Resultados en prematuros nacidos de madres diabéticas

Introducción

La diabetes mellitus es una de las complicaciones más comunes del embarazo. En los Estados Unidos, la diabetes mellitus gestacional afecta a ~ 7% de los embarazos y complica la diabetes preexistente en ~1,3% de los embarazos. Los embarazos diabéticos, en particular aquellos con un mal control glucémico y diabetes más avanzada, presentan un alto riesgo de parto prematuro espontáneo o indicado.

Pocos estudios han examinado las complicaciones resultantes y los resultados del desarrollo neurológico entre los lactantes extremadamente prematuros nacidos de madres diabéticas y, ninguno ha examinado el impacto del modo de control de la glucemia en los resultados. Con la creciente incidencia de la diabetes gestacional y pre-gestacional y la alta incidencia de parto prematuro asociado a la diabetes, es imprescindible examinar los resultados en este grupo de lactantes de alto riesgo.

Los autores utilizaron los datos de un registro de lactantes de alto riesgo mantenido por la Red de Investigación Neonatal (RIN) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver para examinar la mortalidad, la morbilidad y los resultados del desarrollo neurológico en los lactantes nacidos extremadamente prematuros cuyas madres utilizaron insulina antes del embarazo, en aquellos cuyas madres comenzaron el primer uso de insulina durante el embarazo, y en aquellos cuyas madres no tenían diabetes mellitus insulina dependiente (DMID).

MÉTODOS

Se estudiaron los niños nacidos en uno de los centros de la RIN del 1 de enero de 2006 al 31 de diciembre de 2011, con edad gestacional (EG) de 22 a 28 semanas e inscriptos en el registro. En 2006 y 2007, todos los lactantes con muy bajo peso al nacer (MBPN, 401-1500 g) nacidos o admitidos en un centro de estudio dentro de los 14 días del nacimiento fueron incluidos en el registro.

A partir de 2008, los criterios de elegibilidad cambiaron para incluir lactantes innatos con 22 a 28 semanas de EG o peso de nacimiento entre 401 y 1000 g. Para mantener la consistencia a lo largo del periodo de estudio, se restringió la cohorte a lactantes innatos con EG de 22 a 28 semanas. La junta de revisión institucional de cada centro aprobó la participación en el registro.

Enfermeros capacitados en investigación recogieron prospectivamente información demográfica materna, del embarazo y del parto y datos de los niños desde el nacimiento hasta su alta, derivación, muerte, o 120 días de vida. La DMID materna fue registrada si la madre requirió insulina para el control de la diabetes antes o durante el embarazo.

A excepción del requerimiento de insulina, los datos sobre el inicio y el tipo de diabetes y las formas más leves de diabetes manejadas con dieta o agentes hipoglucemiantes orales no fueron registrados. La hipertensión materna antes o durante el embarazo fue registrada si estaba señalada en la historia clínica materna. No se recogieron datos sobre preeclampsia y eclampsia. Se registraron las características infantiles, las intervenciones en la sala de partos, y el estado final para todos los lactantes.

Evolución hospitalaria

Se registraron las morbilidades diagnosticadas en el hospital para los lactantes que sobrevivieron > 12 horas. Estas incluyeron: síndrome de distrés respiratorio (SDR); ductus arterioso persistente (DAP); enterocolitis necrotizante (ECN) estadío de Bell modificado ≥ IIA; sepsis de inicio precoz (SIP; ≤ 72 hs de vida) y sepsis de inicio tardío (SIT; > 72 h), definidas por un hemocultivo positivo e intención de tratar con antibióticos por ≥ 5 días; hemorragia intraventricular severa (HIV) grado 3 o 4; leucomalacia periventricular cística (LPC);  retinopatía del prematuro (ROP); y displasia broncopulmonar (DBP).

Se calcularon las puntuaciones estándar (puntuaciones z) y los percentilos para el peso, la talla, y la circunferencia craneana medidos al nacimiento y a las 36 semanas de edad post-menstrual (EPM) utilizando las normas Olsen, disponibles para hombres y mujeres nacidos entre las 23 y las 41 semanas de EG. El índice ponderal se calculó al nacimiento y a las 36 semanas de EPM de la siguiente manera: [Peso g / (cm de longitud)³] × 100. Se definió como microcefalia a la puntuación z de la circunferencia craneana con un valor <-2.

