Los factores que modulan los fenotipos de la enfermedad | 04 DIC 17

Rol del ambiente en las enfermedades inflamatorias intestinales

Estudio de revisión de diferentes factores ambientales como moduladores de riesgo para desarrollar EII.
Autor/a: Dror S. Shouval; Paul A. Rufo JAMA Pediatr. 2017;171(10):999-1005
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

La enfermedad inflamatoria del intestino (EII), incluida la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), son afecciones inflamatorias crónicas e idiopáticas del tracto gastrointestinal con recaídas que a menudo requieren la administración de antiinflamatorios a largo plazo, medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores para controlar la actividad de la enfermedad.

En la última década, se ha realizado un progreso significativo para desentrañar la patogénesis de la EII, y es bien conocido que la misma es, de hecho, un grupo de enfermedades complejas relacionadas resultado de una confluencia de factores genéticos, microbianos y ambientales, que conducen a una desregulación del sistema inmune en la mucosa que media los hallazgos clínicos y endoscópicos observados en estos pacientes.

La genética juega claramente un papel en la patogénesis de la EII. En muy casos raros, la EII puede ser el resultado de mutaciones de genes con pérdida de función en casos específicos, como IL-10, y se manifiestan típicamente como inflamación intestinal severa presentándose en los primeros años de vida.1

En el otro punto del espectro, más de 200 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) se han asociado con el riesgo de desarrollar EII. La mayoría de estos SNPs solo aumentan el riesgo relativo 2,3 pero han proporcionado información importante sobre las vías que están desreguladas en la EII (por ejemplo, autofagia). Sin embargo, hasta la fecha, solo es posible explicar aproximadamente el 25% de la heredabilidad en la EII.4

Tampoco existe un mecanismo genético satisfactorio para explicar el aumento relativamente abrupto en la incidencia de EII observada en Estados Unidos y en todo el mundo en el transcurso de los últimos 50 años en poblaciones genéticamente y culturalmente diversas.5 Si bien estos cambios epidemiológicos fueron observados inicialmente en los Estados Unidos y en Europa fueron atribuidos a las dietas y estilos de vida occidentales, esos datos han demostrado una incidencia creciente en los países en desarrollo incluyendo India y China.6,7

Los datos en estudios pediátricos también respaldan un aumento en la prevalencia de EII, principalmente en la EC, pero también en la CU.8-15 Por ejemplo, en Escocia, la incidencia de EII en los niños aumentó de 4.6 a 8.8 en 100 000 niños en los períodos comprendidos entre 1990 a 1995 y 2003 a 200815 y en el norte de Francia de 4.4 a 9.5 en 100 000 entre 1988 a 1990 y de 2009 a 2011.14

Los factores ambientales juegan un papel crítico en el desarrollo de estos trastornos y en la modulación de los fenotipos de la enfermedad

Curiosamente, datos de diferentes regiones geográficas apuntan en diferentes direcciones con respecto a las cuales la población pediátrica exhibió mayor aumento. Los datos de Canadá indican que el más significativo aumento entre 1999 y 2010 en la incidencia de EII se observó en niños menores de 5 años.16 Otros informes del norte de Francia14 y Texas17 indican que el cambio general en la incidencia de la EII se debió principalmente a un aumento en los niños de 6 años a 16 años o mayores de 10 años, respectivamente.

Este rápido cambio epidemiológico de la EII sugiere fuertemente que los factores ambientales juegan un papel crítico en el desarrollo de estos trastornos y en la modulación de los fenotipos de la enfermedad a través del tiempo. Muchos investigadores actualmente se refieren al  exposoma, 18 un término que abarca el compuesto de exposiciones ambientales acumuladas, comenzando en la vida intrauterina y continuando a través de la infancia y en la edad adulta.

Este exposoma agregado probablemente da forma a la probabilidad de desarrollar un amplio espectro de enfermedades adquiridas y autoinmunes, incluidas la enfermedad celíaca, artritis reumatoidea, diabetes y EII19 .

Comprender los diferentes factores en el exposoma puede no solo mejorar la comprensión de la patogénesis de la EII, sino también proporcionar la justificación para desarrollar intervenciones dietéticas, de estilo de vida y farmacológicas que permitirán reducir la incidencia y mejorar el curso clínico de los niños y adultos con estas enfermedades. En esta revisión, se describe lo que actualmente se conoce sobre los factores ambientales que sustentan el riesgo creciente de desarrollar EII y discutir cuáles son las diferentes intervenciones en la infancia que pueden reducir estos riesgos.


