor irradiado a los miembros inferiores tras la punción lumbar, se produjo en el 11% de los 1496 pacientes durante el procedimiento. La incidencia de esta complicación fue menor con el empleo una aguja atraumática que con el uso de la aguja tradicional.

La cefalea pospunción dural es una cefalea ortostática causada por pérdida de LCR y se puede acompañar con náuseas, rigidez de nuca, acufenos, hipoacusia, o fotofobia. Su incidencia varía desde el 1% al 50% 9 y se asocia con factores del paciente, como la juventud, el sexo femenino, el bajo índice de masa corporal y antecedentes de cefalea, además de factores técnicos como efectuar la punción en posición sentada, y sobre todo con el diseño de la punta de la aguja.

En un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con datos de 24903 pacientes se halló una incidencia de cefaleas del 4,2% en el grupo con aguja atraumática y del 11,0% en el grupo con aguja tradicional. No obstante estos datos, no es habitual el empleo de agujas atraumáticas.

La cefalea pospunción dural se puede tratar con analgésicos y reposo en cama, ya que el dolor aumenta al sentarse o pararse.

Un estudio aleatorizado controlado sobre el efecto del parche de sangre epidural en 42 pacientes con más de 24 horas de cefalea pospunción dentro de los siete días de la punción lumbar, informó que en el día 7 tres pacientes (16%) asignados al parche de sangre epidural versus 18 pacientes (86%) asignados al tratamiento tradicional sufrieron cefalea pospunción lumbar.49  El parche de sangre se tiene en cuenta después de cinco días de tratamiento tradicional sin mejoría.

La hernia cerebral tras la punción lumbar es una complicación rara, al igual que la meningitis bacteriana, el hematoma de la médula ósea y la trombosis del seno venoso cerebral. Un  hematoma medular puede causar compresión de la cola de caballo y es más probable que aparezca en pacientes anticoagulados aunque la incidencia no se conoce debido a la falta de estudios prospectivos.

El CSF para estudios diagnósticos

El LCR normal es cristalino, pero cuando es patológico puede ser turbio, purulento o hemorrágico

Las muestras de LCR sirven para diversos análisis, según el diagnóstico diferencial. Algunos de estos y sus valores de referencia se determinaron en estudios prospectivos.

El límite superior de la presión de apertura del LCR, definido como el percentilo 90, era 28 cm H2O. El límite de referencia para la presión de apertura del LCR en adultos se determinó en un estudio prospectivo de 242 adultos sometidos a su primera punción lumbar debido a síntomas neurológicos. En este estudio el límite de referencia para la presión de apertura del LCR fue 12–25 cm H2O.54

El LCR normal es cristalino, pero cuando es patológico puede ser turbio, purulento o hemorrágico. El LCR sanguinolento puede indicar hemorragia subaracnoidea o una punción lumbar traumática.

Siderófagos, eritrófagos y aumento de la ferritina se pueden hallar en el LCR de pacientes con hemorragia subaracnoidea cuando se examina por lo menos 3 días después del accidente cerebrovascular (ACV) ya que el aumento de la ferritina tarda ese tiempo en producirse, pero el análisis espectrométrico de la hemoglobina y la bilirrubina del LCR se considera más exacto y se puede evaluar por lo menos 12 horas después del ACV.15,55

El análisis químico del LCR incluye el recuento celular, las proteínas totales y los valores de glucosa. Debido a que la barrera hematoencefálica evita la entrada de muchas macromoléculas al cerebro, la concentración de proteínas del LCR es muy inferior a la de la sangre. La relación de albúmina en sangre y en LCR es un biomarcador fiable de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y se puede determinar fácilmente.

La tinción de Gram del LCR es un modo rápido y fácil para orientar el tratamiento antibiótico, mientras que el cultivo del LCR es la prueba de referencia para el diagnóstico de meningitis bacteriana. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR por las siglas del inglés) surgió como la prueba de referencia para la detección de virus y también se emplea cada vez más para detectar bacterias.

El lactato del LCR es producido por el  metabolismo anaeróbico bacteriano o el tejido cerebral isquémico, y está aumentado en pacientes con ACV, convulsiones, traumatismo cerebral, coma hipoglucémico, o meningitis bacteriana.

