Revisión | 07 DIC 15

Programación en etapas tempranas de la vida

Conocimientos con que debería contar el pediatra acerca de la programación en etapas tempranas de la vida.
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Autor: Thomas C Williams, Amanda J Drake Arch Dis Child 2015; 100: 1058–1063
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Infancia y riesgo de enfermedades en etapas mas tardías:

El hecho de que las primeras exposiciones podrían tener una influencia en los resultados de salud más adelante en la vida ha sido reconocido desde la primera mitad del siglo 20. En 1933 Kermack y colaboradores analizaron los datos de las tasas de muerte históricas para Inglaterra, Escocia y Suecia y señalaron que "las cifras se comportan como si la expectativa de la vida fuera determinada por las condiciones que existieron durante los primeros años de la infancia". Ellos especularon además que "la mejoría en la mortalidad infantil dependía en gran medida de la mejoría de la salud materna". En 1977 Forsdahl correlacionó la mortalidad infantil más alta en Noruega, con un aumento del riesgo posterior de muerte por causas cardiovasculares. Propuso que la pobreza en la infancia y la adolescencia, seguida por la prosperidad, sería un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV), e hipotetizó que podría estar involucrado "algún tipo de daño permanente causado por un déficit nutricional".

La hipótesis Barker:

El trabajo epidemiológico en curso siguió mostrando una asociación entre el bajo peso al nacer y un mayor riesgo de ECV, accidente cerebrovascular, síndrome metabólico y osteoporosis en la edad adulta. Barker y colegas, en una serie de documentos argumentaron que un feto frente a la desnutrición ralentiza su tasa de crecimiento para reducir sus requerimientos nutricionales, pero que este período de la desnutrición también puede conducir a la reducción de la función en órganos clave, a la alteración de la retroalimentación metabólica y endocrina, y a una mayor vulnerabilidad a los estresores ambientales adversos. Con el tiempo estas ideas se han convertido en el concepto de los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad, por lo que se cree que exposiciones tempranas de la vida conducen a la "programación" del sistema cardiovascular, neuroendócrino y metabólico, que predisponen al individuo a enfermedades no transmisibles (ENT) más tarde en la vida.

Algunos autores han puesto este concepto de programación dentro de un paradigma de la evolución con la idea de la 'respuesta adaptativa predictiva'. Ellos argumentan que estas respuestas estereotipadas a un entorno adverso en los primeros años de vida son de adaptación en el corto plazo, y en particular cuando los individuos siguen viviendo en un ambiente pobre en recursos, representan la mejor manera de garantizar que lleguen a la edad reproductiva. Sin embargo, en un ambiente postnatal rico en recursos como el del mundo desarrollado, estos cambios programados puedan tener el efecto (no previsto) de predisposición de los individuos afectados a un mayor riesgo de ENT en la edad adulta. A pesar de la validez de la idea de una 'respuesta adaptativa predictiva', en años recientes el foco se ha desplazado de los extremos de peso al nacer a la forma en que la programación podría ocurrir a través de todos los embarazos y en individuos con pesos al nacer dentro de límites normales.


Ambientes adversos en el útero:

Un gran número de estudios de cohortes humanas demostraron un vínculo entre el bajo peso al nacer (lo que sugiere la exposición intrauterina a un entorno adverso) y un mayor riesgo de ECV, accidente cerebrovascular, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 en la edad adulta, en una variedad de entornos en los países desarrollados y en desarrollo del mundo, y estos hallazgos se han replicado ampliamente en estudios en animales. Además de las secuelas cardiometabólicas, el bajo peso al nacer también se ha relacionado con un mayor riesgo de muerte por causas infecciosas, función inmune alterada, aumento del riesgo de asma y dermatitis atópica, y trastornos del desarrollo neurológico como el trastorno de déficit de atención e hiperactividad y esquizofrenia. Se ha puesto de relieve la importancia de la influencia del medio ambiente en los primeros años en el riesgo de enfermedad más tarde en la vida debido a un análisis reciente que muestra que a mayor número de factores de riesgo adversos temprano en la vida a los que se expone un individuo, mayor es el riesgo de sobrepeso y obesidad en la infancia.

