Factores de riesgo cardiometabólico en niños y adolescentes

► INTRODUCCIÓN

El agrupamiento de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido bien reconocido desde hace décadas tanto en niños como en adultos, pero no fue hasta 1988, cuando Gerald Reaven describió una agrupación específica de riesgos cardiometabólicos como "síndrome X", que nació el concepto que evolucionó dentrodel "síndrome metabólico" (SMet). El Síndrome X de Reaven fue un marco de referencia explicativo para entender los múltiples efectos de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina en la fisiología, no una categoría diagnóstica.¹

La formulación del síndrome X describió los mecanismos subyacentes en la resistencia a la insulina y los efectos de la hiperinsulinemia en el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la presión arterial y el riesgo de enfermedad coronaria.

Con el tiempo, los factores de riesgo asociados con el síndrome X crecieron para incluir otros factores, tales como obesidad central, microalbuminuria, anormalidades en la fibrinólisis, e inflamación.^1,2 La difusión del concepto de síndrome X promulgó la idea de que la resistencia a la insulina causauna constelación de factores que aumentan el riesgo de diabetes y de ECV.

Después de la publicación del artículo de referencia de Reaven, la agrupación de los factores de riesgo de ECV se describió variadamente como síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, y síndrome dismetabólico. En 2001, el Panel de Tratamiento de Adultos III (PTA III) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (PNEC) acuñó el término "síndrome metabólico" para describir la presencia de 3 de cualquiera de 5 factores de riesgo particulares: hiperglucemia, hipertrigliceridemia, adiposidad central, hipertensión y bajo colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C).

La investigación sobre el SMet ha aumentado dramáticamente desde 2001, con más de 1000 artículos por año publicados sobre este tema desde 2006. El SMet ha sido asociado con diabetes y ECV en adultos. La resistencia a la insulina, la obesidad, el envejecimiento, la inflamación, los factores hormonales, el estilo de vida sedentario, la ingesta de azúcar en la dieta y los factores genéticos todos han estado implicados en lapatogénesis del SMet.^{1 - 6}

A pesar de esta vasta literatura, el SMet sigue siendo un tema polémico en pediatría por varias razones. Primero, el SMet es difícil de definir enpoblaciones pediátricas. El SMet en adultos consiste en un subconjunto de al menos 3 de 5 factores de riesgo: aumento de la adiposidad, triglicéridos elevados, disminución de HDL-C, hipertensión e hiperglucemia. En adultos, el SMet (la presencia de 3 omás de estos riesgos) es predictivo de ECV y de diabetes mellitus tipo 2.^3,7

En niños y adolescentes, sin embargo, se han propuesto muchas definiciones diferentes de SMet, y no existe un consenso claro sobre cuál usar.^8,9 Además, debido a que la mayoría de los casos de SMet en la infancia y la adolescencia ocurren en individuos con obesidad, la utilidad del SMet como una construcción por encima y más allá de la obesidad ha sido cuestionada.^8,10-12

Independientemente de la definición utilizada, no hay una forma uniforme de tratamiento del SMet una vez diagnosticado que no sea el control del peso. En su lugar, cada factor de riesgo debe ser tratado individualmente, lo que lleva a los pediatras a preguntarse si deberían (y cómo) definir el SMet en sus pacientes.

El propósito de este Informe Clínico es proporcionar una visión general del estado actual del campo en relación con el SMet en poblaciones pediátricas. Dado su reconocimiento, se utilizará la terminología SMet en este informe. Sin embargo,la relevancia clínica del SMet radica en su capacidad para ser utilizado como marco organizativo para la identificación de un grupo de factores de riesgo cardiometabólico. Se proporcionan recomendaciones para los pediatras sobre cómo abordar el concepto de SMet en niños y adolescentes.

► FISIOPATOLOGÍA

Una de las principales consecuencias de la resistencia a la insulina es la disfunción del tejido adiposo, o "adiposopatía"

Los orígenes fisiopatológicos del SMet están en la resistencia a la insulina, estado fisiológico asociado con la obesidad. La insulina se une a los receptoresen múltiples tejidos del cuerpo, incluyendo hígado, grasa, músculo y vasos sanguíneos, con una miríada de efectos. La insulina secretada por las células β del páncreas viaja al hígado a través del sistema porta, donde normalmente actúa para suprimir la producción de glucosa.

