Una revisión en profundidad adaptada a la consulta diaria | 09 ABR 18
Hiperparatiroidismo primario
Patogénesis, diagnóstico y manejo, bajo la óptica de los avances recientes
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Autor: Marcella D. Walker and Shonni J. Silverberg Endocrinology doi:10.1038/nrendo.2017.104
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se describió por primera vez unos 90 años atrás, casi simultáneamente en Europa y EE. UU. Desde ese momento, la presentación clínica en EE. UU. y Europa Occidental ha evolucionado desde una enfermedad grave y sintomática, caracterizada por la formación de cálculos, trastornos óseos y quejidos, en una enfermedad que es típicamente asintomática y se descubre en forma incidental.

En la actualidad, los avances en los diagnósticos permiten medir con precisión los niveles de hormona paratiroidea (PTH) y visualizar las glándulas paratiroides a través de las imágenes; las técnicas quirúrgicas también han mejorado. A pesar de estos avances y la disponibilidad de tratamientos médicos que abordan algunas de las complicaciones de la enfermedad, 90 años el único tratamiento curativo sigue siendo la paratiroidectomía.

El HPTP es un trastorno endócrino común caracterizado por hipercalcemia y niveles de PTH elevados o inadecuadamente normales, resultado de la excesiva secreción de PTH de una o más glándulas paratiroides.

En el 80% de los casos, el HPTP está causado por un adenoma paratiroideo solitario, mientras que la hiperplasia de las 4 glándulas representa el 10-15%, los adenomas múltiples el 5% y el cáncer paratiroideo, <1% de los casos. Las estimaciones de la incidencia del HPTP varían de ~0,4 a 82 casos/100.000.

Antes de la medición rutinaria de la calcemia en la década de 1970, el HPTP era un trastorno poco frecuente y sintomático. Cuando se generalizó la evaluación sistemática de la calcemia, se identificaron los casos asintomáticos, no reconocidos, del HPTP, lo que llevó a quintuplicar la incidencia del trastorno. A partir de entonces, la incidencia del HPTP disminuyó en EE. UU hasta 1998, momento en que se observó otro aumento agudo atribuido a la introducción de las guías para la detección de la osteoporosis y las pruebas para los pacientes con osteoporosis.

La incidencia de HPTP aumenta con la edad, es más elevada en las mujeres y personas afroamericanas que en los hombres y otros grupos raciales, respectivamente. La mitad de los pacientes con HPTP son mujeres posmenopáusicas, aunque el trastorno puede ocurrir a cualquier edad. El HPTP suele ser diagnosticado en la primera década después de la menopausia, consistente con las conocidas acciones esqueléticas de los estrógenos que contrarrestan los efectos hipercalcémicos del exceso de PTH en el hueso.

En la mayoría de los casos se desconoce cuál es la causa subyacente del hiperparatiroidismo esporádico. Un factor de riesgo es la radiación ionizante, especialmente en la infancia. El uso crónico de litio, que disminuye la sensibilidad de las glándulas paratiroideas al calcio, también se asocia al desarrollo de hiperparatiroidismo. En la mayoría de los pacientes, la patogenia genética no está clara. Se cree que los genes que regulan el ciclo celular son importantes dada la naturaleza clonal de los adenomas paratiroideos esporádicos.

Dos de esos genes documentados como contribuyentes al desarrollo del HPTP son el CCND1 y el MEN1, los cuales pueden sufrir mutaciones somáticas. Estudios recientes también implican a CDC73, CTNNB1, CDKN1B y AIP (relacionado con algunos adenomas). En las formas heredadas o familiares de HPTP, que representan alrededor del 5-10% de los casos, se han identificado mutaciones en la línea germinal de varios genes causales.

Los siguientes genes han sido asociados con el HPTP familiar: el gen supresor tumoral MEN1 en el síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 y el HPTP aislado familiar (HPTPF); el proto-oncogén RET en el síndrome MEN 2A; CDKN1B en el síndrome MEN 4; inactivación de las mutaciones en CASR (que codifica al receptor de detección del calcio); GCM2 en el en el HPTPF y CDC73 en el síndrome del tumor maxilar en el hiperparatiroidismo, que también se asocia con mayor riesgo de carcinoma paratiroideo.

Las mutaciones en PRUNE2 (que codifica la proteína acortada homóloga 2) también se ha asociado al desarrollo del cáncer de paratiroides Otro trabajo indica que el microRNA 296 podría ser un gen nuevo supresor tumoral en el carcinoma paratiroideo. La hipocalciuria familiar hipercalcémica (HCFH) no se considera una forma de HPTP.


Fisiopatología y diagnóstico (diferencial)

En todas las formas de HPTP hay pérdida de la supresión de la retroalimentación normal de los niveles séricos de calcio sobre la síntesis y secreción de la PTH, debido al aumento de la masa celular paratiroidea y/o a una reducción del número de proteínas CASR en las células paratiroideas. Como resultado, es necesario que aumenten los niveles de calcio para que se supriman los niveles de PTH.

El diagnóstico de HPTP se establece bioquímicamente y puede confirmarse documentando la hipercalcemia con un nivel de PTH intacta elevado simultáneamente. En las pruebas de laboratorio repetidas, la calcemia puede caer intermitentemente en el rango normal; este descubrimiento es compatible con el diagnóstico de HPTP siempre que haya un "patrón recurrente" de hipercalcemia.