Dos metaanálisis con 1692 y 1885 pacientes, respectivamente, llegaron a la conclusión de que el lactato diferencia bien entre meningitis bacteriana y meningitis aséptica, pero en ambos metaanálisis hay sesgos de publicación. Es de destacar que la exactitud diagnóstica del lactato en el LCR para diagnosticar la meningitis bacteriana disminuye en pacientes que recibieron tratamiento antibiótico.

La procalcitonina en el LCR fue más alta en pacientes con meningitis bacteriana que en aquellos con meningitis aséptica, pero son necesarios más estudios antes de poder recomendarla como una prueba habitual.

Pruebas serológicas  para detectar antígenos o anticuerpos en el LCR son importantes para el diagnóstico de diversas enfermedades infecciosas, entre ellas la meningitis criptocócica, la neurosífilis y la neuroborreliosis de Lyme.

La citología del LCR se emplea para detectar células malignas cuando se sospecha linfoma del SNC, leucemia, diseminación leptomeníngea de tumores metastáticos o diseminación de tumores cerebrales primarios. El inmunofenotipo por análisis multiparamétrico de la citometría de flujo de las células del LCR puede sumar a la sensibilidad diagnóstica en las enfermedades malignas hematológicas, como el linfoma primario del SNC.

La detección de anticuerpos neuronales en el LCR es muy importante para el diagnóstico de encefalitis autoinmune.

Una cantidad creciente de síndromes como la encefalitis antireceptor NMDA, asociados con anticuerpos específicos contra las proteínas de la superficie de las células neuronales o contra las proteínas sinápticas se mencionó en los últimos 10 años. Un estudio retrospectivo en 250 pacientes con encefalitis antireceptor NMDA halló que todos los pacientes tenían anticuerpos antireceptores NMDA en el LCR, pero solo 214 (86%) tenían anticuerpos en sangre. Por lo tanto se recomienda busca los anticuerpos en LCR y en sangre con en los casos de presunta encefalitis anti-NMDA.6

 Biomarcadores en el LCR

El estudio de biomarcadores moleculares en el LCR es un campo emergente de la investigación neurológica. Con nuevos métodos analíticos, entre ellos el análisis metabolómico de los datos, se pueden medir prácticamente todas las moléculas en el LCR.

Esta tecnología se puede emplear para estudiar procesos biológicos fundamentales, pero también para el diagnóstico precoz, el monitoreo del tratamiento y la medicina personalizada. En investigaciones, los biomarcadores del LCR tienen buena exactitud diagnóstica a nivel grupal para la enfermedad de Alzheimer, pero todavía no se recomiendan como prueba diagnóstica habitual.

Un metaanálisis de 231 estudios sobre biomarcadores para la enfermedad de Alzheimer mostró que varios de ellos se asociaban con esta, entre ellos tau total, tau fosforilado y amiloide ß 1-42 (Aß42) en el LCR. Se crearon inmunoensayos comerciales biomarcadores de neurodegeneración y están siendo validados para estandarizar los métodos analíticos y mejorar la exactitud diagnóstica.

En un estudio de cohortes, 87 de 159 pacientes con síndromes de degeneración lobar frontotemporal, 72 pacientes con demencia debida a enfermedad de Alzheimer y 76 controles sanos, las concentraciones del fragmento soluble ß de la proteína precursora amiloidea fueron significativamente menores en todos los síndromes asociados con degeneración lobar frontotemporal que en controles sanos y en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Los valores en el LCR de la proteína liviana del neurofilamento y YKL-40 fueron mayores en el grupo de pacientes con síndromes de degeneración lobar frontotemporal y en el grupo con enfermedad de Alzheimer que en los controles sanos.

Estos datos indican que la proteína liviana del neurofilamento, YKL-40,  y el fragmento soluble ß de la proteína precursora amiloidea podrían ayudar a mejorar la certeza diagnóstica de la degeneración lobar frontotemporal o a seleccionar candidatos para los ensayos clínicos. Son necesarios estudios longitudinales prospectivos de exactitud diagnóstica para evaluar el valor agregado de estos biomarcadores en el diagnóstico diferencial de un trastorno cognitivo a nivel de cada paciente antes de su empleo.