Microbioma: el enlace entre el medio ambiente y riesgo de EII

El tracto gastrointestinal está colonizado con billones de bacterias que forman un ecosistema diverso y complejo, típicamente conocido como el microbioma intestinal. La aplicación de plataformas avanzadas de secuenciación ha facilitado la caracterización profunda del microbioma intestinal en salud y enfermedad. Está claro que las bacterias luminales en el  intestino juega papeles importantes en metabolismo, desarrollo de células inmunes, integridad de las células epiteliales, motilidad y prevención de la colonización por cepas patógenas.20 Los datos existentes sugieren que el microbioma evoluciona en los primeros años de vida, alcanza la estabilidad alrededor de los 3 a 4 años de edad, y muestra una notable capacidad de recuperación ante las perturbaciones.

La disbiosis microbiana, que se caracteriza principalmente por una disminución en el la diversidad del microbioma intestinal, se ha observado consistentemente en pacientes con EII. Hasta la fecha, no está claro si este cambio en la microflora representa una causa o efecto de la inflamación subyacente observado en estos pacientes (o ambos).20 Cepas específicas de bacterias, incluyendo proteobacterias, Escherichia coli adherente invasiva, y fusobacterium, que pueden manifestar propiedades proinflamatorias aumentan en el intestino de pacientes con EEI, en contraste, las bacterias que responden negativamente a las respuestas antiinflamatorias explícitas, como Clostridia especies y Faecalibacterium prausnitzii, disminuyen.20,21

Es interesante señalar que los antibióticos que se usan comúnmente como terapia adyuvante en pacientes con EC pueden aumentar la disbiosis microbiana.21,22 Además, la disbiosis observada en pacientes con EII no parece ser limitada a bacterias, y los datos han demostrado alteraciones marcadas en la microbiota fúngica intestinal 23 y composición viral 24 de estos pacientes.

Los factores ambientales pueden contribuir a alteraciones significativas en la composición y función del microbioma intestinal. El tabaquismo, los antibióticos, dietas específicas, contaminación y otros factores estresantes psicosociales han sido asociados con cambios en los patrones del microbioma y la generación de patrones microbianos que pueden ser patológicos.

Por el contrario, se demostró que el cese del hábito de fumar revierte este patrón proinflamatorio con un aumento en Firmicutes y una disminución en proteobacterias en el intestino.25 Por lo tanto, en el futuro, se podrían desarrollar intervenciones farmacológicas, dietéticas y de estilo de vida que pudieran dar como resultado una manipulación favorable del microbioma del intestino de un individuo y posteriormente afectar su riesgo de desarrollar EII.


Eventos tempranos en la vida

Los investigadores han intentado identificar tempranamente en la vida los factores de  riesgo modificables que podrían explicar el desarrollo y la gravedad clínica de la EEI. Los datos han demostrado que el modo de parto (cesárea parto vs vaginal) puede tener un efecto importante en la composición de la microbioma intestinal y, por lo tanto, podría influir en el desarrollo del intestino y de la función de las células inmunes más adelante en la vida.26,27

Sin embargo, los datos sobre si el modo de parto afecta el riesgo posterior de desarrollar EII más tarde en la vida son contradictorios. En una gran cohorte danesa de más de 2 millones de personas nacidas entre 1973 y 2008, los individuos nacidos por cesárea tuvieron un riesgo moderado pero significativo en el desarrollo posterior de EII, 28 aunque un estudio en Noruega demostró que los pacientes con EII tenían menos probabilidades de haber nacido por cesárea. 29

Otro evento importante de la vida temprana es la lactancia materna, que ha demostrado en algunos estudios tener un papel protector en la prevención de la EII de inicio pediátrico 30. Además, se realizó un gran estudio de cohorte en Boston, Massachusetts, demostró que la exposición temprana a mascotas, crecer en una granja, asistir a guarderías y las internaciones antes de los 5 años de edad no influyeron en el riesgo de desarrollar EII.

Sin embargo, estudios similares en Asia y Australia mostraron que tener una mascota y la vivienda rural redujo el riesgo de EII.31,32 Además, se muestra una asociación inversa entre el uso compartido de dormitorios, número de hermanos y el riesgo de EII.33 La exposición a helmintos en los niños s demostró ser protector con respecto al desarrollo de EII en algunos estudios,34 aunque los datos de Dinamarca no mostraron esta asociación, 35 y 2 ensayos clínicos no pudieron demostrar ninguna eficacia de la terapia de helmintos en el tratamiento de pacientes con EC.36 En conjunto, la hipótesis de la higiene, que intenta reconciliar la interacción dinámica y de rápida evolución entre factores ambientales y de estilo de vida complejos, surgió como una de las principales explicaciones de la creciente incidencia de EII en los Estados Unidos y en el extranjero.


