Síndromes de microangiopatía trombótica | 01 DIC 14

Microangiopatía trombótica

Patogenia, manejo y resultados de los síndromes de microangiopatía trombótica.
Autor/a: James N. George, Carla M. Nester N Engl J Med 2014; 371: 654-66
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

Los síndromes de microangiopatía trombótica (MAT) son muy diversos. Pueden ser hereditarios o adquiridos. Se producen en niños y adultos. El inicio puede ser repentino o gradual. A pesar de su diversidad, los síndromes MAT están unidos por características clínicas y patológicas definitorias comunes. Las características clínicas incluyen anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, y daño orgánico. Las características patológicas son el daño vascular que se manifiesta por trombosis arteriolar y capilar con anormalidades características en el endotelio y la pared vascular.

Los autores se centran en nueve trastornos que se describen como síndromes MAT primarios, para los cuales hay evidencia que apoya una anomalía definida como causa probable (Tabla 1). Para mayor claridad en esta discusión, los nombres que se eligieron para estos síndromes reflejan su causa. Sin embargo, se retienen los nombres comunes de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) para la MAT mediada por deficiencia de ADAMTS13 y de síndrome urémico-hemolítico para la MAT mediada por Toxina Shiga (SUH-TS), ya que estos nombres son familiares.

Los autores no utilizan el término "SUH atípico", que fue históricamente utilizado para distinguir ciertos síndromes heterogéneos, no caracterizados, del SUH-TS, ya que el término carece de especificidad y de sugerencia de causa. Asimismo, no se utiliza el término "idiopático" para ninguno de los síndromes MAT primarios.

La presencia de una anomalía causal, como la deficiencia de ADAMTS13 o una mutación del complemento, puede no expresarse clínicamente hasta que una condición, como el embarazo, una cirugía, o un trastorno inflamatorio, precipita un episodio agudo de MAT. El tratamiento de estos pacientes se centra en la causa del síndrome MAT primario, no en la condición precipitante. Estos pacientes son distintos de muchos otros pacientes que tienen anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia como manifestaciones de un trastorno subyacente (Tabla 2). El tratamiento de estos pacientes se centra en el trastorno subyacente.

El conocimiento de la patogenia, el manejo y los resultados de los síndromes MAT primarios se ha acelerado en los últimos años. El objetivo de esta revisión es proporcionar una perspectiva unificada de estos síndromes.

Tabla 1. Síndromes de Microangiopatía Trombótica (MAT) Primarios*

* Los síndromes MAT principales se describen mediante pruebas que apoyan una causa definida. La MAT mediada por Toxina Shiga (también llamada Síndrome Urémico Hemolítico relacionado con toxina Shiga [SUH-TS]) se presenta principalmente en niños y puede ser el más común de los nueve síndromes MAT primarios. Entre los adultos, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) adquirida puede ser el síndrome MAT primario más común; la PTT adquirida es rara en niños, en los que la incidencia puede ser similar a la de PTT hereditaria. Se desconocen las frecuencias de las MAT que están mediadas por el complemento, el metabolismo, la coagulación, o drogas. La demostración de anticuerpos que pueden neutralizar la actividad del factor H del complemento sugiere que puede ocurrir MAT adquirida mediada por una deficiencia en el factor H del complemento. DGQE denota Diacilglicerol Quinasa ε, PLG Plasminógeno, TMD trombomodulina, y FCEV factor de crecimiento endotelial vascular.

Tabla 2. Trastornos comunes asociados con anemia hemolítica microangiopática  y trombocitopenia.*
• Infección sistémica
• Cáncer sistémico
• Preeclampsia severa, eclampsia, síndrome HELLP
• Hipertensión severa
• Trastornos autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome antifosfolipídico)
• Trasplante de órganos o de células madre hematopoyéticas

