¿La era biológica? (2º Parte) | 29 OCT 17

¿Es posible una nueva era en el manejo del asma?

Redefinición de las enfermedades de las vías aéreas que puede dar lugar a nuevas guías sobre el asma, con nuevos medicamentos biológicos
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Autor: Ian D Pavord, Richard Beasley, Alvar Agusti, Gary P Anderson y colaboradores Asthma Commission: The Lancet: September 11, 2017
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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En la primera parte los autores exponen su propuesta para cambiar la manera de pensar las enfermedades de las vías respiratorias, proponiendo la identificación de los rasgos tratables, un nuevo tratamiento de precisión opuesto al actual tratamiento universal o único para todos los cuadros respiratorios rotulados como asma y una actualización de nuevos fármacos biológicos. Ellos anticipan el comienzo de una nueva era en enfermedades de las vías respiratorias: La era biológica.

Mejor tecnología 

Un aspecto importante del manejo del asma es el uso adecuado de los dispositivos para la administración de los medicamentos, y la adherencia al tratamiento. En este contexto, el uso continuo y generalizado de inhaladores con dosis medidas sin espaciadores es muy complaciente, pero es muy fácil usarlos erróneamente, y son muy ineficaces aún cuando se usan correctamente.

Los autores proponen que, más allá del uso de inhaladores de dosis medidas con espaciadores para los muy jóvenes (<3 años), los ancianos con problemas de coordinación, las personas que necesitan dosis elevadas de corticosteroides (probablemente muchos menos individuos que los que los tienen prescritos), y posiblemente en países de ingresos bajos y medios por razones financieras, se debe hacer un caso para garantizar el uso universal de inhaladores modificados que solo puedan activarse cuando se adjunta a un espaciador.

Para hacer frente a la adherencia, los dispositivos necesitan detectar no solo la activación sino también la inhalación y su adecuación, con retroalimentación diaria para el paciente y el médico, con alertas para cuando no se toma la medicación. Se necesita investigación para comprender mejor las respuestas de los pacientes a estos dispositivos y este tipo de monitoreo.

La comunidad clínica parece satisfecha con el uso de una tecnología anticuada para administrar los medicamentos. Por consiguiente, la tecnología de los inhaladores de dosis medida no progresó en 25 años. Así, no es sorprendente el hecho de que efectivamente los medicamentos disponibles no sean utilizados.

Aunque no se recomiendan ensayos terapéuticos individuales como base para las decisiones terapéuticas prolongadas, tales ensayos son inevitables en al menos algunos contextos (por ej., sibilancias en niños <5 años). Sin embargo, pueden hacerse más allá de la prescripción de un inhalador y evaluando si funcionó después de un ensayo de 6 semanas. Estos ensayos m-de-1 deben ser controlados con placebo y doble ciego, y deberían incorporar el monitoreo electrónico de la adherencia, incluyendo la adecuación técnica de la inhalación.

Clínicas del asma del siglo XXI

Las personas jóvenes utilizan las redes sociales para comunicarse varias veces al día; ¿por qué no usarlas en el cuidado de la salud?

Considerando el manejo del asma en un contexto más amplio, los métodos para mejorar al paciente y la atención médica suelen descuidarse. Los principios básicos, como el control periódico de la técnica del inhalador y la implementación de un sistema de atención para el autocontrol del asma guiado, siguen siendo un componente básico del tratamiento del asma.

Uno de los conceptos importantes de los planes para el manejo del asma es la necesidad de establecer día a día el tratamiento de la afección de un modo unificado, y no centrarse únicamente en el manejo de los ataques de asma o asumir que los ataques de asma son inevitables.

En la práctica, las consultas ambulatorias no han cambiado en más de un siglo; una breve consulta cara a cara de alguien con un médico y un conocimiento variable del paciente y la enfermedad, quien podría o no tener acceso a las notas previas. El reto ahora es utilizar los avances en la información tecnológica y la comunicación que se han infrautilizado en el pasado, mejorar dichas asociaciones sobre la base de la evidencia y rentabilidad.

Las personas jóvenes utilizan las redes sociales para comunicarse varias veces al día; ¿por qué no usarlas en el cuidado de la salud?

Se puede usar la aplicación de un teléfono inteligente para saber cuántos pasos ha dado una persona en un día, podrían usarse aplicaciones para monitorear continuamente y en tiempo real la enfermedad de las vías respiratorias, evitando la necesidad de que los pacientes lleguen a percibir los síntomas. La evidencia indica que este enfoque de trabajo funciona, e incluso en los países de ingresos bajos y medios donde muchos individuos tienen teléfonos inteligentes que podrían utilizarse para mejorar el acceso a la atención de la salud.


Enfermedades sibilantes a través de las edades

 ¿Dónde nos encontramos ahora? 

La curvas de evolución de la función de las vías respiratorias en los pacientes entre la primera y décima década de la vida y otros datos destacan 3 etapas clave en las que el desarrollo puede afectar el riesgo a largo plazo de la enfermedad de las vías respiratorias: el nacimiento, la infancia y después de los 25 años.

  1. Primero debe confirmarse la función pulmonar normal al nacer porque la función pulmonar anormal al nacer o en pacientes <5 años continúa al menos hasta la tercera década de la vida.
     
  2. Segundo, el crecimiento normal de la función pulmonar debe ser confirmado durante la infancia hasta que alcance una meseta entre los 20 y los 25 años.
     
  3. Tercero, en los individuos >25 años, la función pulmonar normal debe ser confirmada porque su disminución acelerada después de esta edad conduce a una función pulmonar deficiente en la vida posterior.

Se han estudiado muchas cohortes de nacimiento y otras cohortes superpuestas, en algunos casos con seguimiento de varias décadas. En la primera infancia, “como comunidad clínica necesitamos pasar de responder preguntas irrelevantes referidas a la edad a la que el asma puede ser diagnosticada (que no es ni un diagnóstico simple ni una pregunta inteligente) y en su lugar considerar los rasgos tratables de la enfermedad de las vías respiratorias.” Los médicos todavía discuten sobre lo que es la bronquiolitis, las sibilancias  virales y el asma en la primera infancia, sin definir claramente los términos, y no se dispone de biomarcadores para diferenciarlos.

Se sabe que los virus son importantes desencadenantes de los ataques de sibilancias, pero todos los virus se consideran iguales e igualmente resistentes al tratamiento, sobre la base de una pequeña cantidad de datos. La evidencia de que los niños con inflamación eosinofílica de las vías aérea con obstrucción variable del flujo de aire entre los 5 y los 16 años tienen obstrucción al flujo aéreo al nacer o a edad temprana, pero con excepción de la ocasionada por el humo del tabaco y la contaminación (de una manera mediata), todavía es poco claro cómo se previenen estas anomalías.

La sensibilización con aeroalergenos (en particular, la sensibilización temprana múltiple) se asocia al mismo tiempo con la aparición de síntomas, pérdida de la función pulmonar e hiperreactividad persistente de las vías respiratorias, pero no se dispone de métodos de prevención, a pesar de que la función de vía aérea evoluciona desde la edad temprana (<5 años) hasta la mitad de la vida, lo cual indica que los primeros 5 años de vida son cruciales.

Las infecciones virales tempranas como el rinovirus o las enfermedades infecciosas respiratorias por virus sinciciales no se pueden prevenir en la mayoría de los niños, y los enfoques para combatir el virus sincicial produjeron resultados mixtos. Por otra parte, la clínica está inundada con preguntas irrelevantes, tales como: ¿los niños con enfermedad de células falciformes, displasia broncopulmonar y otras causas de sibilancias tienen asma?

En cambio, es necesario tratar de establecer la naturaleza de la enfermedad de las vías respiratorias teniendo en cuenta la limitación del flujo aéreo, la inflamación eosinofílica de la vía aérea, la infección y la hipersensibilidad del reflejo tusígeno.

El conocimiento de las trayectorias evolutivas del asma es escaso. Los estudios sobre patrones de sibilancias y su relación con la edad proporcionan poca información sobre el desarrollo de los cambios en los mecanismos de las mismas. Por ejemplo, se asume que el asma en los niños de 5 a 16 años va por los mismos caminos que el asma de los adultos, sin embargo, algunas evidencias indican que en el asma grave, las citocinas epiteliales innatas y las células linfoides innatas negativas podrían ser más importantes en los niños que en adultos.