En el estado resistente a la insulina, la supresión de la producción de glucosa hepática está alterada, resultando en una homeostasis anormal de la glucosa. Sin embargo, incluso en un estado de resistencia a la insulina, no todos los efectos de la misma están alterados; hay una resistencia "selectiva" a la insulina.¹⁷ Por razones desconocidas, la acción insulínica estimulante de la lipogénesis hepática no se altera, causando la liberación de ácidos grasos libres y triglicéridos en la circulación.

Esto produce dislipidemia y deposición de tejido adiposo ectópico.⁶ El patrón de dislipidemia del SMet consiste en triglicéridos elevados, HDL-C bajo, colesterol de lipoproteína de baja densidad relativamente normal, y aumento de partículas de lipoproteína de baja densidad pequeñas y densas¹⁸, factores conocidos por ser aterogénicos y aumentar el riesgo cardiovascular.

Una de las principales consecuencias de la resistencia a la insulina es la disfunción del tejido adiposo, o "adiposopatía". A medida que se expande el tejido adiposo, las células se hipertrofian, y estas células adiposas hipertróficas son más resistentes a la acción de la insulina para suprimir la lipólisis. Estos adipocitos grandes también secretan grandes cantidades de proteína quimiotáctica de monocitos 1, que es una quimiocina proinflamatoria.¹⁹

Como se ha indicado anteriormente, la acción insulínica de estimulación de síntesis de ácidos grasos está preservada, promoviendo la expansión del tejido adiposo. El SMet se caracteriza por un aumento de la grasa visceral en comparación con la grasa subcutánea así como de la grasa ectópica depositada en localizaciones anormales, como el hígado.⁶

La distribución de la grasa ectópica resulta en liberación de adipocitoquinas,  causando un estado de inflamación de bajo grado, con aumento de factores inflamatorios,como el inhibidor-1 del activador del plasminógeno, el factor de necrosis tumoral α, la interleuquina 6, y reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva de alta sensibilidad y el fibrinógeno.²⁰

El retículo endoplasmático actúa como un sensor de nutrientes. El exceso de energía o de nutrientes puede disparar un estrés en el retículo endoplasmático, resultando en la activación de vías inflamatorias, aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno, y disfunción mitocondrial.²¹

Algunos destacan la importancia del estado inflamatorio, con la resistencia a la insulina siendo una consecuencia de la inflamación.²⁰ Independientemente de cuál es la consecuencia o la causa, la resistencia a la insulina, la distribución ectópica de grasa, y la inflamación son componentes patológicos clave en el SMet.

► DEFINICIÓN DE SMet EN ADULTOS

Al menos 5 organizaciones de salud han creado criterios clínicos para definir ya sea el síndrome de  resistencia a la insulina o el SMet en adultos: la Organización Mundial de la Salud (OMS)²², el Panel de Tratamiento de Adultos III (PTA III) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (PNEC)²³, la Asociación Americana de Endocrinólogos/Colegio Americano de Endocrinología²⁴, la Federación Internacional de Diabetes (FID)²⁵, y la  Asociación Americana de Cardiología (AAC) conjuntamente con el Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre (INCPS) de los Institutos Nacionales de Salud.¹⁶

La comparación detallada de estas definiciones estuvo más allá del alcance de este informe. Las definiciones difieren significativamente, con la mayoría pero no todas requiriendo un número mínimo de factores de riesgo, algunos excluyendo a aquellos con un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, y la mayoría difiriendo en los tipos, número requerido y

puntos de corte específicos para los criterios de los factores de riesgo. Como se señaló anteriormente, en 2001, el PNEC desarrolló por primera vez la definición de "3 de cualquiera de 5 criterios de riesgo". Los 5 factores de riesgo incluidos en la definición del PTA III del PNEC fueron (1) hiperglucemia, (2) hipertrigliceridemia, (3) HDL-C bajo, (4) hipertensión, y (5) aumento de la circunferencia de la cintura.

En el 2005, la AAC/INCPS modificó esta definición mediante la revisión del punto de corte hacia abajo de la glucosa y añadiendo la asignación para el tratamiento farmacológico de la dislipidemia y la alteración de la glucosa en ayunas. Ese mismo año, la FID presentó su definición "mundial" de SMet,²⁵ bajando los puntos de corte de la circunferencia de la cintura para ciertos grupos raciales y étnicos y poniendo mayor énfasis sobre la obesidad abdominal haciendo de esto un criterio necesario para el diagnóstico de SMet.

