Análisis | 08 SEP 14

Heterogeneidad de los fenotipos de asma infantil

El presente estudio pone de manifiesto la relevancia de conocer el fenotipo de asma del paciente para lograr un manejo adecuado y un tratamiento de control específico para cada grupo de pacientes con asma.
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Autor: Jocelyne Just, Philippe Saint-Pierre, Rahele Gouvis-Echraghi, Yacine Laoudi, Layde Roufai, Isabelle Momas, PharmD, and Isabella Annesi Maesano J Pediatr 2014; 164: 815-20

La alergia mediada por IgE a menudo se asocia con asma durante la infancia. Por otra parte, el asma asociada con enfermedades por IgE no sólo tiene un pronóstico más grave, con una mayor frecuencia de exacerbaciones, sino también una disminución de la función pulmonar más severa durante la infancia, así como en la vida adulta.

En los niños con asma, las sensibilizaciones alérgicas precoces y múltiples se asocian con asma persistente tanto en la infancia como en la vida adulta. Parece que el 40% de todos los adultos con asma grave entran en este grupo identificado por el mayor número de reacciones en las pruebas cutáneas de alergia positivas, mayor duración de la enfermedad, antecedentes familiares de asma que sustentan un componente genético, y un volumen espiratorio forzado relativamente normal en 1 segundo (VEF1).

Sin embargo, múltiples alergias, sobre todo atribuibles a moho o alérgenos de las cucarachas, a menudo se asocian con exacerbaciones graves e incluso ataques mortales con el alérgeno Alternaria.

En un artículo anterior, los autores describieron un fenotipo de asma alérgica grave en los niños: "Asma con exacerbaciones graves y múltiples alergias" y, en el extremo opuesto de la escala, una gran población de niños que sufre sólo 1 sensibilización alergénica con enfermedad respiratoria leve y sin exacerbaciones graves, sin inflamación sistémica, y con función pulmonar normal.

De la misma manera, Moore y colaboradores identificaron un gran grupo de niños asmáticos con asma atópica de comienzo temprano, función pulmonar normal, y tratados con 2 o menos medicamentos de control, y un grupo de niños con asma alérgica grave y de inicio temprano se controlan con tratamientos múltiples.

El fenotipo alérgico respiratorio por lo tanto, parecería ser heterogéneo en términos de gravedad y riesgo de persistencia. En consecuencia, los autores se propusieron definir varios fenotipos alérgicos en el asma infantil específicamente de acuerdo a la sensibilización alérgica, para un mejor manejo objetivo del futuro tratamiento. Para ello, los autores utilizaron un enfoque estadístico sin supervisión en una cohorte de niños con asma alérgica.


Métodos

Este estudio transversal se basó en niños consecutivos incluidos en una nueva cohorte del Programa de Asma Trousseau y referidos por un médico de atención primaria debido a la persistencia del asma.

Los criterios de inclusión fueron niños asmáticos alérgicos definidos de la siguiente manera:

(1) niños de 6 a 12 años.

(2) con asma alérgica definida por la recurrencia de disnea espiratoria sibilante, reversible espontáneamente o luego de la administración de broncodilatadores en base a los síntomas y a los resultados de la espirometría y que tenían al menos 1 sensibilización alérgica.

(3) sin otra enfermedad pulmonar obstructiva crónica de origen congénito o adquirido.

(4) que hubieran sido examinados dentro de las 4 semanas después de la exacerbación aguda y/o del tratamiento antiinflamatorio (corticoides orales o inhalados [CIS]).

Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética local. Se  solicitó el consentimiento informado de los padres para participar para cada niño.

Los resultados de salud se incluyeron en el análisis de grupos:

(1) Sexo y edad

(2) Rinitis alérgica, eccema, y alergia a los alimentos fueron evaluados por las preguntas del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia. Más precisamente, el eccema fue tomado en el sentido de la dermatitis atópica activa y persistente con o sin sensibilización a la IgE. Se definió la alergia alimentaria por síntomas pertinentes de alergia a los alimentos 2 horas después del consumo de alérgenos alimentarios e IgE específica positiva.