Por otra parte, los fenotipos clásicos del asma y sus complicaciones  (por ej., asma sensible a la aspirina, aspergilosis broncopulmonar alérgica, asma ocupacional, asma tardía) permanecen entre los adultos, con pocos intentos de comprender si estas condiciones tienen sus orígenes tempranamente; a pesar de la evidencia de que las mujeres con la denominada asma de comienzo tardío tenían realmente síntomas y anomalías fisiológicas en sus primeros años de vida, el término comienzo tardío prejuzga el problema y desalienta cualquier consideración del probable origen temprano.

El recuerdo de las principales enfermedades respiratorias de la infancia (por ej., neumonía, tos ferina, sibilancias recurrentes o la denominada  bronquitis recurrente) es pobre, y estas enfermedades se van olvidando o, por el contrario, siguen erróneamente presentes en los adultos entrevistados.

En el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial, los datos han mostrado que la misma mutación del gen (proteína tensioactiva C) en la misma familia puede causar diferentes enfermedades pulmonares─proteinosis pulmonar alveolar neonatal, fibrosis pulmonar de comienzo en la edad adulta─presumiblemente asociadas a genes modificadores y a exposiciones ambientales.

Los datos de animales indican que las exposiciones transitorias durante las fases clave del desarrollo (por ej., hiperoxia neonatal) podrían  afectar las respuestas a los alergenos y virus en la vida adulta. Así, algunos de los fenotipos adultos que no se observan en la infancia podrían ser la manifestación de una condición que causa una enfermedad de las vías respiratorias completamente diferente.

En el sistema respiratorio en desarrollo pueden necesitarse adaptaciones complejas del comportamiento para adaptarse a las cambiantes condiciones, desde el feto hasta la edad adulta

Estas ventanas etarias podrían representar una oportunidad importante para el tratamiento o las estrategias de prevención primaria. Es improbable realizar un estudio prospectivo en una cohorte de nacimiento que sea lo suficientemente grande como para investigar estos fenotipos adultos relativamente poco comunes, e incluso si tal estudio se hiciera, los resultados solo interesarían a las generaciones futuras; por lo tanto, se necesita un enfoque diferente.

La evolución del cuadro clínico de la enfermedad se caracteriza por muchos factores genéticos y factores de riesgo ambientales con efectos pequeños y una gran variabilidad fenotípica, particularmente en la primera infancia. Pero las relaciones causales entre estos factores no están claras. Li y col. postularon que los pequeños riesgos podrían agravarse en la vida adulta, dependiendo del número de alelos de riesgo asociados, lo que da la probabilidad de ocurrencia y amplificación de la gravedad del asma.

Por otra parte, los efectos de un riesgo podrían ampliarse por una exposición en la vida adulta (por ej., exposición ocupacional) o se vuelven relevantes durante el envejecimiento pulmonar (por ej., alteración del desarrollo entre el nacimiento y los 5 años de edad).

Sin embargo, el desarrollo del sistema respiratorio infantil es complicado por los procesos de crecimiento y adaptación a los entornos cambiantes, incluida la transición del ambiente intrauterino al extrauterino. Las complejidades también ocurren en el adulto envejecido debido a la senescencia.

A pesar de que algunos resultados podrían deberse a un efecto acumulativo, la teoría de la complejidad sugiere que estos mecanismos y las interacciones probablemente sean mucho más complejas, no lineales, y siguen siendo no solo desconocidas sino que tampoco son consideradas.

Las interacciones solo pueden ser la base de los principios generales inherentes a los sistemas biológicos, tales como la degeneración. La degeneración de los sistemas biológicos se refiere a la capacidad de las vías para exhibir características funcionales similares o disímiles dependiendo del contexto.

En el sistema respiratorio en desarrollo pueden necesitarse adaptaciones complejas del comportamiento para adaptarse a las cambiantes condiciones, desde el feto hasta la edad adulta. En vista de tal efecto, el riesgo general de asma no siempre puede ser simplemente el resultado de factores de riesgo de asma individual acumulados, y será necesario un modelado matemático y mucho más sofisticado. Esta supuesta multitud de pequeños efectos no letales podría haber contribuido a la evolución de una mayor heterogeneidad de fenotipos que los considerados antes, habida cuenta de la necesidad de que los seres humanos se adapten a diversos entornos.

A pesar de la complejidad de los numerosos efectos pequeños y la gran variabilidad en la aparición del asma, han surgido algunos temas. Los patrones altamente descriptivos de las sibilancias durante la primera infancia han sido sorprendentemente coherentes entre las cohortes de nacimiento. Claramente, la complejidad de las trayectorias del asma no se puede describir en términos simples, o solo por mediciones de sección transversal.

Lo que no está claro es por qué el asma se desarrolla en algunos contextos (y aparentemente podría no resolverse), y otros individuos continúan sanos. Es probable que en esta enfermedad compleja estén involucrados varios subsistemas, interactuando a la manera de una red.

Estos subsistemas o los compartimentos incluyen el crecimiento y desarrollo de la estructura pulmonar, la inmunidad innata (infecciones virales, surfactante mucociliar, receptores símil toll) ye inmunidad adaptativa (IgE e IgG4, respuesta a infecciones), sensibilización alérgica, función epitelial (barrera y secreción), respuesta al estrés oxidativo, remodelación y mecanismo de reparación, función del músculo liso, tasa metabólica y nutrición, interacción con el microbioma y muchos otros.

En particular, todos estos subsistemas están influenciados por reguladores genómicos y epigenómicos específicos, alterados por factores ambientales que podrían ser específicos para ese compartimento. Los cambios genómicos y epigenómicos no solo se han asociado con la atopia y el asma sino también a factores relacionados con la función del músculo liso de las vías respiratorias, la función pulmonar, la respuesta a los glucocorticosteroides, los efectos de la exposición al tabaco prenatal, la contaminación del aire, la sensibilización prenatal, el estrés y las infecciones virales.

Según estas consideraciones, los futuros modelos de asma deben considerar no solo la interacción genes ambiente del organismo sino también los de cada compartimento, y el tipo de interacciones en red entre los compartimentos.

Desarrollo del sistema respiratorio en la salud y la enfermedad

La enfermedad debe ser siempre vista en el contexto del desarrollo y la maduración. La importancia relativa de un polimorfismo específico podría depender de la edad y variar con la regulación génética y epigenética a distintas edades, e incluso puede ser inducida durante el embarazo. La importancia relativa de las respuestas inmunes innatas y adaptativas cambian sustancialmente en el primer año de vida en respuesta a los antígenos ambientales y también en el contexto del asma.

Los cambios madurativos dominantes en cada compartimento o subsistema corporal se producen en diferentes etapas. Por ejemplo, el tamaño de la vía aérea y los volúmenes pulmonares aumentan hasta la adolescencia, mientras que el desarrollo del sistema inmune, o la estabilización del microbioma intestinal se completan a la edad de 5 años (hipótesis 1).

Por consiguiente, si el asma es considerada una respuesta en red a muchos efectos débiles en estos subsistemas, su contribución relativa o su susceptibilidad a los estímulos ambientales también posiblemente cambien con la edad (hipótesis 2).

Los efectos de los factores de riesgo sobre los síntomas respiratorios dependientes de la edad han sido comprobados en el contexto de la exposición al humo del tabaco, estudios de inmigración y exposición agrícola. La programación madurativa probablemente esté determinada por interacciones entre los procesos intrínsecos (por ej., crecimiento) y factores extrínsecos.

El sistema se adapta a través de un proceso que involucra una exposición, la respuesta a la exposición y la posterior adaptación del sistema del huésped a la exposición (plasticidad). Si el subsistema funciona en forma óptima en el nuevo contexto entonces la adaptación funciona bien. En la mayoría de los individuos, estos procesos madurativos resultan en una condición sana y adaptada.

Las consecuencias biológicas de los procesos adaptativos en las enfermedades relacionadas con el asma todavía son poco conocidas. Un modelo de 2014 sugirió que la interacción gen ambiental establece el fenotipo del asma en la infancia. Así, la contribución relativa de un compartimento podría llegar a ser dominante a una edad específica y determinar el fenotipo.

Los autores postulan que la evolución del asma podría ser una aberración de uno o más compartimentos interactuantes diferentes (hipótesis 3). Los compartimentos involucrados en el fenotipo sibilante transitorio podría incluir, entre otros, el tamaño de las vías respiratorias y la respuesta innata a las infecciones virales. Por contraste, las sibilancias persistentes podrían deberse a la estabilización aberrante precoz de la respuesta a la enfermedad, lo que impediría luego una maduración saludable. Los fenotipos intermitentes pueden manifestarse como estados alterados de la estabilidad de la respuesta a las exposiciones medioambientales o una enfermedad persistentes no reconocida entre los ataques.


► ¿Hacia dónde queremos ir?