La imagen de las paratiroides no tiene ningún papel en el diagnóstico del HPTP

Los niveles de PTH inapropiadamente normales (>20 pg/ml) en un paciente con hipercalcemia son consistentes con el diagnóstico de HPTP. Las causas de hipercalcemia no paratiroideas (como la malignidad o la enfermedad granulomatosa) se asocian con niveles suprimidos de PTH. La secreción ectópica de PTH por un tumor no paratiroideo es extremadamente rara, aunque ocasionalmente se ha documentado en la etapa tardía de la malignidad. Al evaluar el HPTP se deben medir los niveles de PTH mediante el test de PTH "intacta", de segunda generación, o un ensayo de tercera generación.

Los ensayos de segunda generación detectan la PTH total y otros fragmentos terminales C largos, que son fragmentos inactivos y/o se piensa que se oponen a la actividad de la PTH intacta. A menos que exista una falla renal, la contribución de los fragmentos al valor de la PTH es insignificante. Los ensayos intactos no reaccionan en forma cruzada con el péptido relacionado con la PTH y pueden distinguir en forma confiable al HPTP de la hipercalcemia de la malignidad, en contraste con los ensayos de primera generación.

El análisis de PTH de tercera generación más nuevo detecta la circulación de la forma principal de la PTH completa y una segunda molécula de PTH no detectada por los análisis de segunda generación, que se cree que tienen una modificación postraduccional.

Aparte de la insuficiencia renal, estos ensayos no aumentan la sensibilidad diagnóstica sobre los ensayos de segunda generación.

La imagen de las paratiroides no tiene ningún papel en el diagnóstico del HPTP. Los estudios de imágenes ayudan al cirujano a identificar la posición anatómica de la(s) glándula(s) anormal(es) al planificar la paratiroidectomía. Las imágenes negativas, que son frecuentes en el HPTP multiglandular, no son inconsistentes con el diagnóstico de HPTP y no excluyen la curación quirúrgica.

Por otra parte, no se necesitan imágenes positivas para confirmar el diagnóstico, y en los pacientes con enfermedad tiroidea nodular concurrente, a menudo se obtienen pruebas positivas falsas. Para diferenciar el HPTP de la hipercalcemia hipercalciúrica familiar (HHF), que tiene un perfil bioquímico sérico similar, tradicionalmente se ha usado el cálculo de la fracción de excreción de calcio (FeCa) en una muestra de orina recolectada sin diuréticos. Los valores <1% son consistentes con la HHF, pero en la HHF y el HPTP se produce una superposición de los valores de la FeCa.

Como los valores de FeCa también pueden ser bajos en los pacientes con HPTP que tienen deficiencia de vitamina D, el diagnóstico de HHF no se debe hacer hasta que los depósitos de vitamina D estén repletos. La FeCa también puede ser engañosa en los pacientes con una función renal alterada. En estos pacientes, es útil obtener los niveles de calcemia previos (que deben ser consistentemente elevados) y los antecedentes familiares de hipercalcemia.

En definitiva, si la sospecha de HHF es elevada, se puede realizar el análisis mutacional del CASR para la HHF1, así como el análisis mutacional de GNA11 y AP2S1 para el diagnóstico de HHF2 y HHF3, respectivamente. Es importante diferenciar el HPTP del HHF ya que en el HHF la intervención quirúrgica no está indicada ni es curativa. El HPTP se puede distinguir del hiperparatiroidismo secundario y terciario por sus diferentes perfiles bioquímicos.

El hiperparatiroidismo secundario se asocia con una elevación apropiada de la PTH en respuesta a un estímulo hipocalcémico, y con un nivel de calcemia francamente bajo o normal. Más comúnmente, el hiperparatiroidismo secundario se debe a:

  • deficiencia de vitamina D
  • malabsorción
  • enfermedad renal
  • hipercalciuria

Los autores afirman que una vez corregida la condición subyacente (por ej., la deficiencia de vitamina D) un subgrupo de pacientes con hiperparatiroidismo secundario se convertirá en hipercalcémico y finalmente se detectará un HPTP.

En estos casos, se dice que la hipercalcemia del HPTP ha sido "enmascarada" por el estímulo hipocalcémico coexistente.

El hiperparatiroidismo terciario se refiere a una condición en la cual el hiperparatiroidismo secundario prolongado (como en la enfermedad renal terminal) evoluciona a un estado hipercalcémico debido al funcionamiento autónomo de las glándulas paratiroideas hiperplásicas. Aunque este efecto puede observarse en los pacientes en diálisis, también puede ocurrir después del trasplante renal. El hiperparatiroidismo terciario es típicamente obvio en la historia del paciente.

Por otra parte, el hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPTPN) es un término usado para los pacientes con niveles normales de calcio corregidos según la albúmina sérica y los valores de calcio ionizado, con un nivel de HPTP elevado en quienes se han excluido todas las causas conocidas de hiperparatiroidismo secundario. Se ha considerado que el HPTPN es una forma temprana de HPTP.

Aunque los datos con respecto a la historia natural del HPTPN son limitados, un estudio de 2007 halló que ~19% se convirtió en hipercalcémico al cabo de 3 años de seguimiento. Por lo tanto, el término HPTPN puede mostrar más de una historia natural: algunos pacientes mantienen el patrón bioquímico de HPTPN durante muchos años y quizás incluso indefinidamente.


