Detección temprana: nivel postoperatorio de marcadores inflamatorios | 12 SEP 16

Complicaciones después de cirugía electiva mayor abdominal

El objetivo de este estudio fue investigar la respuesta inflamatoria después de la cirugía abdominal mayor y su asociación con los resultados.
Autor/a: Rettig TCD, Verwijmeren L, Dijkstra I, Boerma D, van de Garde E, Noordzij PG. Ann Surg 2016; 263(6): 1207-1212
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Introducción

La cirugía abdominal es uno de los procedimientos más comúnmente realizados en la actualidad [1]. Hasta el 28% de los pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor sufren complicaciones postoperatorias, incluyendo infección de la herida, sepsis, dehiscencia anastomótica, neumonía, eventos cardiovasculares o respiratorios, y mortalidad [2-4]. La identificación temprana de los pacientes con riesgo alto de sufrir tales complicaciones puede ayudar a la toma de decisión clínica y posibilitar la mejoría de los resultados.

Varios estudios sugieren que la inflamación sistémica después de la cirugía tiene un impacto negativo sobre el resultado [5-7]. La magnitud de esa respuesta inflamatoria varía ampliamente entre los individuos y depende, por ejemplo, del tipo, duración y extensión de la cirugía, del tipo de anestesia y de la transfusión perioperatoria de sangre [8-11]. Interesantemente, los polimorfismos en los genes que codifican para la interleucina-6 (IL-6) y para el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), están asociados con el desarrollo de complicaciones postoperatorias después de la resección pulmonar [12,13].

Por otra parte, el uso perioperatorio de dexametasona se asocia con mejora en el resultado en pacientes sometidos a resección por cáncer, sugiriendo que la inflamación sistémica está relacionada con los resultados adversos [14]. No obstante, la mayoría de esos estudios fueron realizados en pacientes sometidos a cirugía cardiotorácica, incluyendo a pocos pacientes y parámetros de resultados vagamente definidos, o tuvieron datos recolectados retrospectivamente, lo que pudo haber influenciado sobre la calidad de los mismos. Si la inflamación sistémica después de una cirugía abdominal mayor se asocia con un resultado desfavorable, queda todavía por ser aclarado [15-17].

El objetivo de este estudio fue investigar la respuesta inflamatoria después de la cirugía abdominal mayor y su asociación con los resultados.


Métodos

Población en estudio y diseño


Este estudio prospectivo de cohorte de un único centro asistencial es un sub-estudio de la investigación Myocardial Injury and Complications after major abdominal surgery (MICOLON; ClinicalTrials.gov, identificador NCT02150486). En resumen, el estudio MICOLON investigó la asociación entre los niveles altamente sensitivos de troponina cardíaca T y las complicaciones no cardíacas, después de cirugía abdominal mayor, en pacientes con riesgo por enfermedad arterial coronaria.

Los criterios de inclusión fueron: cirugía electiva abdominal mayor (definida por una tasa esperable de mortalidad a 30 días > 3% [1]), edad mayor a 45 años, y presencia de 1 o más factores mayores de riesgo cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial periférica [incluyendo claudicación intermitente o antecedentes de cirugía vascular], diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria [antecedentes de infarto de miocardio. angina de pecho, isquemia o enfermedad arterial coronaria en las pruebas cardíacas], accidente cerebrovascular, insuficiencia renal [creatinina sérica > 150 µmol/L], estenosis valvular aórtica [área valvular < 1 cm2], fibrilación auricular, disminución de la función ventricular izquierda [< 55%]; o 2 o más factores menores de riesgo cardiovascular: edad mayor de 70 años, hipertensión, hipercolesterolemia, baja capacidad funcional (≤ 4 equivalentes metabólicos), ataque isquémico transitorio, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Una descripción más elaborada de la metodología del estudio ha sido descrita previamente [18].

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica local (Research and Development Department, St. Antonius Hospital) y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. En el presente sub-estudio, los autores investigaron la respuesta inflamatoria sistémica y su asociación con el resultado en los primeros 137 pacientes incluidos en el estudio MICOLON. Para ello, determinaron la ocurrencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) dentro de las 48 horas de la cirugía, y evaluaron el recuento perioperatorio de leucocitos y los niveles de IL-6, FNT-α, y proteína C reactiva (PCR). Las muestras de sangre fueron recolectadas el día de la cirugía, después de la inducción de la anestesia general (línea de base), y en el primero, tercero y séptimo días postoperatorios, durante la recolección rutinaria de muestras sanguíneas en la mañana.

