Análisis exploratorio de ensayos clínicos | 27 AGO 17
Pregabalina en dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal
Los pacientes con dolor neuropático sufren frecuentemente trastornos del sueño y uno de los beneficios del tratamiento con pregabalina se asocia con el alivio más pronunciado del dolor, por lo que es relevante en la interferencia del dolor con el sueño
1
Autor: Sadosky A, Parsons B, Emir B, Nieshoff E Journal of Pain Research 15(9):405-416, Jun 2016

Introducción

En los Estados Unidos, alrededor de 273 000 habitantes tienen daño de la médula espinal (DME) y se registran unos 12 000 casos nuevos por año. Aproximadamente el 40% de estos enfermos refieren dolor neuropático (DN) central crónico, una complicación del DME; el DN es secundario a la lesión de las vías somatosensitivas en el sistema nervioso central. En estos pacientes, la presencia de dolor compromete aún más la funcionalidad, aumenta la incapacidad, reduce la calidad de vida y contribuye en el desempleo y la depresión. El DN asociado con el DME genera costos significativos para los sistemas de salud.

El tratamiento adecuado del dolor representa un aspecto crucial en los programas de rehabilitación de los pacientes con DME; empero, el dolor crónico complica considerablemente la terapia. En los enfermos con DME y dolor, el principal objetivo terapéutico es el alivio del síntoma, ya que la resolución completa del dolor rara vez se logra. Los antidepresivos, los anticonvulsivos, los opiáceos y diversos fármacos que se administran por vía intratecal son algunas de las opciones farmacológicas posibles para el alivio del DN; sin embargo, los estudios que analizaron la eficacia de estos agentes en los enfermos con DN secundario a DME incluyeron números escasos de pacientes, tratados durante períodos breves.

En la actualidad, el único fármaco aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento del DN, asociado con el DME, es la pregabalina. La aprobación se basó en los resultados de dos estudios clínicos, en los cuales se comprobaron reducciones significativamente más importantes del dolor, respecto del placebo; además, un porcentaje sustancialmente mayor de enfermos alcanzó reducciones del dolor, clínicamente relevantes.

En esos estudios, el tratamiento con pregabalina también se asoció con mejoras en diversas variables de funcionalidad. Un metanálisis reciente de los gabapentinoides avaló, incluso más, la eficacia de la pregabalina para el alivio del dolor y de otras variables secundarias de valoración, en los pacientes con DN secundario a DME.

Mediante la aplicación del Brief Pain Inventory (BPI) se han comprobado correlaciones moderadas a intensas entre la intensidad del dolor y la interferencia del síntoma con las actividades cotidianas; los niveles más altos de dolor se asocian con mayor compromiso del rendimiento funcional. En este escenario es razonable asumir que el alivio del dolor se acompañaría de mejoras importantes de la función; sin embargo, esta asociación no ha sido específicamente estudiada en pacientes con DME.

El objetivo del presente estudio fue analizar las vinculaciones entre la mejoría del dolor y los cambios en la función, en pacientes tratados con pregabalina o placebo en dos trabajos clínicos. Se aplicó una definición más amplia de las funciones corporales, la actividad y la participación, sobre la base de los criterios de la International Classification of Functioning, Disability and Health.

► Pacientes y métodos

Se analizaron los datos de los trabajos de Siddall y colaboradores y de Cardenas y colaboradores, dos estudios realizados en pacientes con DN asociado con DME, tratados con pregabalina. Los dos estudios fueron de diseño aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego en los cuales se analizaron los efectos de dosis flexibles de pregabalina (150 a 600 mg por día), respecto del placebo, dos veces por día, durante 12 semanas.

A nivel global se evaluaron 181 pacientes tratados con pregabalina y 172 enfermos asignados a placebo. Los participantes de ambas investigaciones tenían 18 años o más, DME y DN de intensidad, al menos, moderada. En el estudio de Siddall y colaboradores, el 57.7% y 42.3% de los enfermos estaban parapléjicos o tetrapléjicos, respectivamente, mientras que la mayoría de los pacientes del estudio de Cardenas y colaboradores pertenecían a la clasificación A (48.4%) o D (28.8%) de la American Spinal Injury Association.