► Manifestaciones clínicas y complicaciones del hiperparatiroidismo primario clásico

En la década de 1970, el HPTP clásico era la presentación de la enfermedad observada casi exclusivamente antes de la medición rutinaria de la calcemia. El HPTP clásico se refiere a un trastorno sintomático y multisistémico caracterizado por manifestaciones esqueléticas, renales, gastrointestinales, neurológicas y psiquiátricas, y aumento de la mortalidad.

Las descripciones de HPTP en la primera mitad del siglo XX incluyen la hipercalcemia marcada (11,5-16,8 mg/dl) y frecuentes informes de osteítis fibrosa quística, una condición esquelética caracterizada clínicamente por dolor de huesos y fracturas (particularmente vertebrales), y radiográficamente, por desmineralización, fibrosis, tumores pardos y quistes óseos.

También los signos y síntomas de presentación comunes eran la nefrocalcinosis, la poliuria y polidipsia, así como la insuficiencia renal; otras características del HPTP clásico son la anorexia, el estreñimiento, la enfermedad ulcerosa péptica y pancreatitis, debilidad muscular y atrofia de las fibras musculares tipo 2, trastornos mentales, fatiga o laxitud.

Actualmente, en EE. UU., Europa Ocidental y Turquía, el HPTP clásico es poco común. En EE. UU. Menos del 2% de los pacientes tiene osteítis fibrosa quística, y las tasas de nefrolitiasis manifiesta han disminuido constantemente en los últimos 70 años, desde 60% hasta menos del 20%. Sin embargo, el HPTP clásico sigue siendo el modo de presentación predominante en la mayor parte de Medio Oriente, Asia y Sudáfrica.

En Latinoamérica, un informe de 2015 indicó que >50% de los pacientes presentaba osteítis fibrosa quística o nefrolitiasis; otros informes confirmaron tasas elevadas de nefrolitiasis (>40%). Se cree que esta forma más grave de la enfermedad es más común en áreas donde la deficiencia grave de vitamina de D es endémica, aunque la falta de un cribado rutinario de calcio en esas regiones también podría tener un papel en esta presentación.

Hiperparatiroidismo primario asintomático

Hoy en día, la gran mayoría (>80%) de los pacientes con HPTP en EE. UU. y Europa Occidental son "asintomáticos", un término usado para describir a aquellos sin las manifestaciones esqueléticas y renales descritas en el HPTP clásico. Aunque el término fue introducido en las décadas de 1970 y 1980 para diferenciarlo del HPTP clásico, con los años se llegó a la conclusión que muchos pacientes con esta forma de la enfermedad también tienen manifestaciones de HPTP. Muchos tienen síntomas clínicos, mientras que otros muestran signos característicos en las pruebas para los órganos blanco del proceso del hiperparatiroidismo.

Perfil bioquímico. En la mayoría de los pacientes, el HPTP se descubre incidentalmente cuando se hacen estudios de laboratorio de rutina y se encuentra hipercalcemia. La calcemia suele estar levemente elevada, a menudo dentro de 1 mg/dl del límite superior de los normal. Los niveles de PTH suelen ser 2 veces más elevados que el límite superior de lo normal.

El fosfato sérico está a menudo en la mitad inferior del rango normal y con menor frecuencia se halla francamente bajo debido a los efectos fosfatúuricos de la PTH. Los niveles de fosfatasa alcalina pueden estar elevados, como resultado del aumento de la resorción y formación ósea compensatoria, pero a menudo permanece dentro del rango normal.

La forma de almacenamiento de la vitamina D, la 25-hidroxivitamina D (25OHD), suele ser insuficiente (20-29 ng/ml) o estar en un rango deficiente (<20 ng/ml), mientras que la vitamina D activada (1,25-dihidroxivitamina D; 1,25 (OH) 2D) está cerca del límite superior de la normalidad y, a veces, francamente elevada. De hecho, se ha informado que la deficiencia de vitamina D es más común en los pacientes con HPTP que en la población general.

Los mecanismos fisiopatológicos posibles en la deficiencia de vitamina D en el HPTP son: la PTH mejora la conversión de 25OHD a 1,25 (OH) 2D al inducir la enzima 1α-hidroxilasa renal; la vida media de la 25OHD también podría acortarse por la mejor inactivación hepática mientras que la deficiencia crónica de vitamina D podría provocar la hiperplasia paratiroidea y un cambio adenomatoso autónomo.

Considerando que el perfil bioquímico del HPTP moderno es claramente más atenuado que en las descripciones de principios y mediados del siglo 20, la investigación reciente sugiere aún más evolución dentro de la era moderna. Una comparación de 2 cohortes de HPTP reclutadas en la misma región de EE. UU. con 20 años de diferencia (1984-1991 y 2010-2014) reveló un aumento de los niveles séricos promedio de 25OHD y la disminución de los niveles de PTH debido a la autosuplementación con vitamina D en la última cohorte.

El tratamiento con vitamina D en el HPTP también se asocia con una disminución de los niveles de PTH

Por otra parte, muchos estudios de corte transversal han sugerido una correlación inversa entre los niveles séricos de 25OHD y la PTH, lo que indica que los niveles bajos de vitamina D pueden aumentar las elevaciones de la PTH en el HPTP. La Evidencia adicional de un hiperparatiroidismo más grave en aquellos con deficiencia de vitamina D se refleja en el aumento de la calcemia, niveles más bajos de fosfato y aumento de los niveles de 1,25 (OH) 2D como así de los niveles de fosfatasa alcalina, en algunos, pero no en todos los estudios.

