Consenso de enfermedad meningocóccica en la infancia y la adolescencia

Los sistemas nacionales y regionales de vigilancia son fundamentales para valorar la epidemiología y la carga de enfermedad de la enfermedad meningococica invasiva (EMI), ya que la epidemiología de la EMI en América Latina no ha sido bien caracterizada y ocurren marcadas diferencias entre países. Por otra parte, la información no es uniforme y la calidad de los datos notificados es pobre en muchos países.

A pesar de la disponibilidad de vacunas seguras y eficaces contra la EMI, pocos países de la región han decidido poner en marcha un programa de inmunización sistemática a nivel nacional, con estas vacunas.

Después de varios brotes, sólo Brasil y Cuba han puesto en marcha un programa de vacunación rutinaria con la vacuna antimeningocócica conjugada MenC y las vacunas de la membrana externa de proteína B. Aunque algunas otras naciones de la región cuentan con programas de vacunación meningocócica, las disponibles se centran sólo en los grupos de alto riesgo y/o para el control de brotes esporádicos.

Para evaluar la epidemiología actual y el estado de vigilancia de la EMI en América Latina, así como para determinar cuál es la mejor manera de proteger a la población de futuros brotes, la Fundación para la Salud de América y la Lucha contra las Enfermedades Infecciosas en Países Emergentes, patrocinó recientemente una conferencia de consenso para proporcionar claridad y recomendaciones sobre estas cuestiones y para discutir de qué manera se utilizan los recursos de salud pública y las vacunas disponibles para reducir la incidencia de la enfermedad.

Un grupo de 6 expertos en enfermedades infecciosas (los autores de este artículo) de toda la región llevaron a cabo una revisión exhaustiva de la literatura para identificar artículos que (1) fueron publicados entre 2000-2013, (2) cubrieran aspectos de la enfermedad meningocócica en América Latina y/o directrices nacionales e internacionales para la prevención de la EMI, (3) se basan en ensayos clínicos o eran estudios observacionales y (4) proporcionan un protocolo claro y completo, así como una descripción de la población estudiada. Con esta base de evidencia, el grupo debatió sobre los temas identificados anteriormente y elaboró un documento de consenso.

El presente informe detalla la respuesta del panel a seis preguntas, que se explican a continuación.

¿Cuál es la situación actual de la vigilancia de enfermedad meningocóccica en américa latina?

El establecimiento de un sistema de vigilancia nacional y regional es crítico para evaluar la epidemiología y la carga de enfermedad de la EMI. También es de suma importancia para controlar el impacto de las vacunas.

El estándar de oro para el diagnóstico son las pruebas de laboratorio, confiando en los cultivos de líquido cefalorraquídeo, sangre u otros fluidos corporales normalmente estériles. La EMI exige la notificación obligatoria en América; sin embargo, los países utilizan diferentes sistemas de vigilancia. La vigilancia es principalmente pasiva y muchos países tienen un sistema con presentación periódica y detallada, mientras que otros países no, limitando de este modo la posibilidad de comparar la incidencia y las tasas de prevalencia.

En los países con un sistema pasivo bien establecido, como Argentina, Brasil, Chile y Uruguay, se reporta por lo menos un 50-60% de los aislamientos de todos los casos reportados en un año determinado. En la mayoría de los otros países, se provee sólo una pequeña proporción de los aislamientos, limitando la evaluación epidemiológica de las cepas circulantes.

El diagnóstico basado en el laboratorio de los casos sospechosos de EMI en América Latina se presenta casi exclusivamente a través de los cultivos, que tienen la ventaja de permitir la determinación de serogrupo y otras características del aislamiento meningocócico. Sin embargo, el uso previo de antibióticos es un factor de riesgo para la negatividad de los cultivos, lo que contribuye a una subestimación de la carga de enfermedad.