En el estudio de Siddall y colaboradores, el tratamiento con pregabalina se inició en dosis de 150 mg por día durante la primera semana, con incrementos graduales con el objetivo de llegar a los 600 mg por día después de la segunda semana; en caso de intolerancia, las dosis pudieron ser reducidas.

En el trabajo de Cárdenas y colaboradores, el tratamiento con pregabalina se indicó en dosis iniciales de 150 mg por día durante 7 días, con aumentos, según la tolerabilidad, a 300 mg, 450 mg y 600 mg en los días 8, 15 y 22, respectivamente; posteriormente, la terapia se mantuvo en dosis estables durante 12 semanas, aunque pudo reducirse en los enfermos con mala tolerancia.

En el estudio de Cardenas y colaboradores se aplicó el BPI de 10 secciones; este instrumento ha sido específicamente modificado y validado para ser utilizado en pacientes con DME. El BPI cuantifica la interferencia del dolor con el funcionamiento diario, en escalas de 11 puntos, para 10 dominios de salud (actividad general, disfrute de la vida, movilidad, estado de ánimo, sueño, trabajo normal, cuidados personales, relaciones, actividades recreativas y actividades sociales). El uso del BPI se basa en las recomendaciones de la Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT).

La versión modificada del BPI (mBPI) incluye tres secciones adicionales que permiten evaluar la interferencia del dolor con los cuidados personales, las actividades recreativas y las actividades sociales. Además de los dominios del mBPI, como parte del análisis exploratorio, se analizaron dos subescalas del BPI original (interferencia afectiva e interferencia para las actividades).

En el presente análisis post hoc de ambos estudios se analizaron los criterios de eficacia, es decir las modificaciones en las escalas en relación con el tratamiento; los datos faltantes se abordaron con el método de arrastre de la última observación. El dolor referido por los enfermos se determinó con escalas numéricas de 11 puntos (Numeric Rating Scale [NRS]), la Medical Outcomes Study Sleep Scale (MOS-SS), una NRS de interferencia del dolor con el sueño, y la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), con las subescalas de depresión (HADS-D) y de ansiedad (HADS-A). 

La MOS-SS es una escala de 12 secciones acerca de las percepciones subjetivas del inicio, el mantenimiento y la calidad del sueño, la somnolencia diurna y los trastornos de la respiración asociados con el sueño en las 4 semanas previas; el Sleep Problems Index se calcula con los puntajes de 9 dominios.

Las asociaciones se analizaron con gráficos de dispersión de puntos; las elipses brindan una representación gráfica de la extensión y la fuerza de las relaciones, en tanto que las curvas obtenidas por regresión local (smoothed loess curves [SLC]) reflejan la presencia o ausencia de relaciones lineales; este método permite describir las asociaciones entre dos variables, incluso con la consideración de los datos atípicos, alejados de la mayoría (outliers).

En los análisis se consideraron umbrales de mejoría < 5%, 15% a < 30%, 30% a < 50% y 50% o más, sobre la base de las recomendaciones del IMMPACT para la determinación de la reducción clínicamente significativa del dolor. La disminución de 15% se considera mínimamente importante; la reducción ≥ 30% se considera clínicamente significativa, en tanto que el descenso ≥ 50% es significativo y clínicamente relevante. Mediante análisis de covarianza se determinaron las diferencias promedio de los cuadrados mínimos, con ajuste según el valor basal de cada variable.


► Resultados

La edad, el sexo y las características clínicas fueron similares en los participantes de los dos estudios; sin embargo, el 97.1% y 38.8% de los pacientes de los estudios de Siddall y colaboradores y de Cardenas y colaboradores, respectivamente, fueron de raza blanca, mientras que el 50.3% de los sujetos de esta última investigación fueron de origen asiático.

En el estudio de Cardenas y colaboradores, las elipses que graficaron el porcentaje de cambio del dolor, respecto del cambio en las 10 secciones del mBPI Pain Interference Index, mostraron mejoras más importantes para la pregabalina sobre el dolor y la función, respecto del placebo (la mejoría funcional más importante se observó en los pacientes que presentaron reducciones más pronunciadas del dolor).

Los resultados se confirmaron en las SLC: el mayor alivio del dolor se asoció con mejoría funcional más importante; la pendiente fue más pronunciada para la pregabalina, respecto del placebo, a partir de las mejoras del dolor del 30% o más. En las subescalas Affective Interference y Activity Interference de la BPI de 7 dominios se observaron las mismas tendencias. Se comprobó una relación más lineal entre el dolor y la función con la pregabalina, respecto del placebo, y en comparación con la subescala afectiva.