Se ha comprobado que el tratamiento con vitamina D en el HPTP también se asocia con una disminución de los niveles de PTH, Por lo tanto, la deficiencia de vitamina D, particularmente cuando es marcada y prolongada, podría ser un factor de riesgo para más HPTP bioquímicamente grave.

Manifestaciones esqueléticas. Aunque la osteítis fibrosa quística es rara, hay mucha evidencia de enfermedad ósea subclínica en el HPTP. La absorciometría dual de rayos X (DXA) demuestra una pérdida preferencial de DMO en la cortical, en sitios como el tercio distal del antebrazo mientras que en los sitios esponjosos como la columna lumbar son relativamente espaciados.

Este patrón refleja los efectos catabólicos versus los efectos anabólicos de la PTH en diferentes compartimentos esqueléticos. Los estudios de las biopsias óseas de la cresta ilíaca muestran un patrón similar con una reducción del grosor cortical pero más índices trabeculares favorables o similares en pacientes con HPTP versus controles.

En estudios recientes, las estimaciones de la prevalencia de osteoporosis en el HPTP han variado (39-62.9%), probablemente por la influencia del sesgo ya que un diagnóstico de osteoporosis podría haber llevado al cribado del HPTP. Los puntajes T medios en la mayoría de los estudios están en el rango osteopénico.

Los factores de riesgo de osteoporosis en el HPTP y en la población general incluyen la edad más avanzada y el menor peso. Por el contrario, la deficiencia de vitamina D parece tener un efecto mínimo en la DMO, con solo la reducción en el tercio del radio en aquellos con niveles bajos de vitamina D; la repleción de vitamina D, sin embargo, podría mejorar la DMO, particularmente en la columna vertebral.

Teniendo en cuenta los patrones de DMO observados con la DXA, se podría anticipar un riesgo mayor de fracturas periféricas, pero menos fracturas vertebrales en el PHPT moderno. Los datos epidemiológicos, sin embargo, sugieren mayor riesgo de fracturas vertebrales y periféricas. La paradoja del aumento del riesgo de fracturas vertebrales a pesar de una DMO conservada en la columna lumbar en el HPTP no ha sido aclarada hasta el momento.

Las nuevas tecnologías para las imágenes no invasivas de la microarquitectura esquelética, como la tomografía computarizada de alta resolución cuantitativa periférica  y los puntajes de hueso trabecular demuestran que en la columna vertebral se produce un deterioro trabecular, así como en el radio y la tibia. Aún no se ha demostrado que el deterioro de la microarquitectura sea un factor de riesgo de fractura en el HPTP, pero los estudios han involucrado a factores de riesgo tradicionales como la edad avanzada, niveles más bajos de DMO y de vitamina D, niveles más elevados de marcadores del recambio óseo y niveles más elevados de PTH.

Un estudio reciente que mostró que las fracturas vertebrales clínicamente silenciosas son una característica común del HPTP ha llevado a que en 2014 los expertos desarrollaran una guía para el manejo del HPTP asintomático recomendando la detección de las fracturas vertebrales y su tratamiento mediante la paratiroidectomía.

Manifestaciones renales. Actualmente, las principales manifestaciones renales del HPTP son la hipercalciuria y la nefrolitiasis. La nefrolitiasis sintomática está presente en casi el 10-20% de los pacientes. La detección de la nefrolitiasis asintomática, según lo recomendado por la guía más reciente (2014) para el manejo del HPTP asintomático indica que, en realidad, la prevalencia es mucho mayor.

Los factores de riesgo de nefrolitiasis son la edad más joven y el sexo masculino, mientras que el grado de hipercalcemia e hipercalciuria, los niveles de PTH y otros factores urinarios han mostrado asociaciones menos consistentes. Hay pocos datos sobre la nefrocalcinosis, pero parece ser una característica poco común del HPTP moderno, como son la poliuria y la polidipsia. La prevalencia de la disfunción renal (tasa estimada de filtración glomerular (eIFG) <60 ml/min) es baja; los estudios recientes sugieren tasas de 15-17%.

En un estudio de 2014, ni la gravedad del HPTP ni el antecedente de nefrolitiasis fueron factores de riesgo para un eIFG reducido; en cambio, los factores de riesgo tradicionales como la edad, la hipertensión, el uso de antihipertensivos y la glucemia en ayunas se asociaron con peor función renal.

A este respecto, los datos longitudinales son tranquilizadores, ya que en el HPTP, la función renal permanece estable durante largos períodos de seguimiento. La paratiroidectomía no ha demostrado mejorar la función renal, aunque un pequeño estudio mostró una mejoría en la capacidad de concentración.

Características neuropsicológicas. El aumento del calcio sérico y de las concentraciones de PTH, que son los hallazgos bioquímicos característicos del HPTP, podría afectar la función neuropsicológica. El calcio tiene un papel clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores sinápticos, y la hipercalcemia podría interferir con ese proceso. Por otro lado, los efectos vasculares conocidos de la PTH también podrían afectar la cognición y el estado de ánimo alterando la función cerebrovascular.

Las descripciones del HPTP clásico sí indican características neuropsicológicas. La medida en la que estas características siguen siendo parte de la imagen moderna del HPTP, así como los mecanismos exactos subyacentes, no está clara. La debilidad muscular y la atrofia observadas en el HTTP clásico no se ven hoy. Una cantidad de estudios sugiere, sin embargo, que incluso el "HPTP leve" (calcio sérico <12 mg/dl) se asocia con síntomas inespecíficos como depresión, ansiedad, fatiga, disminución de la calidad de vida, alteración del sueño y disfunción cognitiva. Muchos estudios de observación, pero no todos, han comprobado que estas características mejoran después de la paratiroidectomía.