Es necesario evaluar los componentes clave del proceso de la enfermedad con un enfoque multidimensional o incluso multinivel (gen-molécula-célula-órgano), y la interacción entre ellos, con el fin de cuantificar sus contribuciones relativas. También hay que desentrañar cómo los genes y los factores ambientales afectan a los compartimentos clave que conducen efectos acumulativos e incluso cruciales en el contexto del desarrollo.

Este análisis de la red es bien conocido en los sistemas biológicos. Así, necesita un cambio gradual en los estudios longitudinales, resultados bien definidos que reflejen los compartimentos (función pulmonar, inmunológico, inflamatorio, metabólico, genético, epigenético). Por otra parte, la medicina sistemática no suele tener en cuenta la idea del fenotipo clínico, y por lo tanto, los endotipos relacionados pueden ser cambiados por el medio ambiente.

En un síndrome como el asma, en el cual los síntomas están fuertemente determinados por la interacción con el medio ambiente, la cuantificación y caracterización de las respuesta de los individuos a la exposición (es decir, cada exposición a la cual un individuo está sujeto desde la concepción hasta la muerte) es muy importante.

Claramente, aún si un nuevo estudio de cohorte de estas complejidades comenzara hoy, pasarían muchos años hasta que la nueva información estuviera al alcance de todos y es probable que en ese momento el foco de interés de las investigaciones haya virado hacia nuevas áreas. Por lo tanto, los estudios transversales y longitudinales deben utilizarse de manera innovadora.

Por ejemplo, un marco  biológico detallado de individuos con una rápida disminución de la función pulmonar en la vida adulta se compara con los mismos parámetros iniciales de la vida, para determinar si este grupo puede ser detectado tempranamente, en un momento en que una intervención podría evitar un deterioro posterior.

¿Las diferentes asociaciones podrían representar un proceso de doble vía─fenotipos biológicos tempranos y características particulares asociadas a fenotipos posteriores? Algunas cohortes no contaban con estudios del microbioma inicial, pero pueden obtenerse muestras en la edad media tardía y compararlas con las muestras de cohortes infantiles y de adultos jóvenes, así como se explora en los modelos animales. Este enfoque no es el enfoque científico ideal, sino que representa un enfoque pragmático para comprender la complejidad biológica longitudinal.

Para desarrollar estrategias preventivas es necesario investigar los eventos tempranos de la vida que afectan la función pulmonar a largo plazo. Es necesario identificar los factores que previenen o revierten los cambios adversos; el requisito previo podría ser el desarrollo normal de los pulmones. La ciencia básica podría ayudar mejorando los modelos animales a largo plazo, haciendo observación en animales en crecimiento y estudios que investiguen las interacciones entre una multitud de pequeños desencadenantes aparte de los desencadenantes individuales (por ej., exposición al ácaro del polvo hogareño).

Los epidemiólogos e investigadores de ciencias básicas necesitan salir de su encierro para modificar estos modelos, los que requieren utilizar el análisis del tipo red para evaluar los compartimentos y vías clave, sus interacciones y sus contribuciones relativas al asma, y establecer cómo estas interacciones resultan en efectos acumulativos e incluso cruciales durante varias fases del desarrollo.

Si estas ideas son correctas, se requieren estudios epidemiológicos más complejos. Sin embargo, se necesita una mayor compresión científica antes que un nuevo estudio de cohortes de nacimiento pueda abordar la complejidad de estas preguntas. El reto consiste en hallar la manera de monitorear la función compartimental y las interacciones gen ambientales que son aceptables en grandes estudios poblacionales y longitudinales. El reto también es buscar cohortes existentes para obtener datos que den información sobre estas complejidades.

La investigación debería cambiar el foco pulmonar, y considerar si otros órganos (por ej., cardiovasculares, endocrinos, metabólicos o neurológicos) podrían haber tenido anomalías del desarrollo. Las pequeñas reducciones de la función pulmonar y el peso al nacer se asocian con el aumento desproporcionado de las tasas de mortalidad: ¿son éstos signos de advertencia para todo el cuerpo? Desde un punto de vista clínico, la atención se centra en la focalización de la manifestación inmediata de la enfermedad, la cual no responde 3 preguntas básicas:

¿Cuál fue la trayectoria evolutiva hasta el estado actual?

¿Cuáles son los componentes actuales de la enfermedad de la vía aérea?

¿Cuál será la trayectoria evolutiva de allí en adelante?

Solo este tipo de enfoque ofrece la oportunidad de modificar el tratamiento del asma más allá de los cuidados paliativos.


Más allá de los cuidados paliativos: hacia la prevención y la curación

¿Dónde nos encontramos ahora?

La mayor necesidad no satisfecha en el asma generalmente es conseguir una mayor eficacia terapéutica para los pacientes con asma crónica que son refractarios a los tratamientos actualmente disponibles. A pesar de que este requisito resuena comprensiblemente en los médicos tratantes y sus pacientes, la aceptación general de esta necesidad como prioridad número uno traducida en una proporción de investigación sobre el asma a nivel comunitario, y en los desarrolladores de fármacos, prestadores de atención médica y autoridades reguladoras, sirve para perpetuar lo aceptado en los países desarrollados (y cada vez más en países en desarrollo): las sibilancias intermitentes de la primera infancia progresan inevitablemente al asma persistente en la adolescencia, seguido de la dependencia farmacológica para toda la vida.

Desde la perspectiva de la salud pública, la mayor necesidad insatisfecha de asma es radicalmente diferente: la ausencia de tratamientos seguros y eficaces para la prevención primaria o secundaria del asma que puede ser utilizada tan pronto como sea posible en el proceso de la enfermedad.

Los grupos que desarrollaron las guías son parcialmente responsables de la baja prioridad concedida a las estrategias de prevención primaria. Debido a que las guías se centran en el asma establecida y no en las causas subyacentes fundamentales, sus recomendaciones han establecido una agenda para el control del asma y no parra su curación, sin intentar idear estrategias de intervención tempranas para prevenir la progresión a ese estado. La atención basada en el control de la enfermedad ha informado mucho sobre la innovación en el asma.

El interés en la atención basada en el control está dirigido a los nuevos y más potentes corticosteroides inhalados y agonistas ß2 de acción prolongada, 1 vez/día, y que pueden ser caracterizados simplemente como más de lo mismo. Los autores se preguntan: ¿Necesitamos realmente más corticosteroides inhalados? ¿Debe el National Institute for Clinical Excellence y otras instituciones prohibir la concesión de licencias a cualquier nuevo corticosteroide o agonistas β₂ de acción prolongada, a menos que sean más baratos y tan eficaces como los fármacos ya disponibles?

Por otra parte, los corticosteroides inhalados cada vez más potentes pueden ser dañinos. La mucosa de las vías respiratorias requiere sofisticados mecanismos inmunológicos de defensa contra los agentes patógenos y otros irritantes inhalados, y los corticosteroides inhalados aumentan el riesgo de neumonía, tuberculosis e infección atípica por mico bacterias.

Los nuevos corticosteroides inhalados han dado lugar a un aumento en espiral de los costos del tratamiento del asma, los que parecen seguir aumentando a pesar de la evidencia de su rendimiento decreciente. ¿Las nuevas formulaciones de corticosteroides inhalados son realmente mejores que la beclometasona?

Previamente, algunas personas han argumentado que la continuación de esta tendencia es inevitable a menos que se produzca un realineamiento sustancial en la política de la industria farmacéutica para desarrollar fármacos que no sean siempre del mismo tipo de los ya existentes, con un cambio paralelo en la política de licencias por parte de las autoridades reguladoras, para el desarrollo de los fármacos que pueden detener la progresión del asma aguda a crónica, cuando la enfermedad se manifiesta en la niñez. Es necesario un debate que informe los riesgos frente a los beneficios potenciales de este enfoque.


¿Hacia dónde queremos ir?

La clave es reconocer las diferencias entre las vías que inician el asma y las que propagan la enfermedad. En la enfermedad temprana, no hay inflamación celular y los corticosteroides inhalados son ineficaces. Las vías iniciales del asma necesitan un conocimiento detallado para permitir el desarrollo de intervenciones específicas en biomarcadores detectados en grupos de alto riesgo de bebés y lactantes, con biomarcadores validados para evaluar la respuesta.

Este problema no ha sido completamente ignorado por la comunidad de investigadores del asma: como resultado del grupo relativamente pequeño enfocado en la pediatría en las últimas dos décadas, los datos sobre el desarrollo del asma desde la vida fetal hasta la adultez temprana se han ido acumulando. Aunque muchas preguntas sobre las causas del asma siguen siendo cuestionadas, estos estudios son más notables por la amplia concordancia en muchos de sus hallazgos asociados con los principales factores de riesgo operativos durante la primera infancia, particularmente con el fenotipo del asma atópico más frecuentemente hallado.

