Lípidos ectópicos, resistencia a la insulina y enfermedad cardiometabólica

En este artículo, el autor se centra sobre estudios recientes con espectroscopia por resonancia magnética (ERM) sobre la acumulación de lípidos ectópicos en la patogenia de la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado.

Habría un posible vínculo entre la inflamación y la lipólisis inducida por macrófagos en la progresión de la resistencia a la insulina - inducida por lípidos ectópicos - a intolerancia a la glucosa y diabetes 2.

Resumen

La reducción inducida por lípidos en el transporte de la glucosa estimulado por la insulina se podría atribuir a un defecto proximal de las señales de insulina debido a una señal intracelular derivada de los ácidos grasos. La causa más frecuente de depósito ectópico de lípidos en el músculo esquelético y el hígado es el consumo de calorías superior al gasto calórico y la disminución de estos lípidos ectópicos se asocia con la neutralización de la resistencia a la insulina en estos órganos.

También se observó que la disfunción mitocondrial adquirida es un importante factor predisponente para la acumulación ectópica de lípidos y la resistencia a la insulina en los ancianos.

Los estudios muestran la importancia de la acumulación ectópica de lípidos en la patogenia de la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado. Este modelo también explica la mejor acción de la insulina con el ejercicio, el adelgazamiento y las tiazolidinedionas. Asimismo, aumentar el gasto hepático de energía al favorecer el desacoplamiento mitocondrial podría ser un enfoque novedoso para tratar la epidemia de hígado graso no alcohólico, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.

Introducción

La diabetes tipo 2 afecta a gran número de personas en todo el mundo y es la causa principal de nefropatía terminal, de pérdida de un miembro no causada por traumatismo y de ceguera. Según las proyecciones, cabe esperar que la prevalencia mundial de diabetes tipo 2 aumente en más de un 75% durante las próximas dos décadas, en especial en Asia.

Aunque la disfunción de las células beta es responsable de la progresión de la normoglucemia a hiperglucemia, la resistencia a la insulina es anterior a esta disfunción y tiene una importante función en la patogenia de la diabetes tipo 2. Tras el consumo de hidratos de carbono, la glucosa se deposita principalmente en los músculos y en el hígado en forma de glucógeno y las alteraciones de la sensibilidad a la insulina en estos órganos producen hiperglucemia en ayunas y posprandial.

En este artículo, el autor se centra sobre estudios recientes con espectroscopia por resonancia magnética (ERM) sobre la acumulación de lípidos ectópicos en la patogenia de la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado y dilucidaron la importancia de la resistencia a la insulina específica del músculo para favorecer el aumento de la lipogénesis hepática, el hígado graso no alcohólico y la dislipidemia aterógena. Propone después un posible vínculo entre la inflamación y la lipólisis inducida por macrófagos en la progresión de la resistencia a la insulina - inducida por lípidos ectópicos - a intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2.

Hipótesis del ciclo de los ácidos grasos en la resistencia a la insulina en el músculo

La asociación entre el depósito excesivo de lípidos en la obesidad y la resistencia a la insulina se conoce desde hace tiempo, y estudios ERM de protones (1H) mostraron una relación aún más estrecha entre el contenido intramiocelular de lípidos y la resistencia a la insulina en el músculo. No obstante, aún no hay acuerdo sobre el mecanismo molecular por el cual la grasa causa resistencia a la insulina. Hace más de un siglo, Randall y colaboradores propusieron la primera hipótesis, que posteriormente fue refutada por otros estudios.

La hipótesis actual es que la acumulación de un metabolito lipídico intracelular interviene en la resistencia a la insulina asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2 al causar defectos en las señales de la insulina y disminuir la actividad de transporte de la glucosa estimulada por la insulina.

Mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado

La acción de la insulina en el músculo y el hígado exige la transmisión coordinada de las señales intracelulares que afectan sobre todo la fosforilación y la desfosforilación. En el músculo esquelético, la insulina fija y activa el receptor de insulina tirosinacinasa, con la ulterior fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1 por las siglas del inglés).

Una vez fosforilado, IRS-1 fija y activa la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que a su vez, a través de intermediarios de señales, promueve la traslocación del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) a la membrana celular, lo que produce la captación de glucosa en el músculo esquelético.

La fosforilación de la tirosina del IRS-1 estimulada por la insulina y la activación asociada de PI3K están alteradas en el músculo durante la infusión de lípidos en seres humanos y en roedores. Esto indica que la reducción inducida por lípidos en el transporte de la glucosa estimulado por la insulina se podría atribuir a un defecto proximal de las señales de insulina debido a una señal intracelular derivada de los ácidos grasos. Esta señal se identificó en estudios en roedores a los que se les administró una infusión de lípidos o se los alimentó con alto contenido de grasas. Los roedores tuvieron aumentos transitorios del contenido muscular de diacilglicerol (DAG) y activación sostenida de la forma teta de la proteína cinasa C (PKCθ), que activó la cascada de una serina– treonina y la inhibición de las señales de insulina.

En seres humanos se mostró que el contenido de DAG aumenta transitoriamente en el músculo esquelético tras la infusión de lípidos más heparina o de lípidos solos, El aumento del contenido de DAG en el músculo se asocia con aumentos en la actividad de PKCθ y la fosforilación de IRS-1 en Ser 1101.

Además, se observó aumento del contenido muscular de DAG, junto con aumento de la actividad de PKCθ y aumento de la fosforilación de la serina de IRS-1, en el músculo de personas obesas con resistencia a la insulina y personas con diabetes tipo 2.