Tres ensayos aleatorizados y controlados han investigado la reversibilidad de la calidad de vida reducida y de los síntomas psiquiátricos. A pesar de ser de un diseño similar y de usar herramientas de evaluación similares, otros 3 llegaron a diferentes conclusiones: uno mostró que la paratiroidectomía evita el empeoramiento de la calidad de vida y mejora los síntomas psiquiátricos, otro, que no hubo beneficio, y el tercero demostró una mejoría en la calidad de vida.

Un estudio aleatorizado y controlado investigó los cambios en la cognición después de la paratiroidectomía pero su tamaño pequeño impidió arribar a conclusiones definitivas. En la actualidad, la mayoría de los expertos no reconoce los síntomas cognitivos o psiquiátricos como única indicación para la paratiroidectomía. Entre las razones para esto está el fracaso para demostrar claramente la reversibilidad, la incapacidad de predecir qué pacientes podrían mejorar y la falta de un mecanismo claro.

Manifestaciones cardiovasculares. El aumento de la mortalidad cardiovascular en los pacientes con HPTP moderado a grave ha sido documentado en estudios escandinavos. Los datos sobre aquellos con HPTP asintomático son limitados, pero varios estudios sugieren que no hay aumento en la mortalidad en los pacientes con hipercalcemia leve. La hipertensión de larga data se ha asociado al HPTP, pero no es reversible con la paratiroidectomía.

Estudios recientes han investigado los hallazgos cardiovasculares subclínicos en el HPTP, incluida la enfermedad arterial coronaria asintomática, la calcificación valvular, la hipertrofia ventricular izquierda, la enfermedad carotídea y la rigidez vascular. Cuando el PHPTP se acompaña de enfermedad arterial coronaria, lo más probable es ésta se deba a los factores de riesgo tradicionales y no a la enfermedad misma.

Se ha demostrado que la calcificación valvular, que está presente en el HPTP grave, es más extensa (mayor área válvular) cuando está presente en el HPTP leve que en los controles y se asocia con un aumento de los niveles de PTH, pero no es reversible con la paratiroidectomía.

La hipertrofia ventricular izquierda ha sido asociada al HPTP en muchos estudios pero no en todos. Un metaanálisis  de 2015 indicó que la paratiroidectomía se asocia con una disminución de la masa ventricular izquierda y que los niveles de PTH más elevados predicen mayor beneficio cardiovascular. Sin embargo, no fue posible disociar la gravedad de la enfermedad en el diseño del estudio (ensayos aleatorizados y controlados incluyendo individuos con niveles más bajos de calcio y más elevados de PTH que los incluidos en los estudios de beneficio).

Existen datos conflictivos con respecto a si en el HPTP aumenta el grosor de la íntima-media. Múltiples estudios han informado un aumento de la rigidez vascular, a veces asociada con los niveles de la PTH, en el HPTP leve, pero su reversibilidad con la paratiroidectomía es inconsistente. Dada la información conflictiva, la mayoría de los expertos no considera a la enfermedad cardiovascular como una indicación de paratiroidectomía.

Otras manifestaciones. Los síntomas gastrointestinales como la pancreatitis y la úlcera péptica no parecen ser una característica del HPTP moderno, aunque existen datos contradictorios en relación con una asociación del HPTP con el estreñimiento. Los pacientes con enfermedad celíaca están en mayor riesgo de desarrollar HPTP, posiblemente debido a la deficiencia crónica de vitamina D.

Hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPTPN)

Perfil bioquímico. Tanto la Tercera como la Cuarta Guía internacional para el Manejo del HPTP Asintomático reconocen al HPTPN como un fenotipo del HPTP. El HPTPN tiene una prevalencia de 0,4-3,1% en cohortes basadas en la comunidad. Aunque en esta entidad la calcemia es normal, los niveles de PTH son similares o un poco más bajos que en la forma hipercalcémica del HPTP.

Se informó que los niveles de fosfato son más elevados y que los de la 1,25 (OH) 2D son más bajos que en la variante hipercalcémica. Por definición, los niveles de calcio ionizado y de vitamina D, la calciuria  y la función renal deben ser normales para distinguir esta entidad del hiperparatiroidismo secundario.

HPTPN puede preceder al desarrollo del HPTP hipercalcémico típico, pero series de pacientes han sugerido que solo el 0,6 al 19% continúan desarrollando hipercalcemia. En algunos estudios, las calcemias superiores (dentro del rango normal), la calciuria más elevada y la edad avanzada son factores de riesgo para el desarrollo de hipercalcemia.

Manifestaciones esqueléticas, renales y otras. Aunque las manifestaciones clínicas del HPTPN podrían aparecer antes que las del HPTP hipercalcémico, la mayoría de las series de casos sugiere que este no es el caso, con tasas elevadas de osteoporosis, fracturas y cálculos renales. Esta diferencia se debe probablemente al sesgo de selección, ya que el HPTPN suele ser diagnosticado después de un evento clínico como una fractura o la nefrolitiasis.