Se observó que los factores de riesgo hallados son las infecciones del tracto respiratorio inferior y los patrones particulares de sensibilización a los aeroalergenos que pueden actuar independientemente en asociación con ciclos episódicos de inflamación de las vías respiratorias, acompañados de sibilancias. La recurrencia de estos eventos inflamatorios, en particular entre el nacimiento y los 5 años, cuando las tasas de crecimiento del pulmón postnatal son más elevadas, parece perturbar la maduración de las funciones respiratorias, predisponiendo al desarrollo del asma persistente.

Por otra parte, estos mismos eventos sirven como principales desencadenantes de las exacerbaciones una vez establecido el fenotipo del asma atópico, potencialmente conduce a un círculo vicioso de síntomas con función pulmonar persistentemente baja. El único tratamiento disponible es la inmunoterapia con alergenos; considerando que los beneficios de los corticosteroides se pierden en cuanto se suspende el tratamiento, el beneficio de 3 ciclos anuales de inmunoterapia con polen de hierba para la rinitis alérgica se ha encontrado que continuará durante años después del cese.

Estos hallazgos proporcionan un marco para las pruebas sistemáticas de una gama de opciones terapéuticas asociadas a la prevención primaria y secundaria, basada en tener como efectivo selectivo a esos dos factores de riesgo interrelacionados (menos infecciones de las vías respiratorias y particulares patrones de sensibilización a los aeroalergenos) que contribuyen considerablemente a la susceptibilidad para los síntomas al comienzo de la vida.

En principio, la inflamación resultante de la activación local de las vías antimicrobianas o atópicas es posiblemente un objetivo plausible del tratamiento agudo dirigido a lactantes y niños pequeños con recurrencia de síntomas; sin embargo, los corticosteroides inhalados solos no son la estrategia para el tratamiento modificador de la enfermedad temprana. Otros tratamientos podrían ser adaptados al contexto con propósitos profilácticos en grupos de alto riesgo y tratamiento prolongado.

Los autores consideran que no se deben desarrollar más medicamentos genéricos: “el esfuerzo real debería centrarse en pasar del tratamiento para el control de la enfermedad al tratamiento para la prevención o la curación.”


► Atacando los ataques de asma

¿Dónde nos encontramos ahora?

La EPOC y los ataques de asma son responsables hasta de un 10% de las hospitalizaciones médicas agudas

Es importante utilizar una terminología clara. Las definiciones varían y algunos eventos, como los episodios de aumento de los síntomas o la mayor limitación del flujo aéreo, se han identificado en algunos estudios como exacerbaciones leves. Estos episodios tienden a responder a los agonistas ß2 de acción corta prescritos para el alivio de los síntomas y son prevenidos por la prescripción de los agonistas β₂ de acción prolongada, mientras que los eventos que llevaron a la prescripción de corticoides orales o la hospitalización responden menos, sugiriendo diferencias importantes en la patogénesis.

La evidencia indica que los acontecimientos más graves (es decir, la atención médica no programada o el uso no programado de corticosteroides) se asocian con la pérdida de la capacidad de respuesta broncodilatadora y la presencia de la inflamación de las vías aéreas. Los eventos definidos de esta manera han demostrado ser una medida confiable del resultado y son altamente sensibles al tratamiento antiinflamatorio. Sin embargo, todavía se necesitan más biomarcadores objetivo de diferentes patrones inflamatorios asociados al deterioro y la recuperación, en lugar de enfoques anticuados y subjetivos.

Una consecuencia de no discriminar claramente entre la pérdida del control de los síntomas y los ataques de asma genuinos ha sido que la inadecuada palabra exacerbación se utilice a menudo para describir los ataques agudos de asma. Este término ha fomentado la suposición de que estos ataques son ligeramente inconvenientes y fácilmente reversibles, en lugar de ser considerados un marcador de alto riesgo de futuros ataques e incluso de muerte. En el contexto de muchas enfermedades de las vías respiratorias, esta percepción es una caricatura.

La EPOC y los ataques de asma son responsables hasta de un 10% de las hospitalizaciones médicas agudas. En el Reino Unido, los ataques pulmonares y la EPOC tienen tasas de mortalidad y costos comparables a los de los ataques cardíacos. El asma se asocia con una disminución más rápida de la función pulmonar, como sucede en la fibrosis quística pulmonar. En un análisis post hoc del estudio START en niños y adultos, pero en especial no en adolescentes, en personas que experimentaron un ataque de asma se observó una disminución acelerada de los valores a espirométricos comparados con el placebo, lo que no sucedió con la budesonida.

El efecto protector de la budesonida sugiere que esa disminución acelerada de la función pulmonar podría ser prevenida. Si las exacerbaciones se asociaron con una mala adherencia o con la gravedad intrínseca de la enfermedad es irrelevante para la cuestión de si el ataque pulmonar resulta un término útil. El término exacerbación no describe un inconveniente temporal sino un signo de mal pronóstico, lo que requiere una acción inmediata.

Un problema adicional con respecto a la disociación entre los síntomas o la función desordenada de las vías respiratorias y el riesgo de ataques de asma es que no se puede asumir que un paciente asintomático con función pulmonar normal esté libre de riesgo. En este nuevo entendimiento, dicen los autores, los algoritmos de monitoreo y los objetivos terapéuticos del asma tendrán que cambiar.

A pesar de comprender los factores de riesgo de los ataques y disponiendo de biomarcadores que proporcionan una mejor perspectiva de los riesgos prevenibles que están disponibles a partir de la evaluación basada en los síntomas y la fisiología, la estratificación del riesgo no es parte de la práctica clínica habitual. Una reciente encuesta del Reino Unido volvió a mostrar que los pacientes aparentemente de bajo riesgo siguen muriendo de asma. Anteriormente se esbozaron nuevos algoritmos de manejo aplicables en la atención no especializada, que incluyen una clara evaluación y cuantificación del riesgo de ataques y el beneficio probable del tratamiento.

Estas evaluaciones necesitan traspasar las vías respiratorias, extrapulmonares, ambientales y del estilo de vida. Es necesario establecer si este enfoque ayuda a los pacientes a comprometerse con el tratamiento prolongado y a los prestadores de atención médica, a decidir sobre el tratamiento disponible y asequible. La respuesta clínica a los ataques agudos es estandarizada y basada en una evaluación unidimensional de la gravedad, a pesar de la creciente evidencia de que los episodios son tan heterogéneos como las vías respiratorias estables.

El ataque agudo proporciona una oportunidad para hacer una evaluación global y exhaustiva de las circunstancias del ataque. ¿Estamos aprovechando bien esta oportunidad? se preguntan los autores. Los pacientes hospitalizados con un ataque agudo tienen mal pronóstico y con frecuencia requieren un tratamiento adicional, en particular a corto plazo. “¿Podría hacerse algo más para evitar que esto suceda?” Un paso inicial podría ser terminar con la prescripción de una dosis de corticosteroides orales a plazo fijo, sin seguimiento para evaluar la respuesta.

Por otra parte, los protocolos de tratamiento deben exigir una reevaluación de todos los aspectos de la atención para identificar lo siguiente: ¿Qué es lo que salió mal y pudo haberse prevenido? ¿La respuesta fue correcta en términos del plan de tratamiento? y ¿Se debe alterar el plan terapéutico usando criterios válidos?

Existe un problema aún mayor en relación con los ataques de sibilancias en los niños desde recién nacidos hasta los 5 años. Hay pruebas contradictorias sobre si el tratamiento con corticosteroides o antagonistas del receptor de leucotrieno reduce el riesgo de ataques o son útiles en el tratamiento de los ataques. Es urgente contar con terapias efectivas en este grupo etario.

 ¿Hacia dónde queremos ir?

La mala respuesta a las exacerbaciones de la comunidad respiratoria muestra un marcado contraste con la actitud de los  cardiólogos, altamente eficaz y una respuesta que cambia la vida después de un ataque cardíaco.

Los neumonólogos deben emulan a los cardiólogos de la siguiente manera: primero, un ataque pulmonar no es un inconveniente temporario─puede asociarse con daño permanente y es un signo de mal pronóstico (incluido el riesgo de muerte) a menos que se haga algo y los pacientes y las familias necesitan saberlo. Segundo, un ataque pulmonar debe dar lugar a una revisión completa de todos lo el problema, incluyendo comorbilidades, manejo, adherencia, factores adversos ambientales y problemas psicosociales. Tercero, los clínicos deben aprovechar al máximo las oportunidades para prevenir estos episodios.