Aunque muchos de los estudios originales se centraron en la mala nutrición materna como un importante contribuyente al bajo peso al nacer, una amplia variedad de factores endógenos y exógenos son ahora reconocidos como influyentes en los resultados cardiovasculares, respiratorios, metabólicos y del desarrollo neurológico en la descendencia. Los modelos animales que utilizan la ligadura de la arteria uterina para crear hipoxia en el útero demostraron que los hijos están en riesgo de complicaciones cardiovasculares y metabólicas. Del mismo modo, los estudios en humanos sugieren que la hipertensión materna y el consumo de cigarrillos, que conducen a hipoxia intrauterina, también aumentan el riesgo de ECV. Aunque los estudios epidemiológicos originales no distinguen entre la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y la prematuridad como causa de bajo peso al nacer, se sostienen cada vez más que la prematuridad en sí es un factor de riesgo importante para el desarrollo de las ENT.

Curiosamente, la obesidad materna/sobrealimentación durante el embarazo, que normalmente conduce a un peso al nacer aumentado, también se asocia con resultados adversos para la salud de los niños que, tal vez sorprendentemente, son similares a los observados con la desnutrición. En estudios en animales y en humanos la sobrenutrición materna está relacionada con un aumento de la predisposición a la obesidad, la hipertensión, la hiperinsulinemia, la hiperglucemia, y al aumento de los triglicéridos en plasma, el colesterol y la leptina en los niños. En los seres humanos, la obesidad materna también se ha relacionado con un mayor riesgo de trastorno por déficit de atención e hiperactividad y problemas con la regulación emocional y con la mortalidad prematura por eventos cardiovasculares.

La sobreexposición a glucocorticoides prenatales también se asocia con efectos programados. Los estudios epidemiológicos muestran que las madres expuestas en el embarazo a un evento significativo en la vida (muerte de un ser querido, exposición al terrorismo o un desastre natural) dan a luz a recién nacidos con un peso menor al nacer, que tienen un mayor riesgo de dificultades cognitivas. El estrés materno se asocia también con efectos sobre el desarrollo neurológico en los recién nacidos, que se manifiesta como puntuaciones más bajas en la evaluación neonatal, problemas conductuales y emocionales a la edad de 4 años, densidad disminuida de la materia gris, y menores capacidades cognitivas y del lenguaje en la infancia. Los hijos de madres tratadas con glucocorticoides a causa del riesgo de que el feto tenga hiperplasia suprarrenal congénita parecen estar en riesgo de peor función cognitiva que los controles.

Los estudios en roedores, ovejas y modelos no humanos de primates muestran una asociación entre la exposición al glucocorticoide prenatal (exógeno y endógeno), aumento de la presión arterial (PA) y alteración de la homeostasis de la glucosa-insulina, la función neuroendocrina y el comportamiento. Finalmente, se ha demostrado que una variedad de otros factores ambientales adversos impactan en los resultados del desarrollo neurológico: infección materna, consumo de alcohol, uso recreativo de drogas, tratamiento con ciertos medicamentos (por ejemplo, valproato de sodio) y la exposición prenatal a toxinas como el arsénico y el plomo se asociaron con un mayor riesgo de resultados adversos del desarrollo neurológico incluyendo la esquizofrenia y el autismo.


Factores posnatales que influyen en el riesto de desarrollo de enfermedades no transmisibles:

Las consecuencias a largo plazo de las primeras exposiciones son moduladas por el entorno postnatal. Los patrones de crecimiento postnatal temprano influencian el riesgo de enfermedad, por ejemplo, en un ensayo que incluyó una cohorte de pequeños para la edad gestacional (PEG), los asignados al azar a una fórmula de alto valor proteico que tuvieron mayor ganancia de peso tuvieron una PA significativamente más elevada a los 6-8 años, y ganancias condicionales en la circunferencia abdominal también asociadas con una mayor PA en la infancia. Tres grandes estudios de cohortes demostraron que la excesiva ganancia de peso en la infancia se asocia con un riesgo aumentado de mayor masa grasa total y porcentaje de grasa corporal, menor sensibilidad a la insulina y mayor PA sistólica en la infancia.