(3) Duración del asma, la gravedad del asma, y el control del asma se evaluaron según la Iniciativa Global para Asma. Para una dosis estable de CIS durante al menos 6 meses, los umbrales de dosis alta fueron definidos como ≥500µg de fluticasona (o su equivalente) por día. Se registró la hospitalización por exacerbación grave; se midió (4) capacidad vital forzada (CVF), VEV1 y flujo espiratorio forzado 25%-75% (FEF25-75) de la CVF de acuerdo con las Recomendaciones de la Sociedad Americana de Tórax y de la Sociedad Respiratoria Europea.

(5) Se evaluó la eosinofilia en sangre y la IgE total.

(6) Se definió sensibilización alérgica por pruebas cutáneas positivas (diámetro medio de la pápula ≥3 mm) y la IgE específica >0,35kUI para los ácaros del polvo doméstico (APD), caspa de gato y de perro, polen (polen de gramíneas, árbol de abedul, y la ambrosía). Se definió como sensibilizaciones múltiples a ≥2 sensibilizaciones a alérgenos inhalados.

(7) Se midió la fracción exhalada de óxido nítrico (FeON) por un método en línea que utiliza un analizador de ON por quimioluminiscencia de acuerdo a las recomendaciones internacionales.

Los factores ambientales se evaluaron por medio del cuestionario de la cohorte de nacimiento del Estudio Contaminación y Riesgo de Asma Infantil: (1) se recogieron las fuentes potenciales de contaminación biológica: presencia de moho (moho visible y olor a moho), animales con pelo (gato, perro), y cucarachas en el hogar; y (2) la exposición al humo del tabaco basado en fumadores activos en el hogar (madre, padre u otros miembros adultos del hogar).

La base de datos inicial incluía 42 variables. Las variables indiscriminadas (es decir, las variables que se encuentran en casi todos los niños, como la rinitis alérgica y la historia familiar de alergia), las que no tienen impacto estadístico entre los fenotipos en varios análisis de grupos (como el índice de masa corporal), y variables clínicamente redundantes (como eosinofilia y FeON) no se incluyeron en el análisis de grupos.

Finalmente, los autores se quedaron con las variables que reflejan parámetros fisiológicos, y se requirió que los niños tengan valores para todas las siguientes variables: sexo, edad, eccema, alergia a los alimentos, duración del asma, asma de leve o moderada a asma grave y hospitalización por exacerbación.

Se definieron cuatro clases para el control del asma como se definió anteriormente: controlada o no controlada (o parcialmente controlada), con o sin altas dosis de CIS. También fueron incluidos para el análisis varios parámetros paraclínicos (nivel total de IgE, tipo y número de alérgenos a los cuales se sensibilizó al niño, FeON, CVF, VEF1, y FEF25-75) y los parámetros ambientales (humo del tabaco, moho, cucarachas, y la exposición al pelaje de mascotas).


Análisis estadísticos

Se aplicó un enfoque de clasificación no supervisada para encontrar grupos de pacientes en la población de estudio. Se consideró un método de agrupación jerárquica de abajo hacia arriba: cada paciente se asignó a un grupo separado y los grupos fueron entonces fusionados sucesivamente en grupos más grandes para minimizar la suma de los cuadrados dentro del grupo (vinculación Ward).

Se aplicó la estandarización Gower para evaluar la matriz de disimilitudes. El número de las agrupaciones puede determinarse a partir del dendograma utilizando un criterio gráfico de sedimentación. La estabilidad de grupo se comprobó alterando la muestra inicial (el análisis de grupos se realizó en submuestras aleatorias) con otras uniones.

Se consideró entonces un enfoque supervisado para predecir la clasificación de los grupos obtenidos utilizando el enfoque jerárquico. Se construyó un árbol de decisión basado en el método de Clasificación y Regresión de Árbol utilizando las 18 variables consideradas en el análisis de grupo. Se minimizó el error transversal validado para seleccionar el árbol final. Se evaluó la robustez de los resultados obtenidos utilizando un árbol de clasificación por medio del método Random Forest.