*Los enumerados son trastornos que pueden sugerir inicialmente el diagnóstico de un síndrome MAT primario. Muchas infecciones sistémicas diferentes (virales, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana y citomegalovirus; hongos, tales como Aspergillus; y bacterianas) y muchos diferentes tipos de cáncer sistémicos pueden estar asociados con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia sin coagulación intravascular diseminada (CID) manifiesta. Muchos otros trastornos, tales como cualquier condición asociada con CID, también pueden presentarse con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia y también deben ser considerados como causas alternativas en la evaluación de los pacientes con un posible diagnóstico de síndrome MAT primario. Algunos de estos trastornos (por ejemplo, hipertensión grave, lupus eritematoso sistémico, y esclerosis sistémica) también pueden estar asociados con las características patológicas de MAT. Estos trastornos pueden causar directamente las características clínicas y patológicas de la MAT, una hipótesis apoyada por la resolución de estas características con el tratamiento eficaz del trastorno. HELLP denota hemólisis, niveles elevados de enzimas hepáticas y plaquetas bajas. 


1. PTT (Adquirida y Hereditaria)

Antecedentes
En 1924, Moschcowitz describió a una niña de 16 años de edad con debilidad, palidez, púrpura, y hemiparesia quien murió después de 14 días por insuficiencia cardíaca. La autopsia reveló trombos hialinos en las arteriolas y los capilares terminales a lo largo de la mayoría de los órganos, incluyendo los riñones. Este informe fue la primera descripción de una MAT, presumiblemente una PTT, también llamada MAT mediada por deficiencia de ADAMTS13.

Causa
En 1982, se observaron multímeros de factor de von Willebrand inusualmente grandes en pacientes con PTT (hereditaria) crónica, en recaída. Este hallazgo condujo al descubrimiento de una proteasa de escisión del factor de von Willebrand, que se caracterizó posteriormente como ADAMTS13. La ADAMTS13 cliva multímeros del factor von Willebrand que son secretados desde las células endoteliales vasculares. La deficiencia de ADAMTS13 resulta en multímeros del factor de von Willebrand inusualmente grandes, con riesgo de trombos  plaquetarios en vasos de pequeño calibre.

La PTT hereditaria (también llamada síndrome de Upshaw-Schulman) es causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas de la ADAMTS13. Los pacientes con mutaciones heterocigotas no tienen anormalidades aparentes. La PTT adquirida es una enfermedad autoinmune causada por la inhibición por autoanticuerpos de la actividad de la ADAMTS13. La incidencia de PTT adquirida es mucho mayor en adultos (2,9 casos por 1 millón por año) que en niños (0,1 casos por 1 millón por año). Los factores que están asociados  con una mayor frecuencia de este trastorno incluyen la edad entre 18 y 50 años, la raza negra, y el sexo femenino.

Cuadro clínico y diagnóstico
Entre los síndromes MAT principales, la PTT es única porque rara vez causa daño renal agudo severo. Las características clínicas de la PTT hereditaria son episodios recurrentes de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, a menudo con alteraciones neurológicas u otros signos de lesión orgánica. El diagnóstico de PTT hereditaria requiere la documentación de la deficiencia de ADAMTS13 y la ausencia de un autoanticuerpo inhibidor de la misma, y la confirmación requiere la documentación de mutaciones de la ADAMTS13.

La PTT hereditaria puede ser evidente al nacimiento, con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, o no ser evidente hasta la edad adulta, cuando puede ser precipitada por una condición como el embarazo. Aunque la severidad de la condición puede estar relacionada con mutaciones de ADAMTS13, las observaciones de heterogeneidad entre hermanos sugieren que las manifestaciones clínicas requieren de factores genéticos o ambientales adicionales, similares a las observaciones en ratones deficientes de ADAMTS13.

Las características clínicas presentes en la PTT adquirida son diversas; algunos pacientes tienen alteraciones mínimas, mientras que otros están críticamente enfermos. Son comunes la debilidad, los síntomas gastrointestinales, la púrpura, y las alteraciones neurológicas focales transitorias. Sin embargo, un tercio de los pacientes no tienen anormalidades neurológicas. La mayoría de los pacientes tienen valores de creatinina normales o ligeramente elevados sólo de manera transitoria.