Datos de cohortes comunitarias indican que no hay diferencias entre la DMO de los pacientes con HPTP y la de aquellos con niveles normales de PTH, aunque se necesitan más datos. Casi no hay información con respecto a las manifestaciones no clásicas (neuropsicológicas y cardiovasculares) del HPTPN.


► Evaluación y tratamiento

♦ Cirugía

La preferencia del paciente tiene un papel importante en la toma de decisiones

La paratiroidectomía sigue siendo la única cura para el HPTP y se recomienda en todos los pacientes sintomáticos. El Cuarto Taller internacional para el Manejo de HPTP asintomático recomendó la intervención quirúrgica en los pacientes con HPTP asintomático con evidencia de efectos subclínicos de órganos terminales (esquelético o renal) o riesgo de progresión de la enfermedad.

Esta recomendación incluye a aquellos con calcio sérico ≥1 mg/dl por encima del límite superior normal; con osteoporosis (T-score ≤-2,5) o con imágenes con fracturas vertebrales; eIFG <60 ml/min, hipercalciuria grave (> 400 mg/día), mayor riesgo de cálculos en un perfil de riesgo de cálculos o evidencia de nefrolitiasis oculta o nefrocalcinosis en las imágenes, y pacientes <50 años.

Aunque faltan recomendaciones para el HPTN basadas en la evidencia, se sugiere la cirugía cuando los pacientes se tornan hipercalcémicos y tienen otras indicaciones para la paratiroidectomía, la cual también debe ser considerada para aquellos que tienen progresión de la enfermedad independientemente de la hipercalcemia (es decir, empeoramiento de la DMO, fractura o cálculos renales).

Las guías quirúrgicas de otras sociedades son más liberales que las del Cuarto Taller Internacional para el manejo del HPTP asintomático. La guía de la American Association os Endócrina Surgen recomienda la cirugía en aquellos con síntomas psiquiátricos o cognitivos atribuibles al HPTP, y sugieren indicar la paratiroidectomía a las personas con enfermedades cardiovasculares (que no sea la hipertensión) y tienen en cuenta los síntomas de debilidad muscular, deterioro de la capacidad funcional y patrones de sueño anormales.

La preferencia del paciente tiene un papel importante en la toma de decisiones; la cirugía nunca es inapropiada incluso en aquellos que no cumplen con los criterios quirúrgicos, siempre y cuando el diagnóstico sea seguro. Finalmente, en la decisión, es muy importante contar con un cirujano con experiencia en paratiroidectomías, ya que los datos sugieren que la experiencia del cirujano es inversamente proporcional a la aparición de complicaciones, el costo y la duración de la estancia en el hospital. Si se planifica hacer una paratiroidectomía mínima es necesaria la localización preoperatoria. L

a precisión de las imágenes ha mejorado mucho pero en todas las instituciones hay una amplia variación en la sensibilidad y especificidad de las diferentes modalidades. La ecografía cervical puede localizar la enfermedad paratiroidea y evaluar la presencia concomitante de patología tiroidea. El technetium (99mTc) sestamibi es el radioisótopo principal para la gammagrafía paratiroidea. Los protocolos de sestamibi tienen baja sensibilidad en la enfermedad multiglandular. La ecografía combinada y las imágenes de sestamibi aumentan la precisión de la localización y mejoran la sensibilidad.

Aunque las imágenes de la TC tradicional tienen poca utilidad, el protocolo de TC 4D ha surgido como una modalidad útil, incluso teniendo una sensibilidad limitada para la enfermedad multiglandular. En contextos más limitados se recomiendan otras tecnologías. La resonancia magnética y el muestreo venoso pueden usarse en casos de reoperación o de difícil localización, o cuando la radiación ionizante está contraindicada. Aunque el PET es costoso y no está ampliamente disponible, datos recientes avalan su valor incremental con el uso de la TC 18F-fluorocolina (PET-TC para la localización de las glándulas paratiroides patológicas).

En general, la biopsia por aspiración con aguja fina (PAAF) preoperatoria no se recomienda en el HPTP y está absolutamente contraindicada si existe sospecha de cáncer paratiroideo, ya que puede sembrar el sitio operativo, o favorecer propagación de la enfermedad. En el 5-10% de los pacientes en los que se realiza la cirugía para la enfermedad persistente o recurrente, antes de la cirugía se deben obtener ≥2 estudios concordantes. Cuando se cumple con esta regla se puede lograr una tasa de éxito de hasta el 95%, pero no hay acuerdo sobre cuáles son los mejores estudios en estos casos.

El enfoque quirúrgico tradicional fue la exploración bilateral del cuello con tasas de curación >95% con un bajo riesgo de complicaciones. Los avances en las imágenes y la disponibilidad del monitoreo intraoperatorio del HTHP permite la paratiroidectomía mínimamente invasiva, lo que reduce el alcance de la cirugía, la extensión de la incisión, la incomodidad y el tiempo de recuperación, y también se asocia con tasas elevadas de curación. Esta cirugía es apropiada para pacientes con adenomas únicos en quienes las imágenes preoperatorias han localizado a la glándula afectada.

Con la curación quirúrgica del HPTP, lo estudios bioquímicos en sangre y orina se normalizan. Se ha comprobado que la DMO mejora mucho durante el primer año después de la paratiroidectomía y sigue mejorando con el tiempo;; algunos informes indican que también podría disminuir el riesgo de fractura. El riesgo de nefrolitiasis también disminuye después de la paratiroidectomía exitosa.