Aunque las definiciones de la AAC/INCPS y la FID tienen muchas similitudes, hay diferencias importantes entre ellas con respecto a los puntos de cortede los distintos componentes. Las diferencias en estas definiciones tienen importantes implicaciones para la identificación de casos. Por ejemplo, un adulto con hiperglucemia, hipertrigliceridemia, y bajo HDL-C, pero con una circunferencia de la cintura normal tendría SMet según el PNEC pero no según la FID. En contraste, una persona con hiperinsulinemia, HDL-C bajo, y obesidad tendría SMet según los criterios de la OMS pero no según las directrices del PNEC porque la hiperinsulinemia no es un factor de riesgo utilizado por este último.

Estas diferencias entre las definiciones lleva a discordancias en la capacidad pronóstica y en la identificación del caso.^3,26 Por ejemplo, en uno de los primeros artículos sobre SMet en adolescentes, Goodman y col²⁷ hallaron una diferencia mayor de dos veces en la prevalencia de SMet definido por la OMS en comparación con el SMet definido por el PNEC en el Estudio del Distrito Escolar de Princeton.

► DEFINICIÓN DE SMet EN PEDIATRÍA

Las definiciones de SMet para niños y adolescentes han sido aún más variadas que las definiciones utilizadas para adultos. Los primeros investigadores abordaron el SMet en una población pediátrica centrada en adolescentes.^13,14,27-29 Incluso los investigadores que utilizaron la misma base de datos (Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición III) tuvieron estimaciones de prevalencia divergentes, oscilando entre 4,2%¹³ y 9,2%,¹⁴ una diferencia de más del doble. Se han utilizado más de 40 definiciones pediátricas diferentes de SMet.³⁰

En 2007, la FID reunió un grupo internacional de expertos ydesarrolló una definición de consenso.⁹ En ese informe, la FID recomendó que el SMet pediátrico se base en su definición de adultos, pero que sólo se aplique a niños mayores de 10 años y que, en aquellos entre 10 y 16 años de edad, el percentilo 90 para la circunferencia de la cintura o el punto de corte adulto (lo que sea inferior) definiera la obesidad abdominal. La FID estableció que para aquellos mayores de 16 años, deberían aplicarse los criterios de adultos.

Dos años después, la AAC publicó su declaración sobre SMet en niños y adolescentes⁸, enfatizando la necesidad de identificar los factores de  riesgo cardiometabólico y señalando que sólo algunos de estos fueron hallados en los criterios utilizados para definir el SMet. La AAC no incluyó una definición de SMet para uso en poblaciones pediátricas e hizo particular hincapié en las limitaciones de adaptar las definiciones derivadas para adultos a las poblaciones pediátricas. Hasta la fecha, no hay un consenso claro sobre si el SMet debería definirse en poblaciones pediátricas y, si así fuera, qué definición debería ser utilizada.^8,9

La controversia sobre la utilidad del SMet en pediatría va más allá de su definición. En la edad adulta, el SMet predice el riesgo de ECV y de diabetes mellitus tipo 2.^2,31 Malik y col.⁷ encontraron que en comparación con aquellos sin factores de riesgo para SMet, la razón de riesgo para la mortalidad por enfermedad coronaria fue de 2,87 para aquellos con SMet sin diabetes y de 5,02 para aquellos con SMet y diabetes. Dependiendo de la definición utilizada, Laaksonen y col.³ hallaron que el odds ratio (OR) para hombres con SMet que desarrollaron diabetes en el período de seguimiento de 4 años fue de 5 a 8,8.

atos de los Estudios de Prevalencia y Seguimiento de Princeton demostraron que el SMet pediátrico predijo el SMet adulto con un OR de 9,4 y la diabetes mellitus tipo 2 del adulto con un OR de 11,5; este estudio utilizó arbitrariamente 2 definiciones de SMet diferentes.³² Sin embargo, la utilidad del síndrome en adolescentes también ha sido cuestionada, dado que los estudios indican inestabilidad de la definición al pasar de la adolescencia a la edad adulta.^10,33-35

Grandes proporciones de niños definidos como con SMet durante la infancia no cumplen los criterios diagnósticos en el seguimiento 3 a 6 años después.^10,34 En múltiples estudios  longitudinales observacionales, aunque la prevalencia a nivel poblacional ha aumentado, la variación intra-personal en presencia o ausencia del SMet ha sido grande, con muchos estudios mostrando un 50% o más de sujetos SMet positivos pasando a ser SMet negativos con el tiempo, ya sea en el seguimiento a corto plazo (~ 3 semanas)³⁶ o a más largo plazo (9 años).³⁵

La inestabilidad no se relacionó con el cambio en el estado del peso.³⁵ Por lo tanto, el  SMet es altamente inestable durante la infancia. Un niño puede cumplir los criterios en un punto de tiempo y noen otro momento;no está claro si esta variación representa una mejora o un deterioro del estado de salud.³⁵

También existen diferencias étnicas o raciales en las tasas de obesidad y los componentes del SMet. Los niños hispanos y negros no hispanos demuestran tasas más altas de obesidad que los niños blancos no hispanos de todas las categorías de edad.³⁷ Sin embargo, similar a los adultos, los jóvenes negros no hispanos demuestran menores tasas de dislipidemia,³⁸ mayor resistencia a la insulina, y presión arterial más alta que los jóvenes blancos no hispanos e hispanos.⁸

No todos los niños con obesidad manifiestan desregulación metabólica como consecuencia de su obesidad.

