Tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada

Introducción

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad psiquiátrica crónica, caracterizada por ansiedad o preocupación, excesivas y persistentes, sin relación con eventos estresantes recientes. En un estudio, la prevalencia de TAG en el transcurso de la vida fue de 5.7%; el trastorno es más frecuente en las mujeres. La incidencia máxima se observa entre la tercera y la cuarta décadas de la vida.

La tensión muscular, la inquietud y los síntomas autonómicos, como las palpitaciones, el malestar abdominal, la sudoración, las náuseas y la sequedad de boca, son frecuentes en los pacientes con TAG. El diagnóstico de esta enfermedad suele retrasarse considerablemente; en consecuencia, el tratamiento también se indica en forma tardía. La enfermedad sin tratamiento durante períodos prolongados parece constituir un factor predictivo de evolución desfavorable en respuesta al tratamiento farmacológico.

En la etiología del TAG intervienen factores conductuales, genéticos y neurobiológicos. La ansiedad patológica se ha vinculado con un desequilibrio entre la corteza frontal y la amígdala, un componente del sistema límbico, con una participación fundamental en la regulación de las emociones y la ansiedad. La amígdala se caracteriza por una elevada densidad de receptores de serotonina (5-HT) y por la presencia de proyecciones de neuronas noradrenérgicas. El sistema neurotransmisor de serotonina parece desempeñar un papel decisivo en la fisiopatogenia del TAG.

Los polimorfismos genéticos en los receptores 5-HT_2A y ciertos transportadores de serotonina serían factores predictivos de la respuesta al tratamiento. Asimismo, en el TAG se han referido alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y niveles basales altos de cortisol. Los factores psicosociales estresantes también se vinculan con la aparición del TAG.

Tratamiento

En el TAG puede ser útil la terapia psicológica, especialmente la terapia cognitivo conductual (TCC). En general, el tratamiento farmacológico se indica cuando los síntomas originan deterioro funcional grave, como también en los pacientes que no responden favorablemente a la TCC. La respuesta clínica se define en presencia de remisión o reducción > 50% de los síntomas, valorados con escalas específicas, por ejemplo, la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A). En una revisión realizada en 2012, la probabilidad de respuesta a los fármacos de primera línea fue del 67.7%, en tanto que el índice de remisión fue del 39.7%.

Los antidepresivos, los ansiolíticos, los antipsicóticos de segunda generación (ASG) y, más recientemente, la pregabalina, son las opciones farmacológicas disponibles para el tratamiento del TAG. Según las recomendaciones de la World Federation of Societies of Biological Psychiatry, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el escitalopram, la paroxetina y la sertralina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la venlafaxina y la duloxetina, y el modulador de los canales de calcio, pregabalina, representan los agentes de primera línea para el tratamiento del TAG. Debido a que los pacientes con TAG suelen requerir terapia farmacológica durante períodos prolongados, la seguridad, además de la eficacia, debe ser especialmente tenida en cuenta.

Antidepresivos

Los antidepresivos tricíclicos fueron los primeros fármacos utilizados para el tratamiento del TAG; sin embargo, su utilidad es limitada como consecuencia de los efectos adversos, secundarios a la acción anticolinérgica y antiadrenérgica.

Los ISRS y los IRSN se consideran agentes de primera línea para el tratamiento del TAG; no obstante, estos fármacos también se asocian con efectos adversos, fundamentalmente náuseas, disfunción sexual, inquietud, trastornos del sueño y posibles manifestaciones de abstinencia, luego de la interrupción del tratamiento. Los ISRS se relacionan con disfunción plaquetaria, en tanto que la venlafaxina puede inducir trastornos en la regulación de la presión arterial. La agomelatina, un agonista de los receptores MT₁ y MT₂ de melatonina, parece eficaz para el tratamiento del TAG y en la prevención de las recidivas. Este fármaco se utiliza en dosis de 25 mg a 50 mg por día.

Benzodiazepinas 

Las benzodiazepinas (BZD) son agonistas de los receptores GABA_A, de modo que aumentan los efectos inhibitorios del neurotransmisor GABA. Ejercen efectos ansiolíticos, sedantes, amnésicos y anticonvulsivos, y son particularmente útiles para el tratamiento del TAG a corto plazo, ya que mejoran los síntomas psicológicos y somáticos. Sin embargo, el uso sostenido de BZP, como el alprazolam, el diazepam y el lorazepam, debe evitarse por la posibilidad de aparición de dependencia, tolerancia o efecto de rebote. Por lo general, las BZP se utilizan como agentes adyuvantes durante las primeras etapas del tratamiento con ISRS e IRSN.

Otras drogas 

Los estudios con ASG mostraron resultados heterogéneos. En un trabajo, la quetiapina de liberación prolongada fue eficaz como terapia de aumento en los pacientes con respuesta parcial a las drogas de primera línea. La buspirona, un agonista parcial de los receptores 5-HT_1A, y la hidroxicina, un antihistamínico, son otros fármacos aprobados por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del TAG.

Pregabalina

Farmacología

La pregabalina fue aprobada por la European Medicines Agency en 2006 para el tratamiento del TAG; en cambio, en los EE.UU., su uso no está aprobado para esta enfermedad. Se utiliza para el tratamiento de la epilepsia parcial y del dolor neuropático; también parece útil en la terapia de la adicción al alcohol y a las BZP. En dosis altas, superiores a los 150 mg por día, la pregabalina induce alivio rápido de los síntomas somáticos y psicológicos. Según las normas internacionales vigentes al momento del presente estudio (2014), la pregabalina, como los ISRS y los IRSN, se considera un agente de primera línea para el tratamiento del TAG.

Al igual que el gabapentín, la pregabalina inhibe la liberación de monoaminas, entre ellas, noradrenalina, dopamina y serotonina. Si bien la pregabalina es un análogo del GABA, carece de actividad sobre los receptores del GABA. De hecho, este agente integra una nueva clase de drogas, conocidas como ligandos de la subunidad alfa₂delta de los canales de calcio dependientes del voltaje. Los canales de calcio presinápticos de tipo P/O y N parecen estar particularmente involucrados en la liberación de neurotransmisores de excitación. La unión de alta afinidad de la pregabalina a las subunidades alfa₂delta-1 y alfa₂delta-2 se asocia con menor flujo de calcio en los canales presinápticos, sensibles al calcio y, por ende, con liberación reducida de ciertos neurotransmisores, como la noradrenalina y el glutamato.

Propiedades farmacocinéticas

La pregabalina se absorbe rápidamente en el intestino; luego de su ingesta, la biodisponibilidad es del 90% o más alta. La concentración plasmática máxima (C_máx), de 3.8 µg/ml, se logra en 0.62 hora. La ingesta de alimentos reduce la biodisponibilidad oral de la pregabalina, disminuye la C_máx a 2.6 µg/ml y aumenta el tiempo hasta la C_máx a 3.2 horas. La pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica. Entre el 1% y 30% de la droga en plasma se distribuye en el sistema nervioso central; la C_máx se observa a las 8 horas. En modelos animales, la pregabalina se detectó en sangre materna. El volumen de distribución es de 0.5 l/kg.