En muchos países se han identificado los períodos de alto riesgo de ataques de asma, incluidos los períodos en los que los niños retornan la escuela en el otoño, las tormentas eléctricas a principios del verano, y los virus respiratorios invernales.

Los ataques durante estos períodos son con frecuencia provocados por la inflamación, y por lo tanto podrían prevenirse fácilmente con corticosteroides inhalados o fármacos biológicos. Los padres y los niños deben ser conscientes de que el uso de sus inhaladores de prevención es una parte importante de la preparación para el nuevo año escolar. Cuarto, debe comunicarse a los pacientes y allegados el significado y las consecuencias de un ataque de asma. La evaluación del riesgo de un ataque de asma debe ser parte de la evaluación de rutina tanto de la enfermedad de las vías respiratorias como lo es de la enfermedad cardíaca.

Se supone que el desencadenante inevitable es la infección viral, pero es común el aislamiento de bacterias (aunque la causa o la consecuencia, no es fácil de determinar), y es necesario identificar los subgrupos de pacientes que deben ser tratados con antibióticos sin corticosteroides. Estudios en pacientes con EPOC y ataques pulmonares muestran que aquellos que tienen una presentación similar pueden tener patrones de inflamación de las vías respiratorias diferentes.

Cada vez hay más evidencia que indica que esta heterogeneidad puede ser definida utilizando biomarcadores fácilmente accesibles, como los eosinófilos en la sangre periférica, y que esta información permite personalizar el tratamiento, resultando en un tratamiento más económico y potencialmente con mejores resultados.

Es importante destacar que los patrones inflamatorios de los ataques son repetibles en los pacientes adultos y pueden predecirse de los hallazgos cuando están estables. El enfoque terapéutico durante la enfermedad estable ya analizado podría aplicarse a los pacientes que se presentan con un ataque agudo y a la planificación del mejor enfoque para la prevención de una recurrencia.

Un interrogante interesante es si los medicamentos biológicos específicos tienen un papel en el tratamiento y la prevención secundaria de los ataques, al menos en los adultos. El bloqueante del receptor de la IL-5, el benralizumab, tiene un efecto rápido y suprime por completo el recuento de eosinófilos sanguíneos, indicando que podría ser útil como alternativa de la prednisolona en los pacientes con exacerbaciones eosinofílicas. Ya se ha probado que reduce la tasa de recaída en los pacientes con un ataque. La administración de un fármaco anti inflamatoria inyectable de de acción prolongada podría tener ventajas en una situación en la que la adherencia al tratamiento no siempre está asegurada.

Las estrategias de prevención necesitan pasar de la prevención terciaria de los ataques a la prevención secundaria. Variables sencillas, coleccionables, como los ataques previos o la atención en salas de emergencia, el elevado consumo de agonistas β₂, un cociente de prescripción de agonistas β₂ de acción corta/corticosteroides inhalados elevado, un deficiente control de los síntomas, el deterioro de la función pulmonar y los marcadores de inflamación eosinofílica de la vía aérea elevados podrían formar parte de una estrategia de prevención y ser incorporados a una rutina, por lo menos anual. Esta revisión podría dar un puntaje de riesgo, y generar una recomendación individualizada para reducir el riesgo. Este abordaje puede obtener los mismos beneficios de los que actualmente disfruta la medicina cardiovascular.


► Tomar con seriedad una enfermedad grave

⇒ ¿Dónde nos encontramos ahora?

El hecho de que en el Reino Unido existe un 60% de muertes por asma en pacientes con asma leve o moderada hace pensar se está utilizando una definición errónea de asma grave. La definición convencional de asma grave es la presencia de síntomas con mala función pulmonar o exacerbaciones (utilizados indistintamente) a pesar de la prescripción de dosis elevadas de antiinflamatorios y broncodilatadores. Este subgrupo de pacientes (casi el 20% de los asmáticos) se considera de difícil tratamiento o con asma difícil.

En muchos pacientes, después de la evaluación sistemática, se identifica un problema coexistente, ya sea solo (diagnóstico erróneo) o junto con el asma leve o moderada, y cuando es tratado con eficacia, los síntomas pueden ser controlados. Sin embargo, en la práctica se suele hacer muy poco más allá de preguntar si están cumpliendo el tratamiento.

El gran problema es que los médicos evitan discutir la adhesión, incluso en aquellos pacientes derivados a centros especializados en asma grave. Una evaluación de la adherencia basada en un protocolo que esté fácilmente disponible minimizaría el riesgo de comprometer a un paciente a un tratamiento biológico prolongado caro, cuando su enfermedad es controlable con tratamientos inhalados─por ej, modificación de los dispositivos del suministro de medicamentos.

Algunos pacientes de este grupo más amplio de asma difícil tienen asma grave, la cual no puede ser controlada con los tratamientos disponibles y en quienes ya se han excluido los diagnósticos alternativos. La definición actual de asma grave requiere un tratamiento con dosis elevadas (dosis más elevadas de corticosteroides inhalados más un segundo controlador utilizado el año anterior o el uso de corticosteroides sistémicos ≥50% del año anterior) ya sea para mantener el control del asma o porque no logra alcanzar el control. El asma grave representa una gran necesidad médica insatisfecha y es tema de intenso estudio de sus mecanismos y terapéutica, necesarios para ser transferidos a la clínica.

La nueva terapéutica dirigida a un fenotipo particular de asma grave (asma eosinofílica grave), se ha comenzado a usar en la clínica y aumentará sustancialmente las opciones para el manejo de este grupo de pacientes. La evaluación clínica precisa, con un enfoque en la adherencia a los corticosteroides inhalados, es crucial para asegurar que estas terapias se utilicen en los pacientes correctos. La llegada de estas terapias permitirá enfocar la investigación en el campo de los s mecanismos del asma grave no eosininofílica, que sigue siendo un tema muy poco conocido. En última instancia, se requiere un enfoque y tratamiento bien definidos.

⇒ ¿Hacia dónde queremos ir?

Mejor definición del asma grave

 El asma difícil no es un diagnóstico sino un término paraguas para describir un problema clínico que requiere una cuidadosa evaluación multidisciplinaria. La definición debe ser modificada para incluir un componente de riesgo, centrándose no solo en el fenotipo de la vía aérea sino también en las comorbilidades extrapulmonares y los factores ambientales.

El primer reto y el más importante es establecer una definición que incluya la evaluación del riesgo y refleje la realidad clínica. En 2014 se ha reconocido que para definir el asma grave se pueden utilizar diferentes criterios y no se asume que estos criterios sean patogénicamente similares. Los integrantes de la Comisión investigadora proponen una nueva definición de asma grave, que desarrolla este importante cambio conceptual y se enfoca más explícitamente en el riesgo de ataques.

Es evidente que una definición por sí sola no alcanza; que esta nueva definición debería lograr una respuesta detallada y enfocada que evalúa todos los aspectos de la enfermedad de las vías respiratorias y el plan terapéutico, más que suponer que un ataque de asma es un inconveniente menor.

Otra necesidad clínica no satisfecha es hacer un plan de evaluación detallado y acordado. Después de esta evaluación, con un buen tratamiento básico, en algunos pacientes la enfermedad puede no dejar de ser grave y el riesgo podría reducirse considerablemente. Sin embargo, la mejoría a corto plazo podría ser seguida por la reincidencia a largo plazo siendo esencial continuar investigando cuál es el mejor manejo.

♦ Abordaje de la mala adherencia al tratamiento.

El desafío de la no adherencia al tratamiento de mantenimiento existe en todas las enfermedades crónicas y también es prevalente en el asma difícil. En el campo de la neumología se ha tardado en adoptar tecnologías para evaluar la adherencia. La receta electrónica es fácil de obtener pero no siempre se hace; si no se recogen las recetas, el paciente no está tomando sus medicamentos.

El siguiente paso, aplicado en algunos centros, es el uso de un microchip para monitorear cuando el dispositivo (por ej, un inhalador) está siendo activado. Sin embargo, esto no indica si el paciente está inhalando correctamente el medicamento. Por lo tanto, existe la necesidad de un dispositivo que detecte una inhalación adecuada, tenga una alarma en tiempo real para el paciente si se omite una dosis y una alarma en tiempo real para el médico si, por ejemplo, si se han omitido 3 dosis o si la  adherencia acumulativa cae por debajo del 80% o, en el caso de los agonistas β₂ de acción corta, se recibe más de un número determinado de dosis en un determinado periodo de tiempo.