Sin embargo, estas relaciones son complejas; gran cantidad de datos del estudio de cohorte de nacimiento de Helsinki y la cohorte de Hertfordshire muestran que el bajo peso al año de edad, pero con un `rebote adipositario´ temprano se asocia con un mayor riesgo de ECV y diabetes tipo 2 y que los chicos que nacieron pequeños, pero que eran altos al entrar a la escuela tenían una reducción de 6 años en la duración de la vida. Estos datos son compatibles con los estudios en animales, por ejemplo, en ratones, en los que el crecimiento fetal deficiente resultante de la restricción de proteínas materna, seguido por un rápido crecimiento postnatal lleva a una reducción de la esperanza de vida.

Debido a las similitudes fenotípicas entre los adultos nacidos PEG y prematuramente, algunos investigadores han postulado que mientras que en los recién nacidos de bajo peso al nacer el entorno adverso se experimenta en el útero, en los recién nacidos prematuros estos retos ambientales se producen postnatalmente. El nacimiento prematuro, independientemente del peso al nacer en relación con la gestación (es decir, sin evidencia de restricción del crecimiento en el útero), se ha asociado en sí mismo con una reducción en la sensibilidad a la insulina, cambios en la regulación endocrina del crecimiento en la infancia y una mayor adiposidad.

De forma similar a los bebés PEG, el aumento rápido de peso en forma temprana también puede ser perjudicial para los bebés prematuros: en un ensayo controlado aleatorio que asigna recién nacidos prematuros a dietas altas o bajas de nutrientes, los que tienen el aumento de peso más rápido en las primeras 2 semanas de vida mostraron evidencia de resistencia a la insulina en la adolescencia y otros estudios informan que el aumento de percentil para el peso en la primer infancia y la niñez está asociado con resistencia a la insulina y mayor PA.

Sin embargo, los bebés de bajo peso al nacer y los prematuros son susceptibles a las influencias de la dieta después del parto, y la obesidad materna y la sobrealimentación son factores de riesgo para obesidad infantil, y esto se ve agravado por una dieta de alta energía en la infancia. En modelos de sobrealimentación materna en roedores, la descendencia está predispuesta a la obesidad y a las anormalidades metabólicas, y este efecto se amplifica cuando la descendencia está expuesta a dietas altas en grasa luego del destete. Por último, puede haber una influencia importante de la exposición infantil a experiencias estresantes; el estrés grave durante la infancia es un factor de riesgo bien conocido para los trastornos de la salud mental y ECV.



Mecanismos

Una crítica constante al concepto de Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad ha sido la dificultad de desentrañar los presuntos efectos de la programación de la genética compartida y las influencias ambientales que afectan a la descendencia. A pesar de eso, los estudios en modelos humanos y animales han intentado abordar una serie de mecanismos potenciales.

La programación puede ejercer sus efectos a largo plazo a través de cambios estructurales en los órganos. Los bebés con RCIU tienen una reducción del número de nefronas, aumentando el riesgo de hipertensión en la edad adulta. La prematuridad también se ha asociado con una reducción en la densidad capilar, lo que se cree que está relacionado con un aumento del riesgo de hipertensión. En modelos animales, la exposición prenatal a los glucocorticoides lleva a la reducción del número de nefronas y a cambios en la inervación noradrenérgica cardiaca junto con una reducción en el crecimiento de las células β de páncreas, un factor de riesgo para la diabetes tipo 2. La obesidad materna impacta en la grasa corporal y la composición muscular de la descendencia, lo que puede contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina. Los glucocorticoides prenatales afectan el crecimiento del hipocampo, y se asocian con retraso en la maduración de las neuronas, la mielinización, la glia y la vasculatura.

