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Diabetes | 18 ABR 16

Diseño y perfil preclínico de la teneligliptina

En el presente estudio se describe una estructura no lineal que se asoció con mejor eficacia y selectividad y la creación posterior de la teneligliptina, fármaco aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2.  
Autor: Yoshida T, Akahoshi F, Hayashi Y y colaboradores Bioorganic & Medicinal Chemistry 20(19): 5705-5719, Oct 2012

Introducción y métodos

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica que crece rápidamente y afecta a millones de personas a nivel mundial, y se caracteriza por mayores niveles de glucemia en ayunas, resistencia a la insulina, producción anormalmente alta de glucosa en el hígado y reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

La falta de control de la glucemia se asocia a largo plazo con mayor riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, como enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, hipertensión arterial, nefropatía, enfermedad vascular periférica, neuropatía y retinopatía.

Las estrategias actuales de tratamiento incluyen la reducción de la resistencia a la insulina, el suplemento con insulina exógena, el estímulo de la producción endógena de insulina, la reducción de la liberación de glucosa hepática y la limitación de la absorción de glucosa. Los secretagogos, como las glinidas, son ampliamente utilizados, pero deben ser administrados antes de las comidas para evitar el riesgo de hipoglucemia.
               
El péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1 [GLP-1]) estimula la síntesis de insulina y su secreción en respuesta a la ingesta inhibe la liberación de glucagón y favorece la proliferación de células beta pancreáticas. El efecto del GLP-1 depende más directamente de la glucemia que otros fármacos insulinotrópicos, como las sulfonilureas, por lo que es capaz de normalizar la glucemia con menor riesgo de hipoglucemia.

La infusión continua de este péptido durante 6 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 se asoció con mayor secreción de insulina y normalización de la glucemia en ayunas y la posprandial, sin efectos adversos graves. Si bien estos resultados sugieren que su uso podría ser una estrategia terapéutica adecuada, la GLP-1 activa es rápidamente degradada por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4).

Puesto que se detectó que la inhibición de esta enzima se asocia con mayor concentración plasmática de GLP-1 activa y secreción de insulina en respuesta a mayores niveles de glucemia, los inhibidores de la DPP4 podrían representar fármacos hipoglucemiantes útiles, con buena seguridad y dosis únicas diarias.

Varios inhibidores de la DPP4 ya están aprobados para su uso, como la sitagliptina, la vildagliptina, la alogliptina, la saxagliptina y la linagliptina; otros están en etapas avanzadas de ensayos clínicos. El diseño de los primeros inhibidores que se crearon se asoció con inestabilidad química, por lo que no era posible administrarlos una vez por día, y baja selectividad para la DPP4; la inhibición de las dipeptidil peptidasas 8 y 9 se relacionó con toxicidad multiorgánica (alopecia, trombocitopenia, anemia y esplenomegalia, entre otros eventos) en ratas y perros, e inhibición de la proliferación y activación de linfocitos T.

Los autores comenzaron el estudio de inhibidores nuevos de la DPP4 con el objetivo de mejorar la estabilidad química de los compuestos y su selectividad sobre esta enzima. En el presente estudio se describe una estructura no lineal que se asoció con mejor eficacia y selectividad y la creación posterior de la teneligliptina, fármaco aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2.


Resultados

 Los autores se enfocaron en el uso de un grupo bicíclico no lineal, unido, de tipo piperazina o piperidina, y se evaluó la eficacia para inhibir la DPP4 de varios análogos de proliltiazolidina in vitro. Se determinó la actividad de la DPP4 tras 0.5 y 9 horas de la administración de los compuestos, a dosis de 3 µmol/kg, en ratas. Se observó que el uso de la estructura no lineal de piperazina se asociaba con inhibición potente de la DPP4, y este efecto era potenciado por interacciones entre el anillo quinolil y el grupo guanidinil de arginina 358 en el subsitio S2, probablemente debido a la presencia de grupos fenilo, pero aún más cuando se utilizaron grupos metilo en los anillos de pirazolilo.

Por otro lado, el uso de análogos tetrazolilo y pirazolilo de piperidina se asoció con menor actividad de inhibición en comparación con los análogos de piperazina correspondientes, posiblemente por falta de interacción entre los primeros y los subsitios S2. En cuanto a las sustituciones en el anillo fenilo, los análogos fluoro 3 fueron superiores a los fluoro 2 o 4, y la actividad de inhibición de DPP4 fue superior cuando se utilizaron análogos piridilo 2 en comparación con los piridilo 3.

Los análogos de arilpirazolil fueron inhibidores más potentes de la DPP4 que los análogos de fenilo o piridinilo, con menor actividad de inhibición de las DPP 8 y 9. El uso de uno de estos compuestos, denominado posteriormente teneligliptina, se asoció con selectividad especialmente alta sobre el sitio activo de la DPP4, por sus propiedades de tiazolidina y su grupo amino secundario de prolina; el anillo pirazolilo y el piperazinilo también se unen a la enzima, y se detectó que la afinidad por el subsitio 2 de esta es un factor importante para la selectividad del fármaco.

La biodisponibilidad vía oral de este compuesto fue excelente y la vida media, larga, y se observó excreción biliar en ratas y monos tratados, por lo que podría ser útil para pacientes con diabetes e insuficiencia renal. A dosis de 1 mg/kg una vez por día vía oral se observó inhibición > 50% de la DPP4 plasmática en ratas tratadas con este compuesto, y su uso se asoció con inhibición de la hiperglucemia en pruebas de tolerancia a la glucosa.


Conclusiones
 

La tenegliptina se asoció con inhibición potente, selectiva y de larga duración de la DPP4. El uso de anillos de fenilo se relacionó con mayor eficacia de inhibición de esta enzima y menor acción sobre las DPP 8 y 9. En ratas, el uso de este compuesto se asoció con inhibición del aumento de la glucemia asociado con la sobrecarga oral de glucosa.

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