En un estudio prospectivo de pacientes con síndromes parkinsonianos se hallaron el papel de la proteína liviana del neurofilamento, el fragmento soluble a de la proteína precursora amiloidea  y los valores de a-sinucleína en el LCR para pronosticar el diagnóstico de enfermedad de Parkinson o de síndromes parkinsonianos atípicos.

Un estudio observacional prospectivo en 108 pacientes con enfermedad de Parkinson y 130 controles sanos de edad similar halló que concentraciones bajas de Aß42 and Aß40 en LCR pronosticaban deterioro de las características de la marcha en los primeros 3 años siguientes al diagnóstico, denotando patología amiloide subyacente.

Un estudio retrospectivo de 23 portadores de expansiones repetitivas de CAG en el gen HTT, que conducen a la enfermedad de Huntington, 20 participantes con enfermedad de Huntington manifiesta y 14 controles sanos en todos los cuales se efectuó el análisis del LCR mostró que la mediana de la concentración de la proteína liviana del neurofilamento fue significativamente mayor en el LCR de los portadores de la mutación que en controles sanos.

Se propusieron varios marcadores diagnósticos y pronósticos en el LCR para la para la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis lateral primaria y los más promisorios son la cadena pesada fosforilada del neurofilamento y la cadena liviana del neurofilamento, ambas aumentadas en pacientes con enfermedades de la neurona motora comparadas con controles sanos en numerosos estudios.

Son necesarios nuevos estudios multicéntricos para determinar la verdadera utilidad de estos biomarcadores del LCR.

La síntesis intratecal de IgG, el índice de IgG y la relación entre el índice IgG y la interleucina del LCR (IL)-4 se identificaron como biomarcadores diagnósticos para la esclerosis múltiple en un estudio prospectivo en 64 pacientes que consultaron con síntomas sugestivos de esta enfermedad, en quienes el diagnóstico se confirmó ulteriormente y 77 controles con diagnóstico de otras enfermedades neurológicas.

La presencia de bandas oligoclonales en el LCR avala el diagnóstico de esclerosis múltiple, aunque también se pueden hallar en otras enfermedades autoinmunes como la neurosarcoidosis. En un estudio prospectivo en 77 pacientes con un síndrome aislado, los valores altos de CD27 soluble en el LCR se asociaron con el diagnóstico de esclerosis múltiple durante el seguimiento y con una alta tasa de recidivas.

No obstante, los valores en el LCR se superpusieron considerablemente entre el grupo de pacientes con un síndrome monofásico clínicamente aislado y el grupo que desarrolló esclerosis múltiple durante el seguimiento, limitando así la posible utilización de este biomarcador a nivel de cada paciente en particular.

Para los biomarcadores restantes véase el cuadro siguiente

  Biomarcadores en el LCR diagnósticos o pronósticos de enfermedad neurológica 

 

  Biomarcador del LCR
Enfermedad de Alzheimer Aj342, t-tau, p-tau"
Enfermedades de la neurona motora    PNfH, Nfl"
Esclerosis múltiple
 
Síntesis de lgG, lgA, or lgM, índice de lgG o relación IL-4, bandas oligoclnales, CD27"""
Neuroborreliosis de Lyme CXCL13
Tripamanosomiasis Africana humana CXCL10, CXCL8, H-FABP, neopterina, 5-hidroxitriptofano
Síndromes parkinsonianos Nfl,sAPP-a, a-sinucleína, Aß40, Aß42
Síndromes asociados con degeneración 
del lóbulo frontotemporal
sAPP-, Nfl, YKL-40
Enfermedad de Huntington
Neurosarcoidosis 
Narcolepsia* 
Nfl
Receptor IL- 2 soluble
Hypocretina-1
Enfermedades por priones Proteína 14-3-3
Trastornos por deficiencia de serina Serina
Deficiencia de folato cerebral 5-mettiltetrahidrofolato"
Aß42=amiloide ß 1-42. Aß40=amiloide ß 1-40. t-tau=tau total. p-tau=tau fosforilado. PNfH=cadena pesada fosforilada del neurofilamento. NfL=proteína liviana del neurofilamento. YKL-40=proteína tipo quitinasa 3. IL=interleucina. CXCL=ligando de la quimiocina (C-X-C motif). H-FABP=proteína de unión a ácidos grasos tipo corazón. sAPP= proteína precursora del amiloide soluble?