Se consideró que el SRIS estaba presente si al menos 2 de los siguientes hallazgos clínicos estaban presentes: temperatura menor de 36,0° C o mayor a 38,0° C, frecuencia cardíaca mayor a 90 latidos por minuto, tasa respiratoria mayor a 20 respiraciones/minuto o PaCO2 menor de 32 mmHg, recuento de leucocitos menor de 4 o mayor de 12 (109/L) [19]. Los pacientes con tratamiento antibiótico previo a la cirugía fueron excluidos. La profilaxis antimicrobiana perioperatoria fue administrada rutinariamente a todos los pacientes. Los pacientes fueron operados bajo anestesia general combinada con anestesia peridural. El manejo anestésico perioperatorio fue a discreción del anestesiólogo actuante.

El parámetro primario del estudio fue un compuesto de mortalidad a 30 días (muerte por cualquier causa), neumonía (esputo purulento, hemocultivo o esputo positivos y síntomas clínicos como tos, fiebre o consolidación en la placa radiográfica), sepsis (SRIS con infección sospechada o comprobada), dehiscencia anastomótica (contenidos intraluminales a través de los drenajes o del sitio de la herida o detección de la filtración en estudios por imágenes), infección de la herida (drenaje purulento de la incisión superficial o apertura deliberada de la incisión superficial por cirujano y dolor, sensibilidad, edema o enrojecimiento), reoperación, insuficiencia respiratoria (derrame pleural o edema pulmonar con requerimiento de terapia diurética), e infarto de miocardio (biomarcadores cardíacos elevados en combinación con síntomas clínicos o cambios electrocardiográficos).

La duración de la estadía hospitalaria fue registrada. Cada parámetro individual del estudio fue evaluado después de una cuidadosa revisión de las historias clínicas y durante las visitas de los pacientes, por personal de investigación que desconocía los resultados del laboratorio. A los 30 días después de la cirugía se llevó a cabo una entrevista telefónica si los pacientes habían egresado del hospital para ese momento. Se les preguntó a los pacientes si había ocurrido una complicación médica desde su egreso del hospital. De ser así, se recolectaron los detalles clínicos de sus médicos tratantes. La información de las visitas postoperatorias de rutina se usó si los pacientes no podían ser ubicados telefónicamente. Un comité de eventos constituido por 2 médicos independientes juzgó cada parámetro individual del estudio y, si no había consenso, se consultó a un tercer especialista.

Análisis bioquímicos

Después de obtenidas y centrifugadas, las muestras de sangre fueron almacenadas en alícuotas congeladas a -80º C. Después de la inclusión de todos los pacientes, las muestras fueron enviadas al laboratorio HaemoScan (Groningen, Holanda), para el análisis por lotes. El FNT-α y la IL-6 fueron determinados mediante ELISA de fase sólida con captura y anticuerpo trazador marcado con peroxidasa (Biolegend, San Diego, CA, USA). La oxidasa convierte el diclorhidrato de fenildiamina a un color amarillo, que es proporcional a la concentración de FNT-α o de IL-6. Un lector de placas de microtitulación midió el color a 490 nm. El recuento de leucocitos y los niveles de PCR fueron parte de las pruebas de laboratorio de rutina y fueron recuperados de los registros médicos computarizados.

Características clínicas

Cada paciente concurrió a la clínica ambulatoria de anestesia preoperatoria. Durante la visita se registraron los antecedentes médicos y el uso preoperatorio de medicinas (por ej., esteroides, estatinas, aspirina). La información relacionada con la duración de la cirugía, pérdida intraoperatoria de sangre, transfusión de glóbulos rojos (durante las primeras 48 horas después de la cirugía), tipo de anestesia, y registros postoperatorios de temperatura, frecuencia cardíaca y respiratoria fue recolectada de los registros médicos computarizados.

Análisis estadístico

Para el análisis estadístico, se usó el programa IBM SPSS, versión 22. Una P de dos colas < 0,05 fue considerad estadísticamente significativa en todas las pruebas. Los datos continuos son presentados como medias y desvío estándar (DE) si están normalmente distribuidos y como medianas y rangos intercuartilares (RIC) si no están normalmente distribuidos. La prueba de Kolmogorov-Smimov fue usada para comprobar la normalidad. Para comparar las variables continuas independientes entre grupos se utilizó la prueba t de Student o la U de Mann-Whitney, según lo apropiado. Las variables categóricas son presentadas como frecuencias y porcentajes. Para comparar las variables dicotómicas entre grupos, se usó la prueba de 2 o la exacta de Fisher.

Una curva de característica operativa del receptor (ROC por Receiver Operating Characteristic) fue creada para determinar el punto de corte óptimo para las variables continuas. La bondad del ajuste para el modelo predictivo multivariable fue cuantificada mediante estadística-c. La duración de la estadía hospitalaria en los pacientes con y sin complicaciones postoperatorias fue presentada utilizando una curva de Kaplan-Meier junto con la prueba de log-rank. Para el análisis multivariado se usó la regresión logística binaria.