Variables de seguimiento

Los neonatos sobrevivientes fueron elegibles para su evaluación a los 18 a 22 meses de edad corregida (EC) si pesaban entre 401 y 1000 g al nacer (los 18 meses de EC antes del 1 de enero de 2008), habían nacido con ≤ 26 semanas de EG, o estaban enrolados en un estudio de la RIN con seguimiento (esos 18 meses de EC al o desde el 1 de enero de 2008).

La visita incluyó un examen neurológico y una evaluación del desarrollo utilizando las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil III, ambos por examinadores certificados, así como una entrevista al cuidador y la medición del peso, la longitud y la circunferencia craneana del neonato.

Los trastornos del neurodesarrollo (TND; definición del 2006) se definieron como ≥ 1 de los siguientes: ceguera bilateral, discapacidad auditiva (pérdida permanente de la audición), parálisis cerebral moderada a severa, nivel de función motora gruesa ≥ 2, o puntuación compuesta cognitiva Bayley III < 70. A partir del 1 de enero de 2010 se recogió la puntuación motora de Bayley III y una puntuación compuesta motora < 70 se añadió a la definición de TND. El crecimiento durante el seguimiento se evaluó mediante las puntuaciones z de peso, longitud, y perímetro cefálico para la edad utilizando los Estándares de Salud Infantil de la Organización Mundial de la Salud y mediante el índice ponderal.

Análisis de los datos

Se compararon las características y los resultados entre los siguientes grupos de lactantes definidos por el estado de DMID materno y el tiempo de uso de insulina: uso de insulina antes del embarazo (IAE), uso de insulina comenzado durante el embarazo (IDE), y sin DMID. Se utilizó prueba exacta de Fisher, χ² o prueba t para determinar la significación estadística de las comparaciones no ajustadas.

Se utilizaron modelos de regresión de Poisson con estimadores de varianza robusta para evaluar el riesgo de mortalidad y otros resultados binarios e incluyeron indicadores del uso de insulina y del momento (IAE, IDE, sin DMID) para permitir contrastes por pares ajustados por centro de estudio, sexo del lactante, EG, uso de esteroides prenatales, edad y raza materna/origen étnico materno. La educación materna se añadió a modelos de evaluación de los resultados a los 18 a 22 meses.

Se reportaron los riesgos relativos ajustados (RRs), los intervalos de confianza del 95% (IC), y los valores de P mediante la puntuación o prueba de χ² de Wald a partir de estos modelos. Los modelos de regresión lineal compararon las medidas de crecimiento medio en los grupos de insulina ajustando por las covariables señaladas anteriormente, con valores de P de contrastes por pares mediante prueba t. Los cambios en las puntuaciones z para peso, altura y circunferencia craneana al nacer, a las 36 semanas, y a los 18 a 22 meses de EC se evaluaron en el subconjunto de lactantes con mediciones en los 18 a 22 meses de seguimiento en un modelo longitudinal utilizando ecuaciones de estimación generalizadas con una estructura de correlación intercambiable.

Los resultados binarios primarios se condicionaron en el lactante sobreviviente al período de riesgo. Los resultados compuestos de morbilidad o de muerte también se examinaron y se definieron como "Sí" si un niño tenía el resultado o fallecía antes de que el resultado fuera evaluado (para SDR, DAP, ECN, y SIP, muerte dentro de las 12 horas; para SIT, muerte dentro de los 3 días; para HIV y LPC, muerte antes de la ecografía; para la ROP, muerte dentro de los 28 días; para DBP, muerte antes de las 36 semanas) y "No" si el niño sobrevivía hasta la evaluación y no tenía la morbilidad. Los resultados compuestos de muerte o seguimiento a los 18 a 22 meses se definieron de manera similar, incluyendo las muertes antes de los 18 a 22 meses.