La activación por DAG de una nPKC causa resistencia a la insulina tanto en el hígado como en el músculo. La esteatosis hepática y la resistencia hepática a la insulina aparecen en roedores tras sólo unos pocos días de alimentación abundante en grasas, sin cambios significativos en el contenido lipídico o la resistencia a la insulina en el músculo. En este modelo, la esteatosis hepática y la acumulación hepática de DAG se asociaron con defectos proximales de las señales de insulina con disminución de la fosforilación de la tirosina del IRS-1 e IRS-2 estimulada por la insulina y por el receptor de insulina, que finalmente interfiere con la activación de la síntesis de glucógeno y la supresión de la producción de glucosa en el hígado, inducidas por la insulina.

La alteración de la síntesis de glucógeno hepático estimulada por la insulina es similar a la de los pacientes con diabetes tipo 2. La asociación entre la activación de DAG–PKCε en el hígado y la resistencia hepática a la insulina se mostró en numerosos modelos de roedores transgénicos con hígado graso no alcohólico. Más importante, el aumento del contenido hepático de DAG y el aumento de la actividad de PKCε son los factores pronósticos más fuertes de resistencia hepática a la insulina en personas obesas con hígado graso no alcohólico.

Disociación entre la obesidad y la resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado

La causa más frecuente de depósito ectópico de lípidos en el músculo esquelético y el hígado es el consumo de calorías superior al gasto calórico. Al contrario de la obesidad, las lipodistrofias ofrecen la oportunidad de evaluar la función del depósito de lípidos ectópicos sin la contribución de ninguna expansión de masa de tejido adiposo periférico o visceral. La falta de grasa subcutánea lleva a la hipertrigliceridemia, el depósito ectópico de grasa (incluida una considerable esteatosis hepática) y una profunda resistencia a la insulina en el músculo y el hígado.

En ratones lipoatróficos A-ZIP/F-1, que no tienen adipocitos, se acumula grasa en el hígado y el músculo esquelético, tejidos en los que se produce una profunda resistencia a la insulina. Si se les trasplanta grasa por vía subcutánea, se normaliza el contenido lipídico ectópico en el músculo y el hígado, así como las señales y la acción de la insulina en estos órganos.

Otra evidencia que apoya la importancia de la acumulación de lípidos ectópicos en la patogenia de la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado surge de estudios en ratones transgénicos. Ratones transgénicos con sobrexpresión de la lipoproteína lipasa en el hígado tienen acumulación de grasa específica para el hígado y resistencia a la insulina específica para el hígado.

Asimismo, ratones transgénicos con sobrexpresión de la lipoproteína lipasa en el músculo esquelético tienen acumulación de grasa específica para el músculo y resistencia a la insulina específica para el músculo. En conjunto, estos estudios muestran que la acumulación ectópica de lípidos intracelulares conduce a la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado, incluso en ausencia de adiposidad periférica y visceral y que los DAG son los metabolitos derivados de los lípidos responsables de desencadenar la resistencia a la insulina mediante la activación de PKCε en el hígado y PKCθ en el músculo.

En unas pocas excepciones, la acumulación de lípidos ectópicos en el músculo y el hígado se disocia de la resistencia a la insulina. Una de estas excepciones es el síndrome de Chanarin–Dorfman, debida a la deficiencia de la proteína llamada identificación de genes comparativa 58 (CGI-58). Estudios mostraron que la compartimentación de los DAG dentro de las gotitas lipídicas es la probable explicación de la disociación entre la acumulación de lípidos ectópicos y la resistencia a la insulina en este síndrome. Aún no se sabe si la explicación es la misma para la disociación entre el aumento de la acumulación de líquidos ectópicos y la resistencia a la insulina en otros casos, como la hipobetalipoproteinemia familiar y en el músculo de los atletas de resistencia.

Importancia de la disfunción mitocondrial en la acumulación de lípidos ectópicos

El contenido lipídico de las células musculares refleja un equilibrio entre la captación de ácidos grasos por las células y la oxidación de las grasas mitocondriales. La disfunción mitocondrial adquirida es un importante factor predisponente para la acumulación ectópica de lípidos y la resistencia a la insulina en los ancianos. Se halló que en personas ancianas, delgadas, la captación de glucosa estimulada por la insulina era mucho menor que la de personas jóvenes emparejadas para la masa magra y la masa grasa.

En ancianos, la resistencia a la insulina en el músculo se asoció con aumento de la acumulación lipídica en las células musculares y reducción de aproximadamente el 40% en la actividad oxidativa y de fosforilación mitocondrial, evaluada mediante ERM C y P in vivo, en relación con la actividad oxidativa y de fosforilación en controles jóvenes. Estos datos avalan la hipótesis de que las reducciones de la función mitocondrial asociadas con la edad, posiblemente debidas a daño acumulado por las especies reactivas del oxígeno (ERO), predisponen a los ancianos a la acumulación ectópica de lípidos y la resistencia a la insulina en el músculo.

Estudios en ratones transgénicos con sobrexpresión de catalasa humana dirigida hacia las mitocondrias apoyan esta hipótesis.

En conjunto, estos datos muestran que las reducciones adquiridas de la función mitocondrial asociadas con la edad promueven la acumulación ectópica de lípidos en el músculo esquelético y la resistencia a la insulina en el músculo. También sugieren que conservar la función mitocondrial mediante la reducción del daño oxidativo mitocondrial puede ser un objetivo terapéutico para prevenir la disminución de la función mitocondrial en el músculo asociada con la edad, la resistencia a la insulina en el músculo y la diabetes tipo 2 en los ancianos.