Los criterios de diagnóstico son la presencia de anemia hemolítica microangiopática y de trombocitopenia sin otra causa aparente. Por lo tanto, a veces no es posible la exclusión de otros síndromes MAT primarios. Un nivel de ADAMTS13 que indica menos del 10% de actividad normal apoya el diagnóstico clínico de PTT adquirida. Identifica casi todos los pacientes con riesgo de recaída, pero este nivel no es ni suficientemente sensible para identificar a todos los pacientes con PTT ni suficientemente específico para excluir a los pacientes con trastornos subyacentes. 

Tratamiento
El tratamiento para la PTT hereditaria es el reemplazo de la ADAMTS13 mediante infusión de plasma. Los pacientes con reacciones alérgicas graves al plasma han sido efectivamente tratados con concentrado de factor VIII derivado de plasma que contiene ADAMTS13. Aunque muchos pacientes requieren plasma sólo cuando se producen trombocitopenia o síntomas, otros pueden requerir infusiones de plasma profilácticas en forma regular.

Antes del uso de la plasmaféresis, la sobrevida de los pacientes con PTT adquirida era del 10%. En 1991, un estudio aleatorizado controlado documentó una tasa de sobrevida del 78% con la plasmaféresis. La alta mortalidad sin tratamiento crea la urgencia de empezar el intercambio de plasma, que a menudo lleva a tratar a pacientes que no tienen PTT. Los glucocorticoides son el tratamiento estándar; el rituximab y otros agentes inmunosupresores son apropiados cuando el curso clínico es complicado. Raramente se requiere diálisis.

Resultados a largo plazo
Los resultados a largo plazo de los pacientes con PTT hereditaria son desconocidos. Los datos experimentales sugieren que la ADAMTS13 proporciona protección contra la aterosclerosis,  pero no se sabe si los pacientes con PTT hereditaria tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. El seguimiento a largo plazo de los pacientes con PTT adquirida puso de manifiesto el riesgo de recaída y un aumento de la prevalencia de deterioro cognitivo,  depresión mayor, lupus eritematoso sistémico, hipertensión y muerte.

Necesidades futuras
Si el seguimiento a largo plazo muestra que la PTT hereditaria causa un aumento de la morbilidad, el tratamiento profiláctico será el punto más importante. El desarrollo de ADAMTS13 recombinante haría que el tratamiento profiláctico sea más simple y más seguro. Para el tratamiento de pacientes con PTT adquirida, se requieren alternativas más seguras y más accesibles que la plasmaféresis.

2. MAT mediada por Complemento (Adquirida y Hereditaria)

Antecedentes
Esta MAT que se caracteriza predominantemente por falla renal y se describe como SUH fue reconocida como un trastorno familiar en 1975. En 1981, se halló que dos hermanos con MAT tenían una deficiencia del factor H del complemento. La asociación entre la MAT y mutaciones en el gen que codifica el factor H del complemento (FHC) se estableció en 1998. Posteriormente, se identificaron mutaciones en múltiples otros factores que facilitan el aumento de la activación de la vía alternativa del complemento en pacientes con MAT.

Causa
La MAT mediada por complemento resulta de la activación incontrolada de la vía alternativa del complemento. A diferencia de las otras dos vías de activación del complemento, la vía alternativa es constitutivamente activa como resultado de la hidrólisis espontánea de C3 a C3b.

En ausencia de una regulación normal, la deposición de C3b sobre los tejidos puede aumentar notablemente, lo que resulta en aumento de la formación del complejo terminal C5b-9 del complemento (también llamado complejo de ataque de membrana) y lesión de las células normales. El papel preciso de la desregulación del complemento en la MAT no ha sido plenamente definido. Puede estar involucrada la lesión endotelial así como la desregulación del complemento en la superficie de las plaquetas causando activación.

La MAT mediada por complemento hereditaria puede resultar de una mutación con pérdida de función de un gen regulador (FHC, CFI, o CD46) o de una mutación con ganancia de función en un gen efector (CFB o C3). La mayoría de las mutaciones del complemento que se asocian con MAT son heterocigotas, incluso aunque muchos miembros de la familia con mutaciones heterocigotas sean asintomáticos.