El uso de métodos moleculares para detectar ADN meningocócico de la sangre, líquido cefalorraquídeo, suero y otros fluidos estériles, utilizando reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y PCR en tiempo real (RT-PCR), demostró ser una herramienta importante para la vigilancia (PCR) y para aumentar la exactitud del diagnóstico de meningitis bacteriana utilizada como una herramienta clínica (RT-PCR).

En algunos países desarrollados, como el Reino Unido, la PCR es un método de diagnóstico de rutina para los pacientes con meningitis, con > 50% de los casos de meningococo identificados por laboratorio confirmados por PCR solamente. El valor de la RT-PCR cuando se incorpora en la rutina de la salud pública en América Latina se demostró en São Paulo, Brasil que muestra un aumento en el rendimiento diagnóstico de la meningitis bacteriana en un 85% con respecto a lo estimado por el cultivo solo.

En ese estudio, el factor de riesgo principal para cultivos negativos y RT-PCR positiva fue el tratamiento antibiótico previo. Los resultados de otro sistema de vigilancia activa, prospectiva en México, donde se documentó una tasa de incidencia meningocócica superior en comparación con la información publicada anteriormente, refuerza la importancia de una adopción más amplia del uso de la PCR en la vigilancia de laboratorio microbiológico de rutina.

Aunque se han logrado avances, el panel considera que hay una clara necesidad de mejores sistemas de vigilancia en la región. El establecimiento de una vigilancia activa basada en sistemas centinela, junto con los sistemas pasivos, la incorporación de datos basados en la población y un mayor uso de técnicas de diagnóstico basadas en la biología molecular, serán cruciales para asegurar estimaciones precisas de la carga de enfermedad.

¿Cuál es la epidemiología y la carga de enfermedades meningocócicas en america latina?

N. meningitidis se ha convertido en la principal causa de meningitis bacteriana en los niños después de las drásticas reducciones en la incidencia de infecciones por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b como resultado de la vacunación correspondiente. Aunque la incidencia anual es relativamente baja, las tasas de letalidad (10-15%) y secuelas (11-19%) entre los sobrevivientes son apreciables.

Las secuelas significativas incluyen amputación de extremidades o dígitos, cicatrices en la piel, discapacidades neurológicas y pérdida de audición. Aunque la incidencia es más alta en los bebés, las tasas de letalidad en los adolescentes son significativamente más altas (~20%). Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de EMI son la menor edad, el hacinamiento, el tabaquismo, la infección respiratoria concomitante y la inmunodeficiencia.

Las investigaciones sobre la portación del meningococo son cruciales para la comprensión de la dinámica de la transmisión y la epidemiología.

La portación meningocócica se supone que es común, con una prevalencia poblacional del 10% citada a menudo y varía con la edad y el lugar. La edad es el factor más importante en el establecimiento de la prevalencia de portación y es baja en los niños pequeños, aumentando a su máximo en adolescentes y adultos jóvenes y, posteriormente, disminuye en los de mayor edad.

Las altas tasas de portación también se encontraron en los contactos hogareños de las personas con la enfermedad, en el personal militar y en condiciones de vida hacinada (por ejemplo, residencias de estudiantes, prisiones). La información sobre la portación en América Latina es escasa.

En contraste a otros estudios, un informe de México encontró baja portación en niños y estudiantes universitarios. Se estudió en forma considerable la relación entre tasas de portadores de meningococo y brote de EMI. La medida importante en términos de la enfermedad es la tasa de adquisición de una cepa hipervirulenta de meningococos, no la tasa general de portación.

La epidemiología de la EMI en América Latina no ha sido bien caracterizada pero ocurren marcadas diferencias entre países. La información no es uniforme y la calidad de los datos informados es pobre en la región. La incidencia total por año varía entre <0,1 casos por cada 100000 habitantes en México a 1,5 casos por 100000 en Brasil, con el mayor número de lactantes <1 año de edad. En contraste con la epidemiología de N. meningitidis en los países desarrollados, aparentemente no hay un segundo pico de incidencia en los adolescentes en la región.