Los niños hispanos tienen mayor dislipidemia (aumento del colesterol total, HDL-C bajo o no-HDL-C alto) en comparación con los niños negros no hispanos y blancos no hispanos.³⁹ Debido a las diferencias raciales y/o étnicas en la dislipidemia, ya pesar de la mayor prevalencia de obesidad y mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2, los jóvenes negros no hispanos tienen una menor prevalencia de SMet que los jóvenes blancos no hispanos o hispanos²⁸, lo que puede llevar a una subestimación del riesgo cardiometabólico.⁴⁰

Dada la ausencia de consenso sobre la definición del SMet, su naturaleza inestable, y la falta de claridad sobre el valor predictivo del SMet para la salud futura en poblaciones pediátricas, los pediatras están correctamente confundidos acerca de este síndrome. La alta prevalencia de la obesidad pediátrica y los recursos limitados para tratar el problema de la obesidad en pediatría revelan la necesidad de identificar un subgrupo de niños con obesidad o sobrepeso y con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y metabólicas más allá de las complicaciones físicas de la obesidad.

A pesar de que la obesidad, en general, se asocia con aumento del estrés mecánico y posibles complicaciones ortopédicas, no todos los niños con obesidad manifiestan desregulación metabólica como consecuencia de su obesidad. La identificación de niños con múltiples trastornos metabólicos permite dirigir intervenciones focalizadas en aquellos con mayor riesgo de enfermedad cardiometabólica. Así, más que centrarse en la definición de Metz en la juventud, la Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda que los pediatras se centren en el concepto de agrupación de factores de riesgo cardiovascular y en el screening de factores de riesgo asociados.

Este concepto es especialmente importante porque el Estudio Bogalusa Heart demostró un desarrollo y una severidad sustancialmente mayores de las lesiones ateroscleróticas asociadas con un mayor agrupamiento de factores de riesgo de ECV aterosclerótica.⁴¹ Además, la AAP recomienda que los pediatras no necesitan usar puntos de corte basados ​​en definiciones del SMet.

La construcción del SMet identifica múltiples factores de riesgo que parecen agruparse y cuyos orígenes patológicos surgen de la resistencia a la insulina y la adiposopatía. Mucha de la discrepancia en las definiciones deriva de las diferencias en estos umbrales. Además, para muchos factores de riesgo, el riesgo es algo continuo. Las variables continuas pueden ser más confiables en la predicción del riesgo en adultos jóvenes desde la adolescencia temprana y podrían ayudar a determinar el riesgo futuro.⁴²

Varios investigadores han utilizado el análisis de factores de los componentes del SMet para desarrollar una medida de puntuación de riesgo continua para identificar a los niños con mayor riesgo de desarrollar una enfermedad crónica relacionada con el SMet en la adultez.^43,44 Aunque dicho trabajo actualmente no es clínicamente aplicable, con los avances en investigación y el desarrollo de directrices de puntuación de riesgo clínicamente aplicables, puede crearse un enfoque de puntaje de riesgo continuo para su uso en la práctica pediátrica general en el futuro.

Hasta el momento, sin embargo, la evaluación de los factores de riesgo y la identificación de jóvenes con condiciones de riesgo para SMet permiten a los profesionales destinar los escasos recursos hacia los niños con aumento del riesgo cardiometabólico, particularmente aquellos con múltiples anomalías de los componentes. Dicha detección y el tratamiento asociado (ver más abajo) son componentes importantes de la atención pediátrica preventiva.

► DETERMINANTES DE LA AGRUPACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO METABÓLICO

Hay múltiples determinantes de los 5 factores de riesgo utilizados actualmente para definir el SMet en adolescentes o en adultos. Las influencias familiares incluyen factores genéticos y ambientales compartidos, que se combinan para hacer que la herencia de estos componentes individuales del SMet sea fuerte. Estudios en gemelos y familiares han revelado una importante agregación familiar de factores de riesgo de SMet.