En el postoperatorio, la mayoría de los pacientes son dados de alta con suplementación de calcio y vitamina D. Si los pacientes tienen deficiencia de vitamina D no tratada o ingesta inadecuada de calcio (una forma de 'hambre ósea),, pueden permanecer persistentemente hiperparatiroideos después de la cirugía paratiroidea (como se evidencia por la normalización de la calcemia). La corrección de la causa subyacente de su hiperparatiroidismo secundario debe normalizar todos los índices.

Los pacientes con HPTP normocalcémico no pueden considerarse curados hasta que los niveles de PTH se normalicen, ya que sus niveles de calcio nunca fueron anormales. Los pacientes que no están curados (aquellos con niveles de calcio y PTH que permanecen elevados después de la cirugía) se dice que tienen HPTP persistente. Un pequeño subgrupo de pacientes estará curado (con la normalización de calcio y de los niveles de PTH) durante un período de ≥6 meses (hasta muchos años), y luego vuelven a desarrollar signos bioquímicos de HPTP. Se dice que estos pacientes tienen HPTP recurrente, cuya incidencia no se conoce.


► Control y tratamiento no quirúrgico

Las guías quirúrgicas desarrolladas por varios grupos implican que es seguro monitorear a aquellos que no cumplen con los criterios quirúrgicos. Por otra parte, se recomienda monitorear a los pacientes que rechazan la cirugía o que tienen comorbilidades significativas y se consideran malos candidatos quirúrgicos. Muy pocos pacientes caen en esta última categoría dados los avances recientes en la cirugía paratiroidea, incluida la paratiroidectomía mínimamente invasiva, que se puede realizar con anestesia local.

Sin embargo, aquellos que tienen mala salud general con contraindicaciones para la anestesia general y que no son buenos candidatos para la anestesia local debido al riesgo de aspiración o apnea del sueño pueden caer en este grupo. Los estudios observacionales a largo plazo indican que la bioquímica y la DMO se mantienen estables durante muchos años en aquellos seguidos sin tratamiento quirúrgico.

Sin embargo, los datos recogidos durante 15 años indican que la DMO comienza a disminuir en los sitios corticales después de 10 años de observación, y casi el 40% de los pacientes desarrolló una o más indicaciones de paratiroidectomía durante más de 15 años de seguimiento. Para los pacientes que eligen el seguimiento de observación se recomienda el monitoreo regular bioquímico y de la DMO con DXA. Cuando ocurren fracturas vertebrales o se sospecha nefrolitiasis se recomienda repetir las imágenes de la columna vertebral y del riñón. Las recomendaciones para la cirugía durante el monitoreo son similares a las del inicio del estudio.

En los pacientes que no cumplen con los criterios para la paratiroidectomía, algunos datos indican que la cirugía es más rentable que el tratamiento médico o la observación del HPTP. Sin embargo, algunos pacientes prefieren la observación y/o el tratamiento médico a la paratiroidectomía, incluso cuando cumplen con los criterios para la cirugía. A todos los pacientes en observación se les debe recomendar mantener una hidratación adecuada y no restringir el consumo de calcio de la dieta.

La ingesta libre de calcio en la dieta no empeora la hipercalcemia. Por el contrario, su restricción podría exacerbar el hiperparatiroidismo. El Cuarto Taller Internacional recomienda seguir las recomendaciones del Institute off Medicine con respecto a la ingesta de calcio. Aunque los suplementos de calcio no son recomendados en el HPTP y la osteoporosis, y si la dieta es deficiente, dosis pequeñas de calcio no parecen exacerbar la hipercalcemia o la hipercalciuria.

Las guías recientes recomiendan restaurar la vitamina D a niveles de 21-30 ng/ml con dosis conservadoras de vitamina D (600-1000 UI/día) porque se ha demostrado que la repleción de vitamina D reduce los niveles de PTH. Los niveles mayores de vitamina D pueden ser beneficiosos. Un estudio aleatorizado y controlado de 2014 mostró que el colecalciferol (2.800 UI/día vs. placebo) aumentó los niveles de 25OHD de 20 ng/ml a 37,8 ng/ml, con reducción de los niveles de PTH y aumento de la DMO en la columna lumbar, sin ser perjudicial para el calcio sérico o urinario.

La terapia médica ideal del HPTP sería el equivalente a una paratiroidectomía médica. Se podrían normalizar los niveles séricos de calcio y PTH así como la excreción urinaria de calcio, con aumento de la DMO y menor riesgo de fractura, reduciendo el riesgo de cálculos renales.

Lamentablemente, actualmente no hay un solo medicamento disponible que cumpla con todos estos criterios. Los siguientes medicamentos pueden lograr algunos de estos objetivos y podrían ser considerados en los pacientes no operados en quienes el objetivo es disminuir los niveles de calcio sérico o urinario o aumentar la DMO.

♦ Hidroclorotiazida. En 2016, un análisis retrospectivo de 72 pacientes mostró que las tiazidas podrían no aumentar los niveles séricos de calcio en el HPTP como lo pueden hacer en los individuos normales. La hidroclorotiazida (12,5-50 mg/día durante 3,1 años en promedio) se asoció con una disminución de la excreción urinaria de calcio pero no cambió los niveles séricos de calcio.