Todas las variables que estuvieron desequilibradas entre los 2 grupos (P ≤ 0,10) fueron consideradas como potenciales factores de confusión de la asociación entre el estado inflamatorio y la ocurrencia de complicaciones postoperatorias. Además, las variables conocidas por sus efectos inmunomoduladores, tales como el uso de drogas antiinflamatorias, transfusión de paquetes de glóbulos rojos, enfermedad maligna y diabetes mellitus, también fueron consideradas. Una variable se mantuvo en el modelo final como un factor de confusión si cambiaba la odds-ratio OR) del marcador inflamatorio de interés y el resultado en más de un 10%.


Resultados

Características de los pacientes y resultados

Ciento treinta y siete pacientes fueron incluidos. Dos pacientes tenían un aumento mayor a 4000 veces del nivel basal de la IL-6 comparado con el promedio y fueron excluidos del análisis. La población final del estudio consistió en 135 pacientes. La edad media fue de 68 años y el 59% era masculino. Cuarenta pacientes (30%) tenían un estatus físico de ASA 3 o mayor. Los procedimientos abdominales más frecuentemente realizados fueron: cirugía colorrectal, gastroesofágica y pancreática, en el 50%, 22% y 10% de los pacientes, respectivamente.

Dos tercios de los procedimientos (67%) fueron efectuados para tratar tumores malignos. Los medicamentos que suprimen la inflamación, tales como las estatinas, aspirina y esteroides, fueron usados por el 49%, 34% y 5% de todos los pacientes, respectivamente.

Treinta y nueve pacientes (29%) tuvieron al menos 1 complicación postoperatoria. La mediana del tiempo entre la cirugía y la complicación fue de 5 días (RIC: 3-8 días). Las características intraoperatoias, tales como una mayor duración de la cirugía y la pérdida de  sangre se asociaron con resultados adversos. El uso de estatina preoperatoria (P = 0,723), aspirina (P = 0,488) y esteroides (P = 1,000), no se relacionó con la ocurrencia de una complicación.

Marcadores inflamatorios en pacientes con y sin complicaciones

Los niveles preoperatorios de IL-6, FNT-α, PCR y recuento de leucocitos, fueron similares en los pacientes con y sin complicaciones postoperatorias. Postoperatoriamente, los niveles de los marcadores inflamatorios entre los pacientes con y sin complicaciones fueron más pronunciados para la IL-6: 596 (219-989) pg/mL versus 303 (127-501) pg/mL, (P < 0,01) en el 1º día; 128 (61-342) pg/mL versus 69 (30-115) pg/mL (P < 0,01) en el 3º día; y 76 (20-175) pg/mL versus 27 (11-48) pg/mL (P = 0,02) en el 7º día. El nivel de la PCR fue similar en ambos grupos en el 1º día (90 [62-119] mg/mL versus 78 [53-109] mg/mL, (P = 0,131), pero difirió en el 3º día (223 [145-316] mg/ml versus 131 [87-189] mg/mL, (P < 0,001) y al 7º día (131 [65-178] mg/mL versus 63 [3-84] mg/mL, (P < 0,001). El nivel del FNT-α fue diferente sólo en el 7º día entre los pacientes con y sin complicaciones (0,5 [0-1,8] pg/mL versus 0 [0-0,4] pg/mL, (P < 0,001). El recuento postoperatorio de leucocitos fue similar en ambos grupos en las muestras de todos los días.

Valor predictivo de los marcadores inflamatorios

Utilizando una curva ROC, el punto de corte ideal para la IL-6 en el 1º día, para la predicción de una complicación postoperatoria, fue establecido en 432 pg/mL. Eso brindó una especificidad de 70%, sensibilidad de 64%, valor predictivo positivo de 44% y valor predictivo negativo de 84%, y un área bajo la curva de 67% (95% intervalo de confianza [IC]: 56-77%). Los pacientes con un nivel de IL-6 > 432 pg/mL (grupo “alto”) en el 1º día, tuvieron una mayor duración de la estadía hospitalaria, comparado con los pacientes con nivel de IL-6 de 432 pg/mL o menor (grupo “bajo”) (12 días [RIC: 7-22] versus 7 días [RIC: 4-9]; P < 0,001). En el análisis de regresión multivariable, un nivel alto de IL-6 en el 1º día se asoció independientemente con una complicación postoperatoria (AOR: 3,3; 95% IC: 1,3-8,5; P < 0,02).

 

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