Las evaluaciones de la respuesta los corticosteroides basada en los biomarcadores podría identificar a los pacientes que tienen que lograr un buen control del asma con una mejor adherencia al tratamiento estándar, sin pasar a algunos de los medicamentos nuevos y terapias biológicas parenterales, más costosos. Las evaluaciones de este tipo deben reemplazar el método del ensayo terapéutico que se usa en este subgrupo de pacientes. El principal desafío en el futuro será garantizar la aplicación generalizada de estrategias para identificar y tratar efectivamente la no adherencia en este grupo de pacientes.

♦ Mejor comprensión del papel de las enfermedades comórbidas

En la población con asma grave es común hallar comorbilidades y las guías recomiendan identificar y tratar estas condiciones. Sin embargo, la evidencia de que el manejo de estas comorbilidades tiene un efecto sobre el asma en esta población es escasa.

A pesar de la abundante literatura que discute la asociación entre el reflujo gastroesofágico y el asma, la causalidad no ha quedado establecida, y aunque es común en todos los grados de severidad del asma, incluyendo el asma difícil, los efectos de la terapia de supresión del ácido gástrico es decepcionante.

Estos resultados podrían deberse a que el reflujo no ácido todavía se sigue produciendo o porque la presencia del reflujo gastroesofágico tiene poco efecto sobre el asma pero desencadena la tos percibida como asma, ya sea porque el asma causa reflujo, porque los agonistas β₂ aumentan el reflujo o porque el reflujo es un efecto secundario inofensivo.

El reflujo gastroesofágico puede tratarse eficazmente con funduplicatura y se ha sugerido que en el asma es eficaz. Sin embargo, nunca se hizo un estudio de funduplicatura simulada, aunque este tipo de estudio ha sido útil para evaluar la práctica quirúrgica en otras áreas de la enfermedad.

El vínculo preciso entre la obesidad y el asma grave aún no está claro pero se han sugerido interacciones, incluyendo insensibilidad a los corticosteroides, fuerzas mecánicas involucradas en la ventilación, influencias hormonales (como leptina y adiponectina) y otras comorbilidades, como el reflujo gastroesofágico y la disfunción metabólica.

Sin embargo, los beneficios del adelgazamiento y la cirugía bariátrica, aunque alentadores, no están claros. Un desafío para el futuro será diferenciar entre la asociación y la causa y los efecto para todas las comorbilidades comúnmente reportadas en el asma grave, lo que permitirá una mejor focalización de las intervenciones quirúrgicas invasivas, incluyendo a este grupo de pacientes.

♦ Precisión de los medicamentos dirigidos a los biomarcadores en el asma grave

Se cree que existe una heterogeneidad considerable de la inflamación de las vías respiratorias. Entre el 25% y el 50% de los pacientes tienen una célula inflamatoria prototípica tipo 2 o una señal del gen de las citocinas a pesar de la supuesta adherencia a las dosis elevadas de corticosteroides.

En los pacientes con asma grave sin evidencia de inflamación tipo 2, su dosis de corticosteroides probablemente haya sido aumentada de manera inapropiada al tratar de controlar los síntomas persistentes que no respondieron a los corticosteroides.

En vista de la evidencia de que la capacidad de respuesta a los corticosteroides se limita a la enfermedad tipo 2, un reto clave para el manejo del asma en el futuro es desarrollar pruebas objetivas y algoritmos de manejo validados, no solo para iniciar el tratamiento con corticosteroides sino también para poder determinar que el tratamiento con corticosteroides adicional no conseguirá ninguna respuesta clínica.

El plan de tratamiento con corticosteroides guiado por el recuento de de eosinófilos en el esputo ha mostrado beneficios reduciendo la exacerbación en los adultos, pero repetir el análisis del esputo, sobre todo en niños, es problemático en la atención clínica de rutina. Pasar de tratar el asma aumentando

la dosis de corticosteroides sobre la base de los síntomas, particularmente en pacientes con asma grave, será un componente importante para el tratamiento de precisión del asma grave en el futuro y facilitará la optimización de la dosis de corticosteroides. Este cambio también permitirá el diagnóstico de asma grave sin aumentar la dosis de corticosteroides más allá de la dosis que probablemente en muchos pacientes no logre algún beneficio terapéutico.

Algunos pacientes con enfermedad grave tipo 2 tienen asma eosinofílica refractaria, por lo que a pesar de la adherencia a las dosis elevadas de corticosteroides inhalados tienen inflamación persistente tipo 2inducida por citocinas y eosinofilia en las vías respiratorias. Estos pacientes (casi el 3% de la población total con asma) suelen requerir cursos regulares o frecuentes de corticosteroides sistémicos, con el fin de mejorar el control de la enfermedad.

Estos pacientes desarrollan los efectos secundarios de los corticosteroides. Durante la próxima década, el tratamiento de este grupo de pacientes con asma grave se transformará con la llegada de nuevos fármacos específicos dirigidos al eje de las citocinas tipo 2.

El omalizumab ha estado disponible para su uso clínico desde el 2000 y los ensayos clínicos mostraron menor número de visitas de emergencia y de hospitalizaciones no programadas en comparación con el placebo. Las guías actuales aconsejan el uso del omalizumab como terapia complementaria en pacientes con asma grave. Sin embargo, el hecho de que la IgE sérica no sea un biomarcador útil de la respuesta al tratamiento es problemático, y por lo tanto se utilizan medidas clínicas de la gravedad del asma inespecíficas que permitan guiar las decisiones según los riesgos y los beneficios de los medicamentos biológicos dirigidos a los biomarcadores.

En la actualidad ya están disponibles las nuevas terapias biológicas dirigidas a la IL-5 y se espera la aparición de otros fármacos biológicos dirigidos a la enfermedad de tipo 2. El desarrollo de nuevas as terapias generará muchas preguntas interesantes, incluyendo la eficacia diferencial entre los anticuerpos monoclonales y los anticuerpos dirigidos a la IL-5 (mepolizumab y reslizumab), el receptor α de la IL-5 (benralizumab), IL-13 (lebrikizumab y tralokinumab) y el receptor α de la IL-4 (dupilumab).

Otras estrategias que inhiben el eje inflamatorio tipo 2, incluyendo los antagonistas del receptor 2 de la prostaglandina D2 activa por vía oral  (fevipiprant) y la linfopoyetina estromal antitímica también estarán enfocados en la superposición de grupos de pacientes. La identificación de cuáles son los pacientes que mejor responderán a diferentes clases de fármacos podría requerir estudios de comparación directa, probablemente de poco interés para la industria farmacéutica.

Muchas de estas nuevas terapias llegarán al mercado con un diagnóstico complementario o un biomarcador predictivo de la respuesta clínica. Las organizaciones de pacientes y prestadores de servicios de salud deben presionar a la industria para asegurarse de que esto suceda.

La evidencia sugiere que diferentes biomarcadores identifican diferentes aspectos de la inflamación mediada tipo 2. Tanto el recuento elevado de eosinófilos sanguíneos como las concentraciones de FNOe se asocian al riesgo de ataques de asma grave, pero el riesgo es mayor cuando ambos están elevados. Se ha comprobado que los biomarcadores tienen diferente capacidad para predecir la respuesta al tratamiento. El FNOe y la periostina sérica son buenos biomarcadores de la respuesta a los fármacos biológicos que inhiben la IL-13 en adultos con asma grave, mientras que el recuento de eosinófilos en la sangre está más relacionado con la respuesta a la anti IL-5.

Por otra parte, el tratamiento con anti IL-5 reduce el recuento de eosinófilos pero no el FNOe, mientras que lo contrario ocurre con la anti IL-13. Por lo tanto, los perfiles de los biomarcadores podrían ser utilizados para identificar subgrupos de pacientes de la población de tipo 2 con diferentes riesgos de ataque y con bloqueos de citocinas particularmente diferentes.

La información prospectiva es importante y los Comisionados sugieren que los fármacos biológicos deben prescribirse solo en centros terciarios después de un protocolo para determinar la causa de la falta de respuesta del paciente a la terapia estándar, y deben someterse a un protocolo en un ensayo terapéutico controlado, con recolección de datos biológicos de una manera estandarizada mediante la cual la información recopilada se pone a disposición en una base de datos pública. Se necesita más información sobre el tratamiento del asma infantil grave. Todos los fármacos biológicos contra las citocinas de tipo 2 tienen más efecto sobre el riesgo de futuros ataques que sobre los síntomas en curso, y deterioro de la función pulmonar.