Otros estudios más pequeños han mostrado resultados similares, aunque no está claro si la hidroclorotiazida reduce el riesgo de nefrolitiasis. Dada la heterogeneidad de las dosis utilizadas y la ausencia de datos de ensayos más grandes, es prematuro recomendar el uso rutinario de tiazida en el PHPT. Sin embargo, las tiazidas podrían considerarse en aquellos que rechazan la cirugía o son malos candidatos quirúrgicos  pero tienen un riesgo elevado de nefrolitiasis, siempre y cuando la calcemia sea controlada regularmente.

♦ Estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno. Un ensayo aleatorizado y controlado de estrógenos conjugados (0,625 mg/día más medroxiprogesterona a 5 mg/día) vs. placebo indicó que la terapia de reemplazo hormonal aumenta la DMO en forma efectiva en todos los sitios del esqueleto en pacientes con HPTP, con mayores incrementos en la columna lumbar.

Estos ensayos, sin embargo, no confirmaron la disminución del calcio observada en los estudios anteriores no controlados. Actualmente, no hay datos con respecto a la capacidad del estrógeno para reducir el riesgo de fractura en los pacientes con HPTP. En un estudio aleatorizado y controlado, el raloxifeno (60 mg/día en comparación con el placebo, n = 18) disminuyó los niveles séricos de los marcadores óseos y la calcemia después de 8 semanas de tratamiento. Los datos de la DMO no estaban disponibles.

♦ Bifosfonatos y denosumab. Varios ensayos aleatorizados y controlados pequeños han mostrado que el alendronato aumenta la DMO en la columna lumbar y la cadera en pacientes con HPTP, pero la mayoría de los estudios sugiere que no hay cambios en la bioquímica sérica.

No existen datos con respecto a la reducción del riesgo de fractura con alendronato, y no hay datos de la DMO en el HPTP respecto de otros bifosfonatos, incluido el ácido zoledrónico, el pamidronato o el ibandronato. Un pequeño estudio no aleatorizado de risedronato más calcio y vitamina D vs. paratiroidectomía mostró que el risedronato aumenta la DMO en la columna vertebral en comparación con el basal en los pacientes con HPTP pero que la cirugía es más efectiva; no hay datos disponibles sobre la reducción del riesgo de fractura ni sobre el uso de denosumab en el HPTP.

En resumen, los antirresortivos pueden ser considerados en pacientes que no se someten a la paratiroidectomía y que tienen osteoporosis, antecedentes de fractura por fragilidad o riesgo elevado de fractura, aunque ninguno ha sido aprobado específicamente para el tratamiento del PHPT.

♦ Cinacalcet. El cinacalcet es un calcimimético tipo 2 que se une al CASR y aumenta su sensibilidad. Reduce la calcemia en forma efectiva en pacientes con HPTP y fue aprobado para el HPTP por la European Medicines Agency en 2008 y la FDA en 2011 para el tratamiento de la hipercalcemia grave en pacientes con HPTP que no pueden ser sometidos a la paratiroidectomía. El cinacalcet mantiene la normocalcemia a largo plazo en diversos niveles de gravedad. Lamentablemente, no mejora la DMO ni la excreción urinaria de calcio, y en la actualidad no hay datos con respecto a la reducción del riesgo de nefrolitiasis. Con frecuencia provoca cefalea, náuseas y vómitos.


► Conclusiones y recomendaciones futuras

En resumen, el HPTP se ha convertido en un trastorno que es típicamente asintomático en regiones del mundo donde las calcemias se miden de forma rutinaria. Sus manifestaciones son la hipercalcemia leve, la osteoporosis, la hipercalciuria,  las fracturas vertebrales y la nefrolitiasis; estas dos últimas pueden ser subclínicas. El HPTP clásico y la enfermedad normocalcémica son menos comunes.

La detección temprana del HPTP y la suplementación con vitamina D, además de los avances en la detección y manejo de la enfermedad podrían haber contribuido a los cambios en la presentación del HPTP en las últimas décadas.

El único tratamiento curativo para el HPTP es la cirugía y está recomendada para los pacientes con síntomas y con enfermedad asintomática que están en riesgo de progresión o tienen evidencia subclínica de efectos en los órganos blanco. La paratiroidectomía conduce a un aumento de la DMO y una reducción de la nefrolitiasis. El tratamiento médico está indicado para los pacientes que no pueden someterse a la paratiroidectomía, destinado a aumentar la DMO (por ej., estrógenos y bifosfonatos) o reducir la calcemia (calcimiméticos), pero ningún medicamento en particular puede hacer ambas cosas.

Mirando hacia el futuro se requieren más datos sobre las manifestaciones neuropsicológicas del HPTP con el fin de orientar las recomendaciones quirúrgicas para los pacientes con síntomas específicos, así como para los efectos cardiovasculares de la enfermedad leve. También se necesitan datos para facilitar las decisiones basadas en la evidencia acerca de las pautas renales actuales para la cirugía y sobre la aplicabilidad de los criterios quirúrgicos para el HPTPN.

Las tendencias seculares en la medición de los niveles de calcio, que podrían aumentar en el mundo en desarrollo y disminuir en el mundo desarrollado, podría alterar el perfil clínico de la enfermedad a nivel internacional. Finalmente, como la causa de la mayoría de los casos de HPTP esporádico se desconoce, no se entiende por qué algunos pacientes desarrollan complicaciones esqueléticas, renales u otras, y otros no.

Debido a la escasez de datos con respecto a estos mecanismos, hoy en día un enfoque personalizado del manejo del HPTP es poco probable, por la dificultad para adaptar a cada paciente tanto el monitoreo como las recomendaciones quirúrgicas o los medicamentos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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