La "importancia" de cada variable en el proceso de clasificación (permutación e importancia Gini) puede ser derivada y utilizada para la selección de variables. El análisis estadístico se realizó con R versión 2.12.0. Se utilizó el paquete R 'clúster', 'Rpart,' y 'random Forest' para llevar a cabo la agrupación y para construir el árbol de decisión. Se analizaron las comparaciones entre grupos utilizando ANOVA y la prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas, y prueba de X2 y prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.


Resultados

Se incluyeron niños consecutivos (n=125) que consultaron como pacientes ambulatorios para el manejo del asma. Había más varones (68%) y la edad media fue de 8,9 años.

Utilizando el enfoque de grupo, se generó un dendograma en base de los parámetros descritos anteriormente y reveló 4 grupos de niños con características fenotípicas comunes. Se obtuvo una representación de los 4 grupos mediante la proyección de la muestra en los 2 componentes principales.

Grupo 1
Este grupo está constituido por 20 niños y se caracteriza por la mayor proporción de asma moderada a severa (95%) y el alto porcentaje de hospitalizaciones por exacerbaciones del asma (35%). En esta población, el asma siempre se asoció con múltiples sensibilizaciones (100%), especialmente para los alérgenos que los autores habían identificado (APD 95%, pólenes 60%, y caspa de gato o perro 70%).

Otra característica importante de este grupo es el porcentaje de eccema significativamente mayor (90%). Como era de esperar con la gravedad del asma y las múltiples sensibilizaciones alérgicas, este grupo se asocia con una disminución significativa en el FEF25-75 de la CVF (promedio 71%), un porcentaje significativamente mayor de los marcadores inflamatorios (mediana del valor de IgE 1123 kU/L y la mediana del valor de FeON 67,3 ppb). Este fenotipo se puede resumir como "Múltiples Alergias y Asma Grave".

Grupo 2
Se incluyeron doce niños en este grupo que llamaron "Sensibilización al Polen con Exacerbaciones Graves". En este grupo, el fenotipo se asoció con un alto porcentaje de hospitalizaciones por exacerbación del asma (92%) y asma moderada a grave para la mayoría de los niños (92%).

Casi la mitad de los niños en este fenotipo (42%) tenía múltiples sensibilizaciones principalmente relacionadas al polen (92% de los casos) y un porcentaje significativamente mayor de alergia a los alimentos (33% de los casos). Los valores medios de FeON y la IgE total en este grupo fueron intermedios (56,5 ppb y 601 kU/L, respectivamente). Este grupo está asociado con un valor más alto de FEF25-75 de CVF (promedio 95,1% pred).

Grupo 3
Se incluyeron en este grupo 36 niños con una edad media de 10 años que los autores llamaron "Múltiples Sensibilizaciones Alérgicas y Asma Leve". Los niños de este fenotipo tenían un alto porcentaje de múltiples sensibilizaciones alérgicas (97%). Sin embargo, en contraste con el grupo 1, la gravedad de la enfermedad fue leve en todos los niños. En consecuencia, este grupo tenía valores medios más bajos de IgE total y de FeON (581 kU/L y 55,5 ppb, respectivamente) en comparación con los grupos anteriores. Este grupo se asoció con un valor normal de FEF25-75 (promedio 90,2% pred).

Grupo 4
El grupo 4 fue el grupo más grande con 57 niños. Este grupo se caracterizó por el mayor valor de pacientes monosensibilizados (98% de los casos) relacionados principalmente con APD (74%). Este fenotipo tuvo una intensidad leve, según la clasificación de la Iniciativa Global del Asma (74%) y el menor porcentaje de hospitalizaciones por exacerbaciones del asma (14% de los casos).

En esta población, el asma estuvo asociado con un menor porcentaje de enfermedades alérgicas (eccema [35%] y alergia alimentaria [4%]) y de acuerdo con la bajos valores de la mediana de FeON (46,6 ppb) y la IgE sérica total (622kU/L). Este grupo está asociado con un valor intermedio de FEF25-75 (promedio 82,7%). Este fenotipo puede resumirse como "Sensibilización APD y Asma Leve."
 