Puede explicar esta discrepancia una diferencia entre probandos y miembros de la familia en la presencia de genes modificadores adicionales. Fueron identificadas otras anormalidades genéticas en pacientes con MAT mediada por complemento, incluyendo polimorfismos de un único nucleótido en FHC y CD46, variaciones del número de copias en los genes 1 y 3 relacionados con el FHC (FHCR1 y FHCR3), y fusión de genes de la región FHCR con FHC causado por recombinación homóloga no alélica. Estas anomalías genéticas adicionales pueden contribuir a la pérdida de regulación de la vía alternativa y al aumento del riesgo de MAT.

Además de las anomalías genéticas, una deficiencia funcional en el factor H del complemento puede resultar de anticuerpos para el complemento, dando lugar a una MAT adquirida. Estos anticuerpos FHC se corresponden con aproximadamente el 10% de las MAT mediadas por complemento. Estos anticuerpos son responsables de la protección celular defectuosa dependiente del FHC.

Cuadro clínico y diagnóstico
La lesión renal aguda y la hipertensión son alteraciones prominentes en la MAT mediada por  complemento. Los criterios diagnósticos actuales son aquellos que se utilizaron en ensayos clínicos con un total de 37 pacientes, y que apoyaron la aprobación de eculizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la generación de C5a y C5b) para el tratamiento del "SUH atípico" en 2011.

Estos criterios incluyen todo lo siguiente: un nivel de creatinina sérica en o por encima del límite superior del rango normal, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, actividad de ADAMTS13 del 5% o más, y análisis de materia fecal negativo para infección por germen productor de toxina Shiga.

Estos criterios no son específicos; también pueden ocurrir en todos los otros síndromes MAT primarios, así como en otros pacientes con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Los estudios genéticos del complemento, ahora disponibles en el mercado con resultados rápidos, pueden proporcionar un diagnóstico más específico. Los niveles plasmáticos normales de C3, C4, y factores de complemento H, B, e I no excluyen el diagnóstico de MAT mediada por complemento.


Tratamiento
Puede utilizarse terapia anti-complemento para complementar el tratamiento con plasma y adelantarse a un potencial trasplante hepático. El eculizumab es actualmente el único agente anti-complemento disponible. Su efecto puede ser limitado en los pacientes que tienen mutaciones de C5. Los criterios diagnósticos no específicos y el hecho de que los pacientes con mutaciones del complemento no identificadas pueden tener una respuesta a la terapia anti-complemento hacen que sea difícil tomar la decisión de utilizar un agente anti-complemento como terapia inicial.

La terapia anti-complemento es un tratamiento inicial razonable para los pacientes con anticuerpos contra el factor H del complemento. Sin embargo, debe considerarse el uso de la inmunosupresión para reducir el título de anticuerpos. El alto costo del eculizumab (costo de adquisición al por mayor de 1 año de tratamiento para un adulto, $ 614,736; Farmacia del Centro Médico de la Universidad de Oklahoma, 5 de marzo de 2014) y que debe continuarse indefinidamente son temas críticos. Debe considerarse el riesgo de infección meningocóccica en relación con el tratamiento con eculizumab.

Resultados a largo plazo
Antes del uso de eculizumab, los riesgos de insuficiencia renal en fase terminal o muerte y de recurrencia después de un trasplante de riñón eran principalmente dependientes del análisis mutacional, con las mutaciones del FHC causando el mayor riesgo. Se supone que el tratamiento anti-complemento mejorará los resultados.

Necesidades futuras
Son necesarios ensayos clínicos para determinar la duración más adecuada de la terapia anti-complemento y para desarrollar marcadores de vigilancia para confirmar la remisión renal. Se requiere más investigación genética para explicar la heterocigosidad y la baja penetrancia de las mutaciones del complemento actualmente identificadas y también para determinar la causa de enfermedad en pacientes que pueden tener MAT mediada por complemento, pero en quienes no se ha identificado una mutación.

 

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