Relación entre la dosis y la respuesta de la teneligliptina

El péptido 1 similar al glucagón (glucagon like peptide 1 [GLP-1]) es una incretina que regula la glucemia posprandial según los niveles de glucosa, incrementa la masa de células beta del páncreas, inhibe el vaciado gástrico y reduce la necesidad de ingesta de alimentos. La rápida degradación que sufre por parte de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) hace que la administración de esta hormona para uso clínico en pacientes con diabetes mellitus no sea adecuada, por lo que se han probado varias estrategias para superar esta limitación, como el diseño de análogos resistentes a la degradación o la creación de inhibidores de la DPP4. La inhibición de esta enzima se asoció con mejor control de la glucemia en ayunas y la posprandial, puesto que aumenta los niveles plasmáticos de GLP-1 activo.

La teneligliptina es un inhibidor de la DPP4 nuevo que sufre metabolización hepática y se elimina en la bilis, con poca excreción renal. Es por esto que la insuficiencia renal leve, moderada o grave no afecta su concentración, y podría ser administrada en pacientes con esta enfermedad sin necesidad de ajustar las dosis. Previamente se informó que el tratamiento con 10 o 20 mg de teneligliptina por cuatro semanas se asociaba con reducción significativa de la glucemia tras dos horas de la ingesta de alimentos y la glucemia en ayunas, con buena tolerancia, en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2. El efecto sobre la glucemia en ayunas se mantuvo durante todo el día, y el efecto posprandial fue similar tras la cena y tras el desayuno; este tratamiento se relacionó con mayores niveles de GLP-1 activo plasmático tras el desayuno, el almuerzo y la cena, y se sugirió que el fármaco podría ser administrado sólo una vez por día.
El objetivo del presente estudio de 12 semanas, controlado con placebo, fue evaluar la eficacia, seguridad y relación entre la dosis y la respuesta de la teneligliptina en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2 sin control adecuado con dieta y ejercicio.
 
Métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en el que en una primera etapa de cuatro semanas todos los pacientes recibieron placebo, y posteriormente fueron aleatorizados para recibir teneligliptina, a dosis de 10, 20 o 40 mg diarios, o bien placebo durante 12 semanas, y finalmente fueron observados durante dos semanas más, en las que no recibieron ningún fármaco. Recibieron los comprimidos una vez por día, antes del desayuno, y se programaron consultas cuatro semanas y dos semanas antes de la aleatorización, ese día y en las semanas 2, 4, 8, 12 y 14 posteriores. Se registraron los efectos adversos, los signos vitales y los síntomas de hipoglucemia, y se llevaron a cabo electrocardiogramas y pruebas de laboratorio.

Se incluyeron pacientes japoneses de 20 a 75 años con diabetes mellitus tipo 2, en quienes la enfermedad no estuviera controlada con dieta y ejercicio y que no hubieran sido tratados con fármacos hipoglucemiantes al menos ocho semanas antes de la primera consulta, con valores de HbA1c de 6.8% a 9.8% (y hasta un 0.5% de variación entre las consultas de la semana 4 y 2 antes de la aleatorización) y glucemia en ayunas de hasta 240 mg/dl cuatro semanas antes del inicio del período a doble ciego.
Se excluyeron los individuos con diabetes mellitus tipo 1 o niveles de creatinina plasmática de 2.0 mg/dl o mayores o con transaminasas hepáticas 2.5 veces o más el valor normal cuatro semanas antes de la aleatorización, y quienes recibían tratamiento con antiarrítmicos.

El día de la aleatorización y en la semana 12 se llevaron a cabo pruebas de tolerancia a alimentos de 500 kcal (con 60% de carbohidratos, 15% de proteínas y 25% de grasas), con determinación de los niveles plasmáticos de glucosa, insulina, glucagón y péptido C antes de la ingesta y tras 0.5, 1 y 2 horas del comienzo de ésta, además de la concentración plasmática de teneligliptina y GLP-1 activa y la actividad de la DPP4. Para el análisis estadístico se realizaron análisis de covarianza y pruebas de Fisher.
 