Como un análisis de sensibilidad, todos los modelos que evaluaron la mortalidad, la morbilidad intrahospitalaria, el crecimiento a las 36 semanas de EPM, los resultados del desarrollo neurológico a los 18 a 22 meses de EC, y el crecimiento entre el nacimiento y los 18 a 22 meses se repitieron incluyendo un ajuste adicional para la hipertensión materna crónica.

La inferencia relacionada con las comparaciones entre los grupos de insulina se mantuvo sin cambios, y los resultados después de ajustar por la hipertensión materna crónica no se mostraron. Los valores de P no se ajustaron para las múltiples comparaciones. Los análisis fueron realizados utilizando SAS versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

RESULTADOS

Población de estudio

Entre 2006 y 2011 nacieron 10.781 lactantes en 24 centros de estudio de la RIN. Se reportó DMID materna en 536 mujeres (5%): 312 (58%) con IAE, 195 (36%) con IDE, y 29 (5%) sin datos sobre el tiempo de uso de la insulina y que fueron excluidas del análisis posterior. Debido a que los datos antropométricos de los recién nacidos diferían entre los lactantes de madres con IAE y los niños de madres con IDE, estos 2 grupos no se juntaron.

Las madres con IAE o IDE eran de mayor edad y más tendientes a tener hipertensión en comparación con las madres sin DMID, y la proporción con hipertensión crónica e inducida por el embarazo fue mayor entre aquellas con IAE en comparación con aquellas con IDE. Los lactantes de madres con IAE tuvieron puntuaciones z promedio para talla y perímetro cefálico más bajas al nacer que los recién nacidos de madres de los otros 2 grupos. La EG promedio (semanas) fue mayor para los niños con madres con IAE (26) o IDE (26,3) que para los hijos de madres sin DMID (25,7).

Mortalidad intrahospitalaria, morbilidades, y crecimiento a las 36 semanas de EPM

En general, 7905 (74%) lactantes sobrevivieron hasta el alta y 2847 (26%) murieron. El riesgo de mortalidad fue ligeramente mayor para los lactantes de madres con IAE en comparación con los niños de madres con IDE (27% vs. 18%, RR = 1,33, IC 95%: 1,00 - 1,79; P = 0,054), pero no en comparación con aquellos cuyas madres no tenían DMID.

Se registraron morbilidades en 9585 lactantes (89%) que sobrevivieron > 12 horas. Los niños de madres con IAE tuvieron un mayor riesgo de ECN (RR = 1,55, IC 95%: 1,17 - 2,5) y de SIT (RR = 1,26, IC 95%: 1,07 - 1,48) en comparación con los de madres sin DMID. Los porcentajes de ECN y SIT también fueron mayores para los lactantes de madres con IAE que para aquellos de madres con IDE, pero las diferencias no alcanzaron significancia estadística.

Sin embargo, el riesgo de resultados combinados de muerte dentro de las 12 horas o ECN (RR = 1,45, IC 95%: 1,2 – 2,7) y de muerte dentro de los 3 días o SIT (RR = 1,35, IC 95%: 1,07-1,71) se incrementó para los recién nacidos de madres con IAE en comparación con los de madres con IDE y también aumentó en comparación con los niños de madres sin DMID. Entre los niños aún hospitalizados a los 28 días, se diagnosticó ROP en el 57% de los lactantes de madres con IAE materna y en el 49% de madres con IDE (RR = 1,23, IC 95%: 1,04-1,45).

Los RRs fueron similares cuando las muertes dentro de los 28 días se añadieron a este resultado. No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos en el riesgo de DAP, SIP, HIV, LPC, o DBP o en el riesgo compuesto de cada morbilidad o muerte.

Entre los lactantes aún hospitalizados a las 36 semanas de EPM, aquellos con IAE materna tuvieron en promedio puntuaciones z de circunferencia craneana menores (media [DE] -1,31 [1,01]) que los niños de madres con IDE (-0,99 [1,07]) y de madres sin DMID (-1,07 [1,01]), y una proporción más grande tenía microcefalia en comparación con los niños sin DMID materna (25% vs. 18%, P = 0,003). No se encontraron diferencias significativas en el peso y la talla.

Crecimiento en el control a los 18 a 22 meses y cambios desde el nacimiento hasta los 18 a 22 meses