Bronquiolitis, una puesta al día

Un niño pequeño con bronquiolitis se presenta típicamente a un profesional de la salud durante los meses de invierno después de 2 a 4 días de fiebre baja, congestión nasal y rinorrea con síntomas de enfermedad del tracto respiratorio inferior que incluyen tos, taquipnea y aumento del esfuerzo respiratorio manifestado por ronquido, aleteo nasal, y retracciones intercostales, subcostales o supraclaviculares¹¹.

Se pueden auscultar estertores inspiratorios y sibilancias espiratorias. Se han propuesto varias definiciones de bronquiolitis, pero el término se aplica generalmente a un primer episodio de sibilancias en lactantes menores de 12 meses de edad. La apnea, especialmente en los recién nacidos prematuros en los primeros 2 meses de vida, puede ser una manifestación temprana de la bronquiolitis viral.¹² Las tasas de apnea notificadas entre los lactantes con bronquiolitis oscilan entre 1 y 24%, lo que refleja diferencias en las definiciones de Bronquiolitis y apnea y la presencia de afecciones coexistentes.

El curso variable de la bronquiolitis y la incapacidad del personal médico para predecir si se necesitará cuidado de apoyo a menudo resulta en la admisión hospitalaria incluso cuando los síntomas no son graves. Se ha propuesto una variedad de marcadores clínicos potenciales para identificar a los lactantes que están en riesgo de padecer una enfermedad grave.

Desafortunadamente, los sistemas de puntuación actuales tienen baja potencia para predecir si la enfermedad progresará a complicaciones graves que requerirían cuidados intensivos o ventilación mecánica.

La bronquiolitis es una enfermedad sumamente frecuente que afecta sistemáticamente a un gran número de niños pequeños siendo causa de gran morbimortalidad.

? Causas Virales

La disponibilidad de técnicas de detección molecular ha permitido identificar un grupo diverso de virus que son capaces de causar bronquiolitis. Aunque la proporción reportada de internaciones atribuibles a cada virus difiere según el área geográfica y el año, el patógeno más común es el VSR, seguido por el rinovirus humano.

El VSR representa 50 a 80% de todas las hospitalizaciones por bronquiolitis durante las epidemias estacionales en América del Norte. Aunque las características clínicas de la bronquiolitis debida a diferentes virus son generalmente indistinguibles, se han reportado algunas diferencias en la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, se ha observado que la bronquiolitis asociada al rinovirus puede resultar en una menor duración de la internación que la bronquiolitis atribuible al VSR.¹³

Las diferencias en la respuesta a la intervención médica no han sido identificadas de forma consistente entre los niños con bronquiolitis causada por diferentes virus. La evaluación epidemiológica y la importancia clínica de la infección en niños hospitalizados con bronquiolitis es un foco de investigación activa. Las tasas de coinfección varían ampliamente entre los estudios y van del 6% a más del 30%.^4,13-15 En los niños con coinfección, se ha reportado mayor severidad de la enfermedad, definida como una mayor duración de la estancia hospitalaria o hipoxemia más severa, así como un mayor riesgo de recaída médicamente asistida. ^{13, 16,17}

Sin embargo, otros estudios no han mostrado diferencias en la gravedad de la enfermedad o han mostrado una enfermedad aún menos grave en niños en los que se aisló más de un virus respiratorio.^15,18,19 Estudios que han utilizado pruebas de amplificación de ácidos nucleicos sugieren que uno o más patógenos respiratorios virales pueden ser aislados de las vías respiratorias superiores de hasta el 30% de los niños pequeños asintomáticos.^20,21

No se entiende completamente si la detección de un genoma viral en niños asintomáticos representa replicación viral prolongada después de que una infección se ha resuelto, un período de incubación antes de una infección pendiente, una infección persistente de bajo grado que produce pequeñas cantidades de virus o infección por un serotipo con capacidad limitada de causar enfermedad.

? Patogénesis

La respuesta inmunitaria provocada por el VSR puede ser tanto protectora como patogénica, y parece haber diferencias funcionales entre una infección inicial en un lactante seronegativo y la reinfección en un niño o adulto mayor. Las reinfecciones por VSR ocurren a lo largo de la vida, a pesar de la inducción de respuestas tanto de anticuerpos como de células T después de una infección primaria y de la ausencia de un cambio antigénico detectable en las glicoproteínas de superficie del VSR.