Árbol de Clasificación y Random Forest

Se construyó un árbol de decisión para predecir las etiquetas de grupo. Utilizando sólo 3 variables - sensibilización múltiple o no múltiple, gravedad del asma, y sensibilización al polen- el árbol llevó a que el 90% de los sujetos sean asignados al grupo adecuado. Un argumento a favor de la solidez del árbol de decisión es que estas 3 variables también tuvieron los puntajes más altos de importancia (tanto para permutación y para Gini) en el Análisis Random Forest (la variable más "importante" fue también la que se consideró para la primera división del árbol).

Asociación de Fenotipos Respiratorios con Factores de Riesgo
Los autores encontraron que la presencia de moho en el hogar se asoció con el grupo 1 "Múltiples Alergias y Asma Grave" (P=0,004).


Discusión
El estudio de los autores identificó 4 fenotipos de asma alérgica; la gravedad del asma se correlacionó con el tipo y número de sensibilizaciones alérgicas, y los parámetros ambientales. No hay estudios previos de análisis de grupo que hayan explorado las asociaciones entre el número y, más especialmente, el tipo de sensibilización alérgica, así como el nivel de inflamación bronquial y la gravedad en los niños con asma persistente.

Sensibilización APD y Asma Leve
El resultado novedoso de este estudio es que los autores identificaron una relación entre la monosensibilización a APD y el grupo de fenotipo de asma menos grave que comprende menos niños con asma de moderada a grave (26%). En un estudio anterior, los autores describieron un fenotipo similar de asma con pocas sensibilizaciones alérgicas y asma leve. Moore y colaboradores también definieron un gran grupo (82% de la población del estudio) de adultos con asma atópica leve de comienzo precoz.

Sensibilización al polen con exacerbaciones graves
Este fenotipo se define por sensibilización a pólenes y el mayor porcentaje de alergia a los alimentos y de hospitalizaciones por asma. Erbas y colaboradores mostraron un aumento lineal en las consultas al servicio de urgencias relacionadas con un aumento de la concentración de polen de la hierba del ambiente. Más específicamente, los niños alérgicos al polen parecían ser admitidos a causa de la anafilaxia inducida por alimentos más a menudo durante la estación donde hay polen.

Múltiples alergias y asma grave
Este grupo es un fenotipo alérgico múltiple (100% de la los niños tenían eccema y múltiples sensibilizaciones). Por otra parte, la gravedad del asma está atestiguada por la mayor proporción de asma de moderada a severa (95%) y una disminución significativa del FEF25-75. En la cohorte de nacimientos de Alemania, el eccema asociado con mutaciones de la pérdida de función de la filagrina se encontró que transmite un mayor riesgo de fenotipo de asma grave con una disminución significativa de la función pulmonar en la pubertad.

"Un nivel alto de IgE sérica está altamente correlacionado con la gravedad del asma y de la hiperreactividad de las vías respiratorias"

La elucidación de los fenotipos de asma ha sido refinada al incluir información sobre los mecanismos fisiopatológicos (incluyendo biomarcadores celulares o moleculares relevantes) Por lo tanto, este grupo está asociado con un porcentaje significativamente mayor de marcadores inflamatorios (especialmente IgE y FeON) en consonancia con la gravedad y múltiples sensibilizaciones.

Este fenotipo puede ser comparado con el fenotipo descrito por Dweik y colaboradores de pacientes con asma con valores altos de FeON quienes tenían más reactividad de la vía aérea, más evidencia de eosinófilos en el esputo, pruebas cutáneas positivas, mayor IgE sérica y uso más frecuente de atención de emergencia. Por lo tanto, como se ve en los resultados de los autores, un nivel alto de IgE sérica está altamente correlacionado con la gravedad del asma y de la hiperreactividad de las vías respiratorias.

Por último, este grupo se asoció significativamente con la exposición al moho. Sin embargo, los autores creen que los efectos perjudiciales están más relacionados con la irritación que con la sensibilización alérgica al moho: es bien sabido que la exposición al moho promueve el crecimiento bacteriano y APD y la liberación de compuestos orgánicos volátiles, que mejoran la inflamación no específica especialmente en niños asmáticos graves.

Múltiples sensibilizaciones alérgicas y asma leve
Aunque este fenotipo es similar al anterior en que hay una alta proporción de sensibilización alérgica (97%), todos los niños en este grupo sólo tenían asma leve. Varias razones podrían explicar este resultado novedoso que une múltiples sensibilizaciones y la gravedad del asma leve.