Los autores consideran, por primera vez en las enfermedades de las vías respiratorias, decisiones terapéuticas deberán tomarse sobre la base de las medidas de la vía patológica relevante. Se deberán establecer objetivos terapéuticos a largo plazo y de no lograrlos, hacer una reevaluación de la importancia de ese rasgo y considerar otros rasgos tratables alternativos.

La termoplastia bronquial libera energía de radiofrecuencia a la vía aérea con el objetivo de disminuir la masa muscular lisa de la vía aérea y la respuesta exagerada. Su utilidad en el manejo del asma grave no ha quedado establecida ni hay datos que indiquen que la respuesta está vinculada a anormalidades fisiopatológicas o rasgos. Se cree que la termoplastia reduce la capacidad de respuesta de las vías respiratorias a través de un efecto inhibidor directo sobre la sensibilidad al músculo liso, pero faltan más estudios para concluir acerca de su efecto beneficioso.


Conclusiones y recomendaciones generales

Los Comisionados identificaron colectivamente 7 recomendaciones junto con ideas para agruparlas y evaluar su efecto. Se especificaron objetivos para los próximos 25 años.

1. Modificar el uso de los términos paraguas para clasificar el asma de modo que permita que las pautas terapéuticas de las guías sean más precisas. ¿Qué asma tengo?

Los Comisionados consideraron lo en qué debería convertirse el rótulo asma. Ellos recomiendan usar el término solo a modo descriptivo para un grupo de síntomas (por ej., más similar a artritis que a la fibrosis quística).

Para la descripción se requiere la presencia de falta de aire patológica pero no es suficiente; también son necesarios cualquiera de los 2 signos siguientes, sibilancias y tos anormal. Los autores no hacen ninguna suposición sobre la fisiopatología. Por lo tanto, el rótulo asma se convierte así en el principio y no en el final del proceso terapéutico. La pregunta adecuada que se debe abordar sobre una base individual es, ¿qué asma (o incluso qué enfermedad) tiene un paciente y cómo debe tratarse?

La consecuencia lógica es que, en la medida de lo posible, cada enfermedad de las vías respiratorias del paciente se separe en componentes antes de planificar el tratamiento, centrándose en particular en los rasgos tratables, que deben ser reevaluados periódicamente para ajustar nuevamente el tratamiento. Este enfoque general es igualmente aplicable a los pacientes con EPOC y elimina totalmente la necesidad de considerar la superposición de categorías como el síndrome de superposición de EPOC y asma.

Se identificaron rasgos mensurables, modificables y vinculados a la morbilidad. Este es el comienzo del proceso y con el tiempo podrían identificarse rasgos mejor definidos. También aconsejan un nuevo enfoque para el tratamiento y seguimiento de los pacientes con enfermedad de la vía aérea, adecuado para ser usado en atención primaria, donde los 2 rasgos dominantes son identificables y tratables (riesgo de ataques asociados a la inflamación eosinofílica de las vías aéreas y a síntomas, como resultado de la limitación del flujo aéreo), son evaluados y tratados, resultando en un enfoque más individualizado y preciso.

Este enfoque de la medicina de precisión es complementado por la amplia consideración de los rasgos tratables que abarcan trastornos superpuestos, comorbilidades, estilo de vida y factores ambientales. La sencillez del enfoque y el hecho de que podría ser utilizado en diferentes sistemas de atención de la salud lo hace una alternativa atractiva a las pautas actuales. Tiene el mérito adicional de identificar las importantes lagunas que requieren más estudio.

Se recomienda que este enfoque se convierta en la base de las guías revisadas y combinadas para las enfermedades de las vías respiratorias en todos los casos menos los más sencillos. Los tratamientos dirigidos a los biomarcadores y el monitoreo controlado, incluyendo la evaluación, son componentes importantes, adecuando el enfoque para las evaluaciones requeridas para las enfermedades más graves en la nueva era del tratamiento biológico.

“Anticipamos que este nuevo enfoque conducirá a un tratamiento más efectivo y económico, pero es necesario probarlo formalmente en los entornos de atención médica adecuados. Los costos de la evaluación y el tratamiento y las medidas de la eficacia terapéutica son por lo tanto una medida lógica del resultado para evaluar la eficacia de este nuevo enfoque y, ya que el uso de los corticosteroides inhalados (particularmente en dosis elevadas) se verá afectado por el mismo, y sugerimos que un objetivo posible sería reducir en un 30% la dosis elevada de corticosteroides inhalados sin perder el control general de los síntomas y un mejor control de los ataques.

2. Más allá del enfoque basado en el tratamiento para el control del asma

Los autores sostienen que no se necesitan más esteroides genéricos y agonistas ß2 de larga duración. Los recursos deben estar dirigidos a la prevención y la curación del asma. Se requieren estudios de modificadores de la enfermedad (por ej., inmunoterapia, uso precoz de monoclonales), lo cual implica la identificación de biomarcadores de riesgo en los niños, y una mejor comprensión de las vías de iniciación de la enfermedad de las vías áureas.

“Queremos ofrecer a los pacientes una mayor esperanza: que su asma crónica podría ser curada”. Al respecto, ya se han hecho algunos progresos alentadores. Nuestra meta, dice, es por lo menos una estrategia de prevención primaria para los niños de alto riesgo y una intervención modificadora de la enfermedad para los niños y adultos identificados.

3. Emergen de los nichos asociados a la edad y la ocupación

La comunidad clínica necesita abandonar los grupos asociados a la edad y la disciplina y ver a la enfermedad de las vías respiratorias en el contexto de la trayectoria evolutiva, desde el nacimiento hasta la vejez. Se debería pedir a los reguladores que cumplan con las recomendaciones existentes para los planes de pruebas obligatorias para los niños, como parte del proceso de obtención de la licencia para los nuevos medicamentos para el asma. La exploración de los beneficios de intervenir in utero el asma es posible, como ya ha sido demostrado.

Aún si todos los mecanismos manejables de una enfermedad compleja fueran plenamente comprendidos, todavía sería difícil predecir el funcionamiento general de la red de enfermedades complejas. Para las investigaciones futuras, es importante el uso de principios y conceptos. Es necesario un enfoque reduccionista para identificar los mecanismos involucrados y los rasgos tratables, mientras que se necesita recurrir a la biología de los sistemas para abordar la complejidad de la interacción entre diferentes componentes y el envejecimiento. El objetivo es que los enfoques reduccionistas y basados en sistemas sean utilizados como estrategias  complementarias, y que el método correcto sea el utilizado para responder a la pregunta correcta.

4. Prueba antes del tratamiento

El diagnóstico y el tratamiento de precisión no pueden implementarse ni progresar si se pretende hacer prevención en los niños sin alejarse de la cultura no-prueba que existe en la práctica clínica. Se necesitan medidas objetivas de los componentes clave del asma, incluyendo la medición de la función pulmonar en los niños pequeños, la medición de la función inmunológica de las vías aéreas y las mediciones de la eosinofilia (o neutrofilia) sistémica o de las vías aéreas.

Si cerca de la mitad de los pacientes que eventualmente desarrollan EPOC en la edad adulta tardía ya tenía una función pulmonar anormal antes de los 40 años o incluso a los 6 años, la detección de este grupo de alto riesgo es muy importante. Es necesario insistir a los padres y adolescentes que dejen de fumar, implementar programas de seguimiento de la función pulmonar e iniciar un tratamiento precoz lo antes posible para evitar o retrasar la progresión de la enfermedad.

Si el desarrollo pulmonar ha sido subóptimo, también otros órganos podrían haber sufrido anomalías de desarrollo similares. Así, la identificación precoz de la mala función pulmonar mediante la espirometría en los adultos jóvenes podría tener consecuencias para la salud pública que van mucho más allá de las enfermedades respiratorias.

La espirometría es barata y sencilla y existen varias oportunidades en la vida adulta temprana para obtener valores basales ─ estudiantes que ingresan a la universidad, jóvenes que solicitan la licencia para conducir, personal militar joven que ingresa al ejército. La alineación de pruebas en una campaña educativa bien enfocada y altamente eficaz sobre los peligros de fumar podría tener un gran efecto. Se requieren estudios prospectivos bien diseñados para explorar estas hipótesis. El objetivo es poner en marcha un programa formal de cribado espirométrico.

5. Tolerancia cero para los ataques de asma

Los autores aconsejan sustituir los términos inadecuados exacerbación o brote por el de grupos de ataque y pautas, grupos de pacientes, mientras que las revistas médicas deben ser alentados a implementar este cambio. Esperamos que el cambio de nombre pueda cambiar las respuestas débiles a estos eventos centinela a algo más cercano al enfoque de los cardiólogos, altamente eficaz, y la respuesta a un ataque cardíaco que cambia la vida.