Dieta

Los importantes cambios en la dieta que se han producido a lo largo de las últimas décadas probablemente hayan contribuido a la creciente incidencia de EII en las sociedades occidentales. La exposición a dietas ricas en ácidos grasos saturados que se encuentran en la carne roja parece poner a las personas en mayor riesgo de desarrollar EII.37,38 Además, en una gran cohorte de casi 200 pacientes con CU, el consumo de carnes procesadas aumentó el riesgo de un brote en 5.19.39

Por el contrario, el aumento de la ingesta de fibra dietética parece estar inversamente relacionado con el riesgo de desarrollar EII. Los datos del Estudio de Salud de Enfermeras, que incluyeron 170776 mujeres seguidas verticalmente, demostraron que la ingesta de fibra de frutas y verduras, pero no cereales, granos integrales o legumbres, redujo el riesgo de EC en un 40%.40 Uno de los posibles mecanismos de protección asociados con la fibra dietética es su metabolismo posterior por bacterias colónicas para generar ácidos grasos de cadena corta que se ha demostrado que poseen propiedades antiinflamatorias.41

La vitamina D no es solo importante para la salud ósea sino que también juega un papel en el desarrollo y mantenimiento del sistema inmune innato y adaptativo

El nivel sérico más alto de 25-hidroxivitamina D también se relacionó inversamente con el riesgo de desarrollar EC en la cohorte del Estudio de Salud de Enfermeras.42 Desde entonces ha quedado claro que la vitamina D no es solo importante para la salud ósea sino que también juega un papel en el desarrollo y mantenimiento del sistema inmune innato y adaptativo.43

El estado de la vitamina D también podría estar influenciado por la latitud geográfica y la exposición a la luz solar: se ha informado un gradiente de EEI norte-sur, las personas que residen en el norte de los Estados Unidos tienen casi el doble de EII en comparación con las que viven en el sur, posiblemente debido a la baja exposición a la luz solar.44

Finalmente, la evidencia en ratones sugiere que los emulsionantes dietéticos, que son aditivos alimentarios utilizados para facilitar la dispersión del aceite en el agua, promueven la generación de un patrón proinflamatorio del microbioma y predisponen a la inflamación intestinal45. Debido a que los emulsionantes se usan comúnmente en la industria alimentaria, es difícil caracterizar si también tienen efectos similares en humanos.

La nutrición también se puede aprovechar en el tratamiento de la EII. La nutrición enteral exclusiva, en la cual los pacientes no pueden consumir alimentos sólidos y solo se les permite tomar fórmulas poliméricas o elementales, ha demostrado ser altamente efectiva para inducir la remisión entre pacientes con EC y muestra una eficacia comparable con menos riesgo de efectos adversos, con tratamiento con corticosteroides y agentes del factor a de necrosis anti tumoral 46, 67.

Aunque no se ha dilucidado el mecanismo de este beneficio clínico, se plantea la hipótesis de que la exclusión de los componentes dietéticos (aún no caracterizados) presentes en las dietas occidentales estándar pueden mejorar la permeabilidad intestinal y promover un patrón de microbioma antiinflamatorio en el intestino.48

Las dietas adicionales que se han estudiado en pacientes con EC, aunque en menor medida, incluyen la Dieta específica de carbohidratos (en la que todos los carbohidratos están restringidos, excepto los monosacáridos) 49 y la Dieta de Exclusión EC (provisión del 50% de calorías de una fórmula polimérica junto con el consumo de una alimentos antiinflamatorios).50


Tabaquismo

Fumar es un importante factor de riesgo modificable para el desarrollo de EC (odds ratio [OR], 1.76; IC 95%, 1.40-2.22).51 Además, se ha demostrado que agrava el curso clínico de estos pacientes al aumentar el riesgo de exacerbaciones, cirugías,52 y manifestaciones extraintestinales.53 Al mismo tiempo, el cese del tabaquismo disminuye significativamente el riesgo de brotes, uso de esteroides y la necesidad de intensificar los medicamentos inmunosupresores.52,54

Entre los niños, el tabaquismo materno durante el embarazo ha demostrado que aumenta el riesgo de desarrollar EC más tarde en la infancia.55,56 Del mismo modo, los datos existentes demuestran que la exposición al cigarrillo durante la infancia (ya sea pasiva o activa) aumenta el riesgo de desarrollo de EC en la edad adulta.57,58 Por otro lado, el tabaquismo tiene, paradójicamente un efecto protector con respecto al desarrollo de CU (OR, 0,58; IC del 95%, 0,45-0,75).51

 

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