 

  Aplicaciones a futuro 

Aunque el análisis del LCR no dirigido a un objetivo especial solo se emplea en el ámbito de la investigación, será cada vez de mayor importancia para la práctica médica en años venideros, permitiendo la  medicina personalizada.

La detección precoz será clave para prevenir o intervenir en la fase temprana de las enfermedades neurológicas y se supone que los biomarcadores diagnósticos del LCR serán de gran importancia. Estos nuevos métodos de análisis del LCR tienen un enorme potencial, pero aún se necesitan validación y estudios diagnósticos prospectivos.

Nuevos métodos de diagnóstico bacteriano en el LCR también están pasando a la vanguardia de las investigaciones clínicas. Se comercializaron equipos de PCR multiplex como el nuevo método de referencia para el diagnóstico de presuntas infecciones del SNC y pueden analizar AND de hasta 14 bacterias simultáneamente.102

Son necesarios estudios prospectivos de la precisión diagnóstica de estos equipos antes de implementarlos para la práctica clínica. La espectrometría de masas, específicamente el espectrómetro de masas por tiempo de migración (tiempo de vuelo) con desorción/ionización laser asistida por una matriz (MALDITOF MS) del LCR puede detectar bacterias sobre la base de fragmentos proteicos liberados de la superficie celular bacteriana. Con este método se obtiene un resultado en pocos minutos.

MALDI-TOF MS es un método alternativo confiable para identificar bacterias en sangre y, en casos clínicos, identificó el germen causal en el LCR de pacientes con meningitis bacteriana. Otra técnica que no se limita a objetivos preespecificados es la secuenciación metagenómica en tiro de escopeta del ADN total y el ARN del huésped y la bacteria .Con esta técnica se identificaron virus conocidos y otros nuevos en pacientes con encefalitis de origen desconocido.

Los adelantos también generarán interés renovado por el tratamiento intratecal. La eficacia del tratamiento intratecal con nusinersen en pacientes con atrofia muscular espinal es prometedora y el diseño de nuevos oligonucleótidos de cambio de empalme dirigidos al SNC puede crear nuevas indicaciones para la punción lumbar, porque los oligonucleótidos no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica.

Hay varios estudios en marcha sobre oligonucleótidos antisentido administrados por vía intratecal: por ej uno en pacientes con enfermedad de Huntington temprana, otro en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica familiar. El tratamiento génico intratecal mostró resultados prometedores en modelos experimentales de neoplasia leptomeningea maligna, esclerosis lateral amiotrófica y manifestaciones neurológicas de mucopolsacaridosis.

 Conclusiones 

Se han producido numerosos progresos en el análisis del LCR desde la primera punción lumbar efectuada hace más de un siglo. La punción lumbar es un por lo general un procedimiento seguro, pero se debe ser cuidadoso en pacientes con coagulopatía o desplazamiento del cerebro.

Es necesario emplear agujas atraumáticas, cuyo uso es fácil y tienen menos tasas de cefalea posterior a la punción que las agujas tradicionales. El examen del LCR sigue siendo esencial para el diagnóstico de muchas enfermedades del SNC.

Los progresos tecnológicos, como la determinación de biomarcadores y las nuevas técnicas para el descubrimiento de microorganismos en las infecciones del SNC cambiaron el campo de los diagnósticos del LCR.

La investigación de biomarcadores en el LCR será indispensable para la detección precoz de las enfermedades neurodegenerativas. La genómica y la metabolómica del LCR y los nuevos tratamientos intratecales expandieron el empleo del LCR para diagnóstico y terapéutica, aunque este trabajo aún es preliminar.

El tratamiento intratecal con oligonucleótidos puede actualmente modificar enfermedades neurodegenerativas antes intratables. La aplicación estos biomarcadores en la clínica podría permitir una medicina personalizada en el futuro cercano y así mejorar los tratamientos existentes y originar otros a futuro.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

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