El enfoque universal actual para el tratamiento y la prevención secundaria de los ataques necesita ser revisado. ¿Puede un enfoque de medicina de precisión ofrecer más que el enfoque existente? ¿Los fármacos biológicos tienen un lugar en el tratamiento de los ataques agudos de asma? “Impulsaremos la investigación en estas áreas importantes en todo el espectro de enfermedades agudas sibilantes, ya que el efecto sobre los sistemas de atención de la salud y los resultados en los pacientes podría ser considerable.”

En términos de prevención, se anticipa que la medición de biomarcadores ayudará a identificar a los pacientes en riesgo y tal vez a decidir el compromiso con un tratamiento profiláctico. Valoramos el desarrollo de un puntaje de riesgo, que podría incorporarse en una revisión anual, y podría ayudar a pasar de la prevención secundaria a la prevención primaria de los ataques.

Los Comisionados impulsarán el desarrollo y la validación de este puntaje de riesgo. Se han considerado las dificultades asociadas a los ataques graves (ya veces mortales) que ocurren en pacientes con síntomas episódicos. Hasta cierto punto, estos episodios son estereotipados y pueden ser predichos  por eventos meteorológicos (tormentas eléctricas de verano, frío extremo) y sociales (volver a la escuela, aumento de la exposición a los aeroalergenos en interiores, exposición al sensibilizador ocupacional).

“Vamos a presionar a las organizaciones de pacientes pidiéndoles que hagan más para identificar y anunciar los períodos de alto riesgo y proporcionar el asesoramiento eficaz del paciente, tal vez con la ayuda de los medios de comunicación y las redes sociales". Será necesario considerar el reemplazo de los agonistas β₂ de acción corta a demanda por inhaladores que combinan corticosteroides y agonistas β₂ de acción rápida como terapia de alivio en pacientes con síntomas episódicos, dependiendo de los resultados de ensayos controlados aleatorizados.

Este régimen tiene el potencial para tener un efecto considerable en la aparición de ataques graves inesperados. En general, los autores consideran que en esta área puede haber un progreso importante pues es una meta realista para reducir la frecuencia de los ataques, las hospitalizaciones con ataques agudos de asma y la mortalidad en un 50%.

6. Aprovechar al máximo las nuevas oportunidades de tratamiento en la enfermedad grave

“Tenemos una gran oportunidad para mejorar los resultados del asma.” El enfoque de rasgos tratables es particularmente aplicable y es probable que tenga un efecto importante ya que la heterogeneidad de los aspectos clínicos y biológicos es más obvia en la enfermedad grave de las vías respiratorias.”

La era de los tratamientos biológicos comenzará aproximadamente al mismo tiempo que la publicación de esta Comisión.” Hay que tener la seguridad de que estos fármacos se utilizan eficazmente en individuos cuidadosamente caracterizados. Antes de introducir las nuevas terapias se deben dominar los aspectos básicos del tratamiento.

La adherencia al tratamiento es un aspecto particularmente importante y se presionará para que se desarrollen pruebas que puedan identificar la mala adherencia y que los enfoques terapéuticos sean capaces de mejorarla.

Por suerte, para los niños de 5 a 16 años y los adultos, y potencialmente para los <5 años, se dispone de biomarcadores sencillos y la evaluación de la respuesta a los tratamientos biológicos. Será necesario pasar de una categoría de enfermedad tradicional, síntomas, y evaluación del tratamiento basada en la función pulmonar a una categoría en la cual las decisiones dependen la presencia y la capacidad de respuesta de los rasgos relevantes.

Es necesario avanzar en el establecimiento de cuál fármaco biológico es apropiado para cada paciente, por los datos de los ensayos clínicos fases 2 y 3 y la recolección cuidadosa los datos de los pacientes con el fin de identificar los subgrupos respondedores.

Los datos de las pruebas deben estar disponibles para el análisis individual de los datos de los pacientes. Esta es otra área en la que se posible un gran progreso. Un objetivo realista e importante de la perspectiva de los pacientes es reducir la exposición regular o a demanda a los corticosteroides orales en un 50%.

7. Mejores investigaciones

Los Comisionados trabajarán en colaboración con la industria farmacéutica para garantizar que los ensayos clínicos futuros no solo establezcan la eficacia y la seguridad de los fármacos sino también identificar los subgrupos definibles que obtengan un beneficio particular del tratamiento. El futuro proporcionará tratamientos a pulmones que lo justifiquen más que más tratamiento para más pulmones. Las poblaciones de los ensayos deben seleccionarse según presenten las características que se quiere modificar en lugar de poner rótulos diagnósticos arbitrarios, y es necesario alinear los resultados primarios relevantes para el paciente con aquellos asociados a las características.

Las poblaciones de los futuros ensayos deben ser suficientemente amplias para asegurar que las covariables potenciales sean completamente evaluadas en lugar de suponer que son importantes y excluirlas en la etapa de reclutamiento. Este nuevo enfoque informará más que oscurecerá la identificación de nuevos rasgos tratables. Terminaremos con el proceso irracional de la prueba con broncodilatadores en pacientes seleccionados, según la presencia o ausencia de una respuesta broncodilatadora en la línea de base y evaluaremos los fármacos dirigidos a la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias en pacientes sin esta característica.

Se sospecha que estos cambios serán fácilmente comprendidos y aceptados por las autoridades reguladoras como la Food and Drug Administration, porque su principal preocupación es que los ensayos se realicen en poblaciones bien definidas. Actualmente, esto describe las poblaciones con las características diagnósticas de la condición (es decir, asma o EPOC) según las guías pertinentes. Cuando las guías cambien las pautas, entonces lo harán las autoridades. Sin embargo, hay que asegurarse de que las autoridades estén permeables a cualquier cambio propuesto. El objetivo es que los ensayos clínicos del futuro se enfoquen en rasgos bien definidos en lugar de rótulos arbitrarios de enfermedades.

En epidemiología, se debe dejar de asumir que el asma e es la misma enfermedad n todo el mundo y, al igual que insisten en probar a los pacientes antes de que sean tratados, los autores insisten en hacer pruebas antes de la investigación─es decir, ¿qué enfermedad de las vías respiratorias está siendo estudiada? “Nuestro objetivo es sustituir los estudios de observación por los de intervención, definir los componentes que nos interesan y hacer mediciones mucho más precisas, adoptando diseños de investigación adaptativa innovadores cuando sea necesario.”

Los modelos animales deben ser más aplicables a los seres humanos, incluidas las exposiciones al embarazo, y alergenos, en lugar de solo factores únicos. A pesar del costo de los grandes modelos animales, estos estudios representan una etapa importante entre ratones y seres humanos. Utilizando una gama de modelos animales se tendrá una mejor perspectiva para investigar la compleja interacción entre las diferentes alteraciones inflamatorias, estableciendo por qué se perpetúan las vías inflamatorias aberrantes de las vías aéreas e identificando las estrategias preventivas.

Aunque se han realizado progresos considerables y que la biología molecular viene aplicando desde que se comenzaron a usar marcadores celulares como guía terapéutica para las enfermedades de las vías respiratorias, muy poco es lo que ha cambiado.

¿Cuál es el progreso que ha experimentado el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias en 25 años?

Los Comisionados esperan que el objetivo de un análisis de las enfermedades de las vías respiratorias conducido por biomarcadores en todas las edades sustituya el uso de términos paraguas simplistas; que los tratamientos serán específicos según la vía y que serán monitoreados por biomarcadores de riesgo objetivos y la inminente pérdida de control; que la adhesión y la necesidad del cambio de tratamiento será promovida utilizando datos en tiempo real transmitidos a pacientes y médicos, con consultas mediante métodos de comunicación modernos; y las personas con alto riesgo en las generaciones futuras (definidos por los biomarcadores moleculares y ómicos) estarán dirigidas a las estrategias preventivas para preservar el la función pulmonar y la salud durante toda la vida, lo cual será el objetivo principal de la investigación terapéutica.

“Queremos que este enfoque sea incorporado a la investigación, por la cual la diversidad geográfica de las enfermedades de las vías respiratorias se aprecia y no se ignora; la sofisticación de los estudios científicos será igualada por una evaluación clínica adecuada de la enfermedad; y los modelos animales reflejarán verdaderamente la enfermedad. Esta Comisión representa una oportunidad para iniciar una década o más de progreso acelerado, brindando mejores resultados y un nuevo enfoque terapéutico.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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