Las elipses para todas las secciones individuales del mBPI revelaron mejoras funcionales más importantes en relación con el mayor alivio del dolor, para la pregabalina en comparación con el placebo. En las SLC, la relación más pronunciada ocurrió entre el dolor y el sueño; para la pregabalina, la relación fue casi lineal. Para los dominios relacionados con los componentes mentales, las interacciones fueron más complejas, en comparación con las que ocurrieron entre el dolor y los dominios asociados con la actividad física.

En el análisis combinado de los dos estudios, las elipses para la MOS-SS mostraron que la pregabalina se asoció con una desviación más importante respecto del placebo, en los beneficios del sueño: éstos fueron más pronunciados en los enfermos que tuvieron niveles más altos de alivio del dolor. En la SLC, la relación entre el dolor y la MOS-SS fue casi lineal tanto para la pregabalina, como para el placebo; sin embargo, la magnitud de la mejora del sueño fue más importante en el primer caso, a partir del alivio del dolor del 30% o más.

Los gráficos en conjunto mostraron una falta de vinculación entre las mejoras del dolor y de la ansiedad o depresión.

En el análisis de tendencia lineal se comprobaron niveles de significancia (p < 0.0001) en el mBPI Pain Interference Index para los distintos umbrales de mejoría de dolor; la mayor reducción de la interferencia del dolor, un cambio de -3.0 puntos, se observó en el umbral más alto de mejoría de dolor, de 50% o más. Las mismas direcciones se comprobaron al evaluar los 10 dominios funcionales del mBPI, con excepción de la sección de las relaciones interpersonales; nuevamente, la mayor correlación se observó entre el dolor y la interferencia del dolor con el sueño (p < 0.0001).

El mismo patrón se observó en la MOS-SS, es decir que con cada nivel de aumento en la mejoría del dolor ocurrió un incremento en la mejoría del sueño. Los cambios en el dolor, en cambio, no se vincularon con modificaciones sustanciales de la depresión o ansiedad.

► Discusión

Los resultados son relevantes en términos clínicos, ya que los trastornos del sueño son comunes en los enfermos con DME

En el presente estudio se analizaron, por primera vez, las relaciones entre el alivio del dolor y las mejorías en la función, en pacientes con DN secundario a DME. Los resultados en conjunto sugieren que la reducción del dolor se asocia con mejoría de diversos dominios de funcionalidad.

Si bien las asociaciones tuvieron la misma dirección con la pregabalina y el placebo, la magnitud fue mayor con la pregabalina. Los hallazgos avalan el concepto de que los sujetos que se benefician en términos del dolor también logran beneficios en otras áreas; estas interacciones fueron particularmente obvias en los gráficos de elipses, con desviaciones francas de los puntos hacia el cuadrante superior derecho, con la pregabalina.

Los efectos del alivio del dolor se manifestaron, especialmente, en los cambios en los puntajes de interferencia del dolor del mBPI, especialmente en las secciones relacionadas con la función física, es decir el sueño, la movilidad, el trabajo y los cuidados personales.

La relación más firme se observó entre el dolor y el sueño, evaluado en la MOS-SS y en el dominio de interferencia del dolor con el sueño del mBPI. Los resultados son relevantes en términos clínicos, ya que los trastornos del sueño son comunes en los enfermos con DME.

Por el diseño de la investigación, los hallazgos podrían no ser aplicables a la práctica diaria; la generalización también se complica porque la mayoría de los enfermos fue de sexo masculino y de etnia blanca o asiática.

► Conclusión

Para los enfermos con DN asociado con DME, las mejoras más importantes en diversos dominios funcionales asociados con las actividades diarias y la calidad de vida se observaron en los niveles más altos de reducción del dolor. Sin embargo, estos hallazgos deben ser confirmados en la práctica clínica. En los estudios futuros, además, se deberían evaluar los mecanismos subyacentes en las relaciones encontradas.

 ♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

Comentarios

Usted debe ingresar al sitio con su cuenta de usuario IntraMed para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión. Si ya tiene una cuenta IntraMed o desea registrase, ingrese aquí