La programación también puede conducir a cambios hormonales a más largo plazo. En los roedores, el exceso de glucocorticoides prenatales afecta al sistema renina-angiotensina-aldosterona y la desnutrición y la sobreexposición a glucocorticoides afectan la homeostasis de la glucosa-insulina en una variedad de modelos animales. La obesidad/sobrealimentación materna durante el embarazo conduce a alteraciones programadas en el cerebro, en particular, en el hipotálamo, el cual puede tener un impacto en el control del apetito. Es importante destacar que las deficiencias de nutrientes, el bajo peso al nacer y el estrés materno afectan el desarrollo del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y este puede ser un mecanismo de enlace clave que ligue el entorno de la vida temprana con el riesgo de enfermedad más tarde.

La exposición a un efecto adverso en el ambiente del útero se asocia con la alteración de la actividad del eje HPA en la infancia y la edad adulta lo que puede relacionarse con mayor riesgo de problemas de desarrollo neurológico, y cambios en la actividad del eje HPA que son también un factor de riesgo de ECV más tarde en la vida. Por último, el restablecimiento del eje HPA afecta al desarrollo de órganos claves sensibles a los glucocorticoides como los riñones, el tejido adiposo y el páncreas, que enlazan cambios estructurales y hormonales en la programación de la enfermedad más tarde en la vida.

Ha habido mucho interés en los últimos años en el papel de las modificaciones epigenéticas en la programación de la vida temprana. Las modificaciones epigenéticas conducen a cambios en la expresión génica que no se explican por cambios en la secuencia de ADN, y durante el desarrollo normal, las etapas clave del desarrollo se caracterizan por modificaciones epigenéticas que tienen el potencial de ser alteradas/interrumpidas por señales ambientales. Las modificaciones epigenéticas incluyen metilación del ADN, marcas de las histonas y pequeños RNAs no codificantes.

La metilación del ADN es crucial para el desarrollo normal y está involucrada en la diferenciación celular, la impronta genómica y el silenciamiento del cromosoma X. Un número creciente de estudios describieron alteraciones en la metilación del ADN y en la expresión génica en asociación con las exposiciones tempranas de la vida. Los adultos expuestos en el útero a la restricción calórica severa durante el invierno holandés del hambre de 1944/1945 han reducido la metilación en las regiones que controlan la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2), una hormona clave en el crecimiento y el desarrollo y los individuos expuestos a una dieta desequilibrada en el útero mostraron una metilación diferencial de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (importante en el regulación de la PA), el receptor de glucocorticoides y el IGF2, en asociación con un riesgo de obesidad e hipertensión.

En ratas, la desnutrición y/o la exposición prenatal excesiva a los glucocorticoides influencian la metilación del ADN del receptor de glucocorticoides y el IGF 2 sugiriendo un mecanismo por el que los entornos adversos de la vida temprana pueden afectar la homeostasis hormonal en la descendencia. Los estudios también sugieren una asociación entre la ansiedad/depresión materna y la metilación del ADN alterado en genes importantes en la regulación del eje HPA y el estado de ánimo en los descendientes. Estos efectos también se observan con exposiciones postnatales: la experiencia de abuso infantil se asocia con respuestas alteradas del HPA y respuestas autonómicas al estrés y con alteración de la metilación del ADN en sangre periférica y en el cerebro.

El ADN está organizado alrededor de las histonas que también se pueden modificar para controlar la transcripción de genes. El desarrollo de la dishomeostasis glucosa-insulina en ratas después del RCIU se asocia con alteraciones en las modificaciones de las histonas en el gen Pdx1, un factor de transcripción que regula el desarrollo del páncreas y la ß-diferenciación celular, y, además, en el factor de transcripción hepática Hnf4α, que se asocia con resistencia a la insulina. La expresión de genes también puede ser modulada por RNAs no codificantes que se postulan para regular la expresión génica mediante el silenciamiento génico transcripcional y post-transcripcional. Los estudios en el tejido adiposo de ratas expuestas a una dieta baja en proteínas en el útero y en seres humanos nacidos con bajo peso al nacer han demostrado cambios persistentes en un micro-ARN específico que puede influir en la diferenciación y maduración de los adipocitos.