Los resultados de un ensayo clínico controlado, realizado en los años 60, de una vacuna inactivada con formalina contra VSR demostraron que no se desarrolló una respuesta inmune protectora en los receptores de la vacuna. Los receptores de vacunas que posteriormente adquirieron infección natural por VRS tuvieron una enfermedad más grave que los participantes control. Además, la evidencia sugiere que tanto el equilibrio relativo entre las células T auxiliares de tipo 1 y tipo 2 que responden a la estimulación antigénica por el virus y el perfil de las quimioquinas y citoquinas evocadas determina la extensión de la expresión de la enfermedad por VRS. ¹¹

Sobre la base de estas observaciones, la mayoría de las teorías sobre la patogénesis de la bronquiolitis debida al VRS implican una respuesta inmune exagerada así como el daño celular directo de la replicación viral.²² Aunque los anticuerpos neutralizantes de las glicoproteínas de superficie viral son importantes para la prevención de la infección por VRS, las respuestas mediadas por células T parecen ser cruciales para la depuración viral durante la infección ^23,24.

Los estudios post mortem de tejido pulmonar obtenidos de niños fallecidos por infección por VSR revelan macrófagos y neutrófilos y una ausencia relativa de células T citotóxicas, junto con bajas concentraciones de citoquinas clásicas derivadas de linfocitos T (liberadas por células T CD4 + y CD8 +). Estos hallazgos no son consistentes con una respuesta inflamatoria patológica.²⁵ Más bien, la presencia de antígeno viral abundante sugiere la replicación activa del VSR y la citotoxicidad viral inducida directa.²⁵

Al menos en los lactantes que no han tenido una infección previa, la enfermedad abrumadora por  VRS parece estar relacionada con la falta de una respuesta de células T citotóxicas adaptativas en el huésped; el resultado es dependencia de la respuesta inmune innata menos efectiva para la finalización de la replicación vírica. El hecho de que no se desarrolle una respuesta citotóxica de células T más eficaz en estos lactantes se apoya en los informes de una correlación directa entre la carga de VSR, medida en aspirados nasofaríngeos obtenidos de niños que han sido hospitalizados con bronquiolitis, y la enfermedad más grave, definida como un mayor riesgo de apnea, una estancia hospitalaria más prolongada y una mayor necesidad de cuidados intensivos.

Sin embargo, no todos los informes son consistentes con una asociación entre una carga viral alta en las secreciones respiratorias y una mayor gravedad de la enfermedad ^28-30. Una deducción razonable es que la lesión citotóxica directa inducida por el virus y una respuesta inflamatoria robusta del huésped contribuyen a la patogénesis de la bronquiolitis por VSR, aunque la contribución relativa de cada uno sigue siendo incierta.

La resolución de este problema determinará si un agente antiviral potente administrado tempranamente en el curso de la bronquiolitis puede reducir la duración y la gravedad de la enfermedad sin necesidad de modulación inmunológica.

? Factores de riesgo

La edad cronológica es el predictor más importante de la probabilidad de bronquiolitis grave, dada la observación de que aproximadamente dos tercios de las internaciones de niños con infección por VSR ocurre en los primeros 5 meses de vida.^1-3

La mayoría de los niños hospitalizados con bronquiolitis por RSV nacieron a término sin factores de riesgo conocidos^{1, 2}. La edad cronológica es el predictor más importante de la probabilidad de bronquiolitis grave, dada la observación de que aproximadamente dos tercios de las internaciones de niños con infección por VSR ocurre en los primeros 5 meses de vida.^1-3

Las tasas de hospitalización atribuibles a bronquiolitis por RSV son más altas entre 30 y 90 días después del nacimiento, período que corresponde a la disminución de la concentración de inmunoglobulina materna adquirida en forma transplacentaria.

El pasaje transplacentario eficiente de anticuerpos neutralizante del VRS ocurre en los recién nacidos a término.^31,32 Debido a que la mayoría de las transferencias maternas de inmunoglobulina ocurren en el tercer trimestre, los neonatos prematuros pueden no estar expuestos al período de mayor transferencia de IgG; este hecho explica en parte el mayor riesgo de enfermedad entre los neonatos prematuros.

Los niños con ciertas condiciones coexistentes, incluyendo la prematuridad (parto < a las 29 semanas de gestación), la enfermedad pulmonar crónica de la prematurez y la cardiopatía congénita, pueden tener una enfermedad más severa por  VRS que los niños sin estas condiciones.^10,33 Algunos estudios sugieren que el riesgo de enfermedad severa por VRS es mayor entre los prematuros nacidos antes de las 29 semanas de gestación que entre los nacidos a las 29 semanas de gestación o despúes.^1,3,34,35

En contraste, los datos disponibles no muestran índices significativamente más altos de internación por infección por VSR entre neonatos prematuros nacidos de 29 a 36 semanas de gestación que no tienen enfermedad pulmonar crónica por la  prematurez, que entre los neonatos a término (parto a ≥37 semanas de gestación).^3,34,35

La enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad se caracteriza por pérdida alveolar, Inflamación y fibrosis debido a la ventilación mecánica y altos requerimientos de oxígeno.³⁶ Tal lesión pulmonar aumenta el riesgo de bronquiolitis severa en mayor medida que la prematuridad sola. Debido al uso de glucocorticoides prenatales y empleo de surfactante, mejoras en los métodos de apoyo ventilatorio y una mejor comprensión de la nutrición neonatal, muchos recién nacidos prematuros son más saludables al alta hoy que en el pasado.

