Estudio clínico aleatorizado y controlado | 11 AGO 17

Etoricoxib y Diclofenac: Seguridad cardiovascular y tolerabilidad gastrointestinal

El tratamiento prolongado con etoricoxib y diclofenac se asocia con un riesgo similar de eventos cardiovasculares trombóticos.Sin embargo, en comparación con el diclofenac, el etoricoxib se asocia con un riesgo más alto de efectos adversos renovasculares, pero con un perfil más favorable de seguridad gastrointestinal y hepática.
Autor/a: Combe B, Swergold G, Cannon C Rheumatology (Oxford) 48(4):425-432, Abr 2009

Introducción 

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son fármacos ampliamente utilizados en los pacientes con artrosis y artritis reumatoidea (AR) por sus efectos analgésicos y antiinflamatorios. Los AINE tradicionales y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 se asocian con inhibición de esta enzima, fundamental para la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, los AINE convencionales, en dosis terapéuticas, también inhiben la COX-1, mecanismo responsable de los síntomas y las complicaciones gastrointestinales (GI), como dispepsia, hemorragia y úlceras sintomáticas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 se diseñaron con la finalidad de reducir la toxicidad GI de los AINE tradicionales.

Diversos estudios clínicos y de observación sugirieron que el tratamiento prolongado con ambos tipos de fármacos (con la posible excepción del naproxeno) se asocia con un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares trombóticos. El programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) no reveló diferencias en el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos con el uso prolongado de etoricoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) o diclofenac.

El programa MEDAL incluye tres trabajos: el EDGE, el EDGE II y el estudio MEDAL; en el presente artículo se describen los resultados de este último, el único con poder suficiente para determinar el riesgo relativo de eventos cardiovasculares trombóticos. Por su diseño, el estudio también permitió conocer la seguridad de los fármacos analizados, incluso la tolerabilidad GI, la influencia de los efectos adversos renovasculares sobre los eventos trombóticos cardiovasculares y la eficacia.


► Pacientes y métodos

El reclutamiento tuvo lugar entre 2002 y 2004; se incluyeron pacientes de 50 años o más con diagnóstico clínico de artrosis de cadera, rodilla o columna, o AR (al menos 4 de los 7 criterios establecidos en 1987 por la Asociación Norteamericana de Reumatología), tratados con AINE durante 1.5 años como mínimo. Con la finalidad de que la muestra fuese representativa de la población con artrosis o AR asistida en la práctica diaria, se permitió la incorporación de enfermos con riesgo de complicaciones GI (más de 65 años, antecedentes de úlcera o hemorragia GI y tratamiento concomitante con corticoides o anticoagulantes) y con antecedentes de enfermedad cardiovascular; sin embargo, se excluyeron los pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio o infarto agudo de miocardio (IAM) en los 6 meses previos al reclutamiento.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, con comparador activo y de grupos paralelos. Los primeros 4333 enfermos con artrosis y todos los pacientes con AR fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con etoricoxib, en dosis de 90 mg por día, o diclofenac, 75 mg dos veces por día. Luego de una primera fase de reclutamiento, realizada esencialmente en los Estados Unidos, el protocolo se modificó, de modo que los enfermos con artrosis asignados a etoricoxib recibieron 60 mg diarios, la dosis recomendada para la enfermedad. Como medicación de rescate se permitió el uso de paracetamol, en dosis de hasta 2600 mg por día. Los datos de seguridad se obtuvieron cada 4 meses hasta la finalización del estudio. Se permitió el uso de aspirina en dosis bajas (100 mg por día o menos) y se recomendó el uso profiláctico de inhibidores de la bomba de protones o misoprostol.

El criterio principal de seguridad fue la incidencia de eventos trombóticos venosos y arteriales (IAM, angina de pecho inestable, trombosis intracardíaca, ACV trombótico, trombosis cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, trombosis arterial periférica y muerte súbita o de causa desconocida). Los eventos cardiovasculares trombóticos fueron adjudicados por un comité de expertos independientes, quienes desconocían el tratamiento asignado. Los criterios secundarios de valoración de la seguridad cardiovascular fueron los eventos arteriales confirmados y el criterio de la Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC), que incluye el IAM, el ACV y la mortalidad de causa vascular. La tolerabilidad GI se determinó a partir de la interrupción del protocolo por efectos adversos GI clínicos o de laboratorio en los primeros 12 meses del estudio. Los parámetros de seguridad general fueron los casos confirmados de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que motivaron la internación o consultas de urgencia, la incidencia de ICC confirmada por el profesional, los eventos de edema pulmonar y los índices de abandono del estudio por eventos adversos relacionados con edemas, hipertensión arterial y disfunción renal (clínica o de laboratorio).

La eficacia del tratamiento se determinó con la Patient Global Assessment of Disease Status (PGADS) y la Investigator Global Assessment of Disease Status (IGADS); los dos instrumentos utilizan escalas de Likert de 5 puntos.

El análisis estadístico se realizó en la población por protocolo y en la población con intención de tratamiento. Las observaciones se realizaron en tres momentos puntuales: 14 días después de la interrupción del tratamiento (para todos los criterios no cardiovasculares de valoración de la seguridad); a los 28 días luego de interrumpida la terapia (para la valoración de los eventos trombóticos cardiovasculares) y al final del estudio, con la inclusión de todos los eventos, de manera independiente del momento del tratamiento. Se aplicaron métodos analíticos de supervivencia y modelos proporcionales de Cox. El criterio principal de valoración fue la no inferioridad del etoricoxib, respecto del diclofenac, en términos de los eventos trombóticos cardiovasculares (límite superior del intervalo de confianza del 95% [IC 95%] del hazard ratio [HR] < 1.30). Las valoraciones de seguridad y eficacia se realizaron sobre la base de la dosis de etoricoxib (60 mg y 90 mg, respecto del diclofenac, 150 mg por día) y la enfermedad (artrosis o AR).


► Resultados

Fueron incluidos 23 504 enfermos de 1008 centros clínicos; 11 787 y 11 717 fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con etoricoxib o diclofenac, respectivamente. Las características basales de los enfermos fueron similares en los dos grupos. La duración del tratamiento fue de 0.3 a 42.3 meses, con una duración promedio similar en todas las cohortes (19.4 meses a 20.8 meses).

En 491 enfermos se confirmó la aparición de eventos cardiovasculares trombóticos: 246 en el grupo de etoricoxib y 245 en el grupo de diclofenac; el HR de eventos trombóticos con el etoricoxib, respecto del diclofenac fue de 0.96 (IC 95%: 0.81 a 1.15). El límite superior del IC 95% estuvo muy por debajo del límite de no inferioridad especificado de antemano, de 1.3.

Los índices de eventos cardiovasculares fueron similares en los dos grupos de tratamiento en cada uno de los tres lechos vasculares principales (cardíaco, cerebrovascular y periférico). El evento individual, con la frecuencia más elevada, fue el IAM, con índices similares por cada 100 pacientes/años: 0.39 (IC 95%: 0.31 a 0.49) en el grupo de etoricoxib y 0.39 (IC 95%: 0.30 a 0.49) en el grupo de diclofenac. Los resultados fueron semejantes para los tres criterios de valoración, establecidos de antemano (todos los eventos trombóticos, los eventos arteriales trombóticos y el criterio del APTC). Los resultados en el subgrupo de pacientes tratados con dosis bajas de aspirina fueron similares a los obtenidos en el análisis principal: HR de 0.89 (IC 95%: 0.69 a 1.14) para el etoricoxib, respecto del diclofenac.

 

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