Sin embargo, aunque los estudios han mostrado cambios epigenéticos en asociación con las exposiciones tempranas de la vida, el grado en que tales cambios son adaptativos dentro del curso de la vida, se produce como consecuencia del estado de enfermedad inducida o representa una respuesta fisiopatológica a exposiciones adversas que sigue siendo determinado como el mecanismo (s) que estos cambios han dilucidado. Estudios recientes que sugieren que una proporción significativa de cambios de metilación del ADN neonatal se determinan por el genotipo en lugar del medio ambiente, ponen de relieve las dificultades para distinguir lo genético de la herencia epigenética.



Transmisión intergeneracional de efectos programados:

Además de los efectos de las exposiciones tempranas de la vida sobre los resultados individuales, existe una creciente evidencia de que los efectos de las exposiciones tempranas de la vida pueden ser transmitidos no genómicamente a las generaciones posteriores. Tres estudios de cohortes  humanas sugieren posibles instancias de transmisión de los efectos programados, dos a través de la línea femenina y uno a través de la línea masculina. En este último estudio, Kaati y col. utilizaron información detallada de la historia clínica sobre cohortes de Suecia, que mostró que la disponibilidad de alimentos durante la infancia de los abuelos influyó en el riesgo de las enfermedades cardiovasculares y diabetes en sus nietos. Los efectos intergeneracionales de las intervenciones ambientales tempranas en la vida también se han demostrado en modelos animales.

Las explicaciones potenciales de la transmisión de los efectos de la programación a través de generaciones incluyen la persistencia de las condiciones ambientales adversas, las experiencias adversas en el útero que resultan en efectos de programación en la mujer que influyen en el embarazo o que los efectos son transmisibles a través de los gametos, como los cambios en la metilación del ADN o RNAs no codificantes. Por último, la experiencia de maltrato durante la infancia puede dar lugar a una posterior crianza dura y/o negligente en la edad adulta y esto podría perpetuarse a través de una serie de generaciones. Estos estudios plantean la posibilidad de que las exposiciones prenatales, de la primera infancia y de la niñez pueden tener consecuencias para múltiples generaciones futuras. De hecho, los efectos intergeneracionales del entorno de la vida temprana se han propuesto como un mecanismo para explicar las disparidades persistentes de la salud entre las poblaciones desfavorecidas, potencialmente a través de efectos sobre el eje HPA.


Importancia para los pediatras:

La comprensión de la programación de la vida temprana y sus consecuencias es de clara importancia para los pediatras que están idealmente posicionados para identificar a las personas con mayor riesgo de enfermedad más tarde y para facilitar el desarrollo e implementación de las intervenciones. Dado que los entornos adversos de la vida temprana pueden afectar los resultados de los niños más tarde en la vida, y la de sus propios hijos, el rol del pediatra adquiere importantes aspectos de salud pública.

En primer lugar, pueden influir en la atención desde el principio de la vida haciendo hincapié en la importancia de una buena salud materna y atención prenatal optimizando la salud del niño y del adulto. El direccionamiento de factores de riesgo modificables, como la obesidad materna, el exceso de aumento de peso gestacional, los niveles de tabaquismo y la vitamina D materna y la duración de la lactancia podría hacer una contribución significativa a la salud del niño, y por ende, mejorar la salud de los adultos. De hecho, los pediatras han participado en el desarrollo de las guías basadas en la evidencia del Instituto Nacional de Salud y Asistencia de Excelencia para la atención prenatal y postnatal de las mujeres y los bebés (http://www.nice.org.uk) y éstas han sido aprobadas por el Real Colegio de Pediatría y Salud Infantil.