Los niños nacidos con ciertos tipos de cardiopatías congénitas hemodinámicamente importantes, particularmente aquellos con hipertensión pulmonar o insuficiencia cardiaca congestiva, tienen un mayor riesgo de bronquiolitis grave que otros niños, debido a que tienen una capacidad limitada para aumentar el gasto cardíaco en respuesta a una infección respiratoria.³⁷

La hipertensión pulmonar evita que la sangre relativamente no oxigenada llegue circulación sistémica, llevando a la hipoxemia progresiva. Sin embargo, la mayoría de los datos que definen el riesgo relativo de bronquiolitis entre los niños nacidos con cardiopatía congénita tienen más de 10 años de edad y pueden no reflejar los recientes avances en la cirugía cardíaca correctiva que se experimenta temprano en la vida.

La magnitud del posible aumento del riesgo de bronquiolitis grave que puede atribuirse a otras afecciones (por ejemplo, fibrosis quística o síndrome de Down) ha sido difícil de cuantificar debido a las bajas tasas de aparición de bronquiolitis y a resultados inconsistentes del estudio. La mayoría de los factores ambientales y relacionados al huésped, se asocian con un pequeño incremento en el riesgo de hospitalización por infección por VSR y por lo tanto tienen una contribución limitada a la carga global de la enfermedad por VSR¹⁰.

Un estudio prospectivo de vigilancia poblacional patrocinado por los Centros de Enfermedad, Control y Prevención (CDC) involucró a 132.000 recién nacidos, de los cuales 2539 fueron hospitalizados debido a una infección respiratoria viral aguda antes de los 24 meses de edad.^{1, 3}

El análisis de la regla logística múltiple de los factores de riesgo frecuentemente citados mostró que sólo la edad cronológica y la prematuridad (< 29 semanas de gestación) se asociaron independientemente con la enfermedad por VRS que requirió hospitalización.¹ Los resultados inconsistentes del estudio con respecto a los factores ambientales y del huésped pueden atribuirse a variaciones en los patrones de práctica, condiciones de vida y clima, a diferencias en la virulencia de las cepas virales circulantes, a factores genéticos mal entendidos, y a diferencias en el diseño del estudio.

En los climas templados del hemisferio norte, como en los Estados Unidos, los brotes de bronquiolitis suelen comenzar en noviembre, alcanzan su máximo en enero o febrero y terminan a principios de la primavera.³⁸ Los datos de vigilancia mundial indican que en todos los países se producen epidemias anuales de bronquiolitis pero la temporada alta y la duración varían ^6,7. Las concentraciones de anticuerpos de VSR maternos varían estacionalmente, observándose concentraciones séricas significativamente más altas en la temporada del VRS que en la temporada anterior. ^39,40

Las concentraciones séricas más bajas de anticuerpos maternos contra el VRS (resultantes de la disminución de la inmunidad materna de la infección durante la temporada anterior) pueden explicar la enfermedad más grave que se observa entre los recién nacidos en la temporada del VSR, en comparación con los que nacen después.^{39, 40} Estas observaciones plantean la posibilidad de que la vacunación materna activa contra el VSR durante la gestación podría tener un efecto clínico benéfico sobre el bebé.⁴¹

Tanto los factores ambientales como meteorológicos influyen en el tiempo de la temporada del virus respiratorio al afectar la estabilidad viral, los patrones de comportamiento humano y defensas del huésped. Las estaciones lluviosas y el clima frío promueven el hacinamiento en interiores, lo que puede facilitar la transmisión viral, especialmente en áreas con alta densidad poblacional.

Se ha identificado una interacción compleja entre la latitud, la temperatura, el viento, la humedad, la precipitación, la radiación ultravioleta B, la cobertura de nubes y la actividad del VSR ⁴². La susceptibilidad humana a infecciones virales puede verse alterada por ciertos factores relacionados con el tiempo, como la inhalación de frío, el aire seco que reseca el pasaje de las vías respiratorias y altera la función ciliar o la inhibición de las respuestas antivirales dependientes de la temperatura en el huésped.^{43, 44}

En varios informes se han evaluado las disparidades entre los grupos étnicos y raciales en las tasas de hospitalización por bronquiolitis. Las tasas de hospitalización por infección por VSR entre los niños nativos de Alaska que viven en el delta Yukon-Kuskokwim en el suroeste de Alaska y en ciertas poblaciones indígenas canadienses son cinco veces más altas que las tasas entre los niños de la misma edad en los Estados Unidos continentales.^45,46 Los niños de Navajo y los que viven en una reservan en Mountain White menores de 2 años tienen tasas de internación por infección por VSR que son hasta tres veces más altas que la tasa general entre niños menores de 2 años de edad en los Estados Unidos.^{45 , 47}