En primer lugar, este fenotipo se asocia con un bajo porcentaje de eccema; el eccema más el asma alérgica confiere un asma intrínsecamente grave. En segundo lugar, múltiples sensibilizaciones alérgicas podrían estar relacionadas con sensibilizaciones biológicas en lugar de con alergia verdadera, explicando por qué los valores de IgE total y FeON fueron menores en este grupo. Finalmente, los factores ambientales perjudiciales (especialmente la exposición al moho) fueron menos frecuentes que en el grupo anterior.


Conclusiones
La fortaleza de este estudio es que midieron de manera objetiva y con firmeza la inflamación atópica. Desde un punto de vista metodológico, los autores creen que estudiar principalmente niños severamente enfermos con un análisis de grupo sin supervisión ayudó a identificar fenotipos extremos. Los siguientes puntos contribuyen a conferir buena confianza en los resultados de los autores a pesar del pequeño tamaño de la muestra. En primer lugar, se evaluó la estabilidad  de grupo alterando la muestra inicial.

En segundo lugar, el árbol de decisión, obtenido utilizando sólo 3 variables, proporciona una buena clasificación de los pacientes con un error de validación cruzada muy pequeño (alrededor del 10%). Por otra parte, en un informe anterior, los autores definieron 2 fenotipos alérgicos en edad escolar.

En el presente estudio, con más detalles acerca de la sensibilización alérgica y los valores de FeON, los autores confirmaron los resultados anteriores y fueron capaces de mejorar la definición de los múltiples fenotipos alérgicos (en 3 fenotipos) de acuerdo el tipo de sensibilización alérgica y también para la exposición al medio ambiente.

Una limitación de este estudio es que variables importantes de los antecedentes genéticos y el origen étnico, lo que podría influir en los fenotipos de asma, no fueron analizados en el presente estudio debido a la etnia representa un tema sensible en Francia. La población total del estudio estaba comprendida por poblaciones caucásicas e inmigrantes. Los resultados del estudio aún no se han confirmado en otra cohorte con antecedentes genéticos más homogéneos.

Por otra parte, la sensibilización alergénica se relaciona con la exposición ambiental, lo que significa que estos resultados no pueden generalizarse a otros países. En el futuro, los autores tienen la intención de confirmar estos fenotipos en cohortes de nacimiento (especialmente en el Estudio de Contaminación y Riesgo de Asma Infantil a corto plazo e Infección Temprana por Dengue y Estudio de Resultados). Otra limitación del estudio es su diseño transversal. En estudios futuros, la relevancia clínica se verá reforzada por los datos longitudinales.

En conclusión, el asma alérgica no es una sola enfermedad, y este hallazgo podría tener implicaciones importantes para el cuidado del paciente. Tener el fenotipo del asma grave puede ayudar tanto en el pronóstico del riesgo de exacerbación y seleccionar el tratamiento de mantenimiento correcto (por ejemplo, la inmunoterapia para el fenotipo "Sensibilización al Polen con Exacerbaciones Graves" y "Sensibilización APD y Asma Leve", y omalizumab para "Múltiples Alergias y Asma Grave").

Las principales lecciones de estos hallazgos son: (1) las exacerbaciones alérgicas graves se asocian frecuentemente con la sensibilización al polen; (2) la función pulmonar anormal está relacionada con asma alérgica grave a menudo asociada con eccema; (3) la enfermedad respiratoria leve se asocia no sólo con monosensibilización a APD, sino también a múltiples sensibilizaciones sin asociación con comorbilidades alérgicas (eccema o alergia a los alimentos) o exposiciones perjudiciales tales como la exposición al moho; y (4) la aplicación de estos hallazgos podrían dar lugar a un tratamiento selectivo específico.

Comentario: El presente estudio pone de manifiesto la relevancia de conocer el fenotipo de asma del paciente para lograr un manejo adecuado y un tratamiento de control específico para cada grupo de pacientes con asma. Serán necesarios más estudios en diferentes poblaciones para extrapolar los fenotipos planteados en este estudio y sus implicancias en la clínica diaria.

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