Resultados

Se incluyeron en la primera etapa del estudio 391 individuos, de los cuales 67 fueron excluidos antes de ingresar al período a doble ciego. De los 324 sujetos aleatorizados, 84 recibieron 10 mg de teneligliptina, 79 personas, 20 mg y 81 individuos, 40 mg del fármaco durante 12 semanas. Las características basales fueron similares entre los grupos, incluyendo la glucemia, y los niveles de HbA1c y glucemia en ayunas fueron de una media de 7.8% y 145.7 mg/dl, respectivamente. La media de la duración de la diabetes fue de 6.2 años, y en la mayoría de los casos se había indicado ejercicio antes de ser incluidos en este estudio. Nueve individuos (tres que recibieron placebo, uno que recibió 20 mg de teneligliptina y cinco tratados con 40 mg del fármaco) no realizaron ejercicio, y 24, 32, 26 y 27 de los pacientes que recibieron placebo o 10, 20 o 40 mg del fármaco, respectivamente, informaron uso previo de fármacos hipoglucemiantes (sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas o inhibidores de la glucosidasa alfa).

Tras 12 semanas de tratamiento con 10, 20 y 40 mg del fármaco se observó una reducción media de los niveles de HbA1c de -0.9% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -1.0 a -0.9), -0.9% (IC 95%: -1.1 a -0.7) y -1.0% (IC 95%: -1.2 a -0.9), respectivamente, y en todos los casos la diferencia fue significativa (p < 0.001) en comparación con el inicio del estudio y con placebo. La proporción de pacientes en quienes la concentración de HbA1c era < 6.8% y < 7.3% tras 12 semanas fue significativamente mayor (p < 0.001) en quienes fueron tratados con teneligliptina, en comparación con quienes recibieron placebo, con relación entre la dosis y la respuesta. La diferencia entre los grupos tratados con 10, 20 y 40 mg del fármaco y el que recibió placebo en cuanto a la glucemia en ayunas fue de -17.8 (IC 95%: -23.4 a -12.1), -16.9 (IC 95%: -22.6 a -11.2) y -20.0 (IC 95%: -25.7 a -14.3), respectivamente, y fue significativa en todos los casos (p < 0.001), así como la diferencia entre quienes recibieron el fármaco y el grupo placebo en la variación en todos los momentos evaluados entre la semana 2 y 12 (pero no entre los distintos grupos que recibieron teneligliptina).

Las diferencias en las pruebas de glucemia tras dos horas de la ingesta de alimentos fueron de -50.6 (IC 95%: -62.8 a -38.4), -56.8 (IC 95%: -69.2 a -44.3) y -58.6 (IC 95%: -71.1 a -46.1) mg/dl entre los tratados con teneligliptina a dosis de 10, 20 y 40 mg, respectivamente, diferencia estadísticamente significativa en comparación con quienes recibieron placebo (p < 0.001 en todos los casos), y entre los primeros se observó además reducción significativa del área bajo la curva de la glucemia y aumento de las de insulina y péptido C posprandiales (sin diferencias en la de glucagón), en comparación con placebo (p < 0.001).
Los cambios en los niveles de albúmina glucosilada y 1,5-anhidroglucitol fueron significativamente mayores en quienes recibieron el fármaco, en comparación con placebo (p < 0.001), y la concentración de adiponectina fue significativamente mayor tras 12 semanas en quienes recibieron teneligliptina en comparación con placebo (p < 0.05, p < 0.05 y p < 0.01 para los tratados con 10, 20 y 40 mg del fármaco). No se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto al modelo de homeostasis de resistencia a la insulina, pero sí se observó mayor variación en el modelo de homeostasis de la función de células beta en quienes recibieron 10 o 20 mg de teneligliptina en comparación con placebo (p < 0.05 y p < 0.01, respectivamente).
Se halló que la concentración plasmática del fármaco aumenta de manera dependiente de la dosis, y que el porcentaje de inhibición de la DPP4 era de 54.4%, 61.1% y 73.3% en quienes recibían 10, 20 y 40 mg del compuesto, respectivamente.

La incidencia de efectos adversos no fue significativamente diferente entre los grupos, incluyendo la de hipoglucemias, y los eventos más frecuentemente informados (5% o más) fueron nasofaringitis, presencia urinaria de cuerpos cetónicos, glucosuria y proteinuria. En total, cinco personas (dos que recibían placebo; una, 20 mg de teneligliptina, y dos tratadas con 40 mg del fármaco) debieron abandonar el estudio por efectos adversos; en ningún caso la hipoglucemia fue la causa de esta conducta, ni se detectaron efectos adversos graves en quienes recibieron el fármaco.
 
Conclusiones

En el presente estudio se evaluó la eficacia, seguridad y relación entre la dosis y al respuesta del uso de 10, 20 y 40 mg de teneligliptina en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2 en quienes la enfermedad no estaba controlada con dieta y ejercicio. Tras 12 semanas de tratamiento se observó mayor área bajo la curva de GLP-1 asociada con el uso del fármaco, en comparación con placebo, y reducción de la glucemia en ayunas y la posprandial y la HbA1c, sin efectos adversos importantes.