Dado que los efectos del entorno en el útero pueden amplificarse como consecuencia de los patrones de crecimiento temprano, la optimización de los principios de la nutrición puede ser una forma clave en la que los pediatras pueden influir en la salud más adelante. En los bebés prematuros, se están realizando estudios para desarrollar estrategias nutricionales que optimizan el desarrollo neurológico y previenen la restricción del crecimiento extrauterino sin promover el desarrollo de complicaciones metabólicas a largo plazo, sin embargo, hay mucha menos evidencia del manejo nutricional óptimo del bebé nacido PEG en, o cerca del término, o del manejo de los hijos de mujeres obesas.

Las mujeres con exceso de peso y las mujeres obesas son menos propensas que las mujeres delgadas a amamantar de forma exclusiva a los 2 meses de edad y tienen más probabilidades de incorporar otros alimentos de forma precoz. El amamantamiento puede tener un efecto protector contra la obesidad infantil, como consecuencia de la reducción del contenido de proteínas en comparación con la fórmula, la presencia de hormonas activas tales como la leptina, la grelina y la adiponectina que pueden influir en el control del apetito y en la regulación más pobre de la saciedad con la alimentación con biberón. Por lo tanto, la prestación de un apoyo adicional a la lactancia materna y la mejora de las opciones de alimentos de estas mujeres tienen el potencial de reducir el sobrepeso y la obesidad infantil, con consecuencias obvias para la próxima generación.

Hay estudios en curso (en la actualidad principalmente en modelos animales) que investigan las opciones terapéuticas para revertir o prevenir los efectos de la programación en útero. Se están realizando estudios para evaluar las estrategias para la prevención de las enfermedades cardiovasculares en las personas que nacen con RCIU. En estudios con animales, las terapias que se examinaron incluyen suplementos de micronutrientes (por ejemplo, ácido fólico, glicina y colina) durante el embarazo para mitigar los efectos de la desnutrición, o estatinas para la hipercolesterolemia en el embarazo que puede proteger a la descendencia contra el efecto condicionante de una dieta alta en grasas. Del mismo modo, puede haber un papel de la terapia con leptina y estatinas en los nacidos PEG para modificar los efectos hormonales a largo plazo y los efectos cardiovasculares del entorno prenatal adverso.

Debido a que los efectos de la programación también pueden ocurrir como consecuencia de experiencias en la infancia y la niñez, las intervenciones dirigidas durante la infancia y la niñez pueden mejorar la salud posterior. Por ejemplo, un ensayo controlado aleatorio de los efectos adicionales del apoyo a las madres pobres, solteras durante el embarazo y en los 2 primeros años de vida llevaron a un mejor rendimiento educativo en la infancia y menos abuso de sustancias a los 12 años y menos comportamiento criminal a los 19 años en su descendencia. Es importante destacar que la evidencia sugiere que tales intervenciones también tienen el potencial de mejorar los resultados de salud en otras generaciones. Los pediatras podrían tener un papel clave en la identificación de los factores que conducen a la perpetuación de efectos y en diseñar e implementar intervenciones para interrumpir estos ciclos intergeneracionales.

En conclusión, los pediatras están en una posición ideal para emprender la investigación para lograr una mayor comprensión de los mecanismos que sustentan la programación en los primeros años de vida, el desarrollo de estrategias para la identificación temprana del riesgo de enfermedad y, finalmente, diseñar y poner en práctica estrategias terapéuticas, con consecuencias que pueden mejorar la salud de los niños que atienden, y para las generaciones futuras.



Comentario: El proceso por el cual la exposición temprana a un medio ambiente adverso influye en los resultados a largo plazo es conocido como programación temprana. La evidencia epidemiológica de este fenómeno se conoce desde principios del siglo XX, pero sus mecanismos epigenéticos se están reconociendo actualmente. La presente revisión plantea el rol relevante del pediatra en la puesta en práctica de estrategias de pesquisa y manejo temprano de los factores de riesgo familiares y de los niños para lograr mejores resultados en la población actual y en las siguientes generaciones.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

 

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