Esta diferencia puede ser debido a la falta de hacinamiento en este grupo de edad. Mientras que en general ha habido una tendencia a la baja en la incidencia de la enfermedad en la región durante los últimos años, las incoherencias en la calidad de la información sugieren que la enfermedad fue subestimada.

Muchos casos de EMI en América Latina son causadas por los serogrupos B y C, pero se reportó la emergencia de los serogrupos W e Y en algunos países de Sudamérica. La enfermedad por el serogrupo A ahora es poco común en la región.

En 1993, la Organización Panamericana de Salud implementó una vigilancia pasiva de América Latina y el Caribe, basado en la vigilancia pasiva del programa de laboratorio, denominada SIREVA, inicialmente para los casos de enfermedad invasiva por S. pneumoniae. Esta red se amplió en 2000 a los casos de N. meningitidis; SIREVA realiza un análisis sistemático estandarizado de los aislamientos recuperados por la red de investigación epidemiológica de los países de la región. Es de destacar, que no todos los países participan en SIREVA y algunos son más activos que otros.

La distribución de serogrupo por región o país pone de relieve la alta diversidad observada en América Latina en los últimos años. Dos ejemplos del dinamismo de la prevalencia de serogrupo se observaron en Colombia y en el Cono Sur. En Colombia, el serogrupo Y surgió por primera vez en 2003, y 3 años más tarde estaba causando casi la mitad de todas las infecciones. En 2007, el serogrupo W estaba causando <10% de los casos en Argentina y Chile. Para el 2012, este serogrupo fue la principal causa de enfermedad invasiva a través de todas las edades, en ambos países.

Los mecanismos que contribuyen a la dinámica de la epidemiología meningocócica están relacionados con factores microbianos, del huésped y del medio ambiente. Un factor microbiano importante es la conmutación capsular que es el mecanismo por el que N. meningitidis puede cambiar su fenotipo capsular, como ocurrió con W, como se mencionó anteriormente. Los brotes meningocócicos también pueden iniciarse o sostenerse por conmutación capsular.

¿Cuáles son las vacunas disponibles para la prevención de la enfermedad meningococica?

El desarrollo de vacunas meningocócicas comenzó en la década de 1960 con los avances más significativos durante la década pasada. Las vacunas ahora están disponibles en contra de todas las cepas del meningococo relacionadas con los serogrupos A, C, Y y W. En cuanto a la protección contra el serogrupo B, se dispone de vacunas para cepas específicas y fue aprobada recientemente una vacuna recombinante ampliamente protectora para el serogrupo B en Europa y Australia.

Tipos de Vacunas

1. Vacunas de polisacárido capsular. Estas vacunas para los serogrupos A, C, Y y W están disponibles en formulaciones mono y polivalentes. Demostraron ser seguras y eficaces en el control de brotes y epidemias. Sin embargo, su inmunogenicidad en lactantes y niños pequeños es limitada, especialmente en contra del serogrupo C, ejercen sólo un efecto transitorio e incompleto, en la reducción de la colonización y la transmisión del meningococo en la población vacunada y transmiten una menor respuesta después de dosis repetidas en comparación con las vacunas glicoconjugadas. Por lo tanto, estas vacunas han sido cada vez más abandonadas en la población pediátrica.

2.Vacunas glicoconjugadas. Estas vacunas se producen por el acoplamiento de los polisacáridos capsulares a las proteínas portadoras. Estas vacunas conjugadas provocan una respuesta de anticuerpos más alta que las vacunas polisacáridas y generan anticuerpos que tienen mayor actividad funcional.

Hay 2 formulaciones de vacunas meningocócicas glicoconjugadas monovalentes. Una contra el serogrupo A (que actualmente se utiliza en África) de la empresa Serum Institute de la India y otro contra el serogrupo C, fabricada por 3 empresas farmacéuticas diferentes (Novartis, Pfizer y Baxter), todas demostraron ser seguras e inmunogénicas en lactantes. Una de las vacunas, conjugada con toxoide tetánico, parece generar un mayor título de anticuerpos que las otras y puede resultar en un mejor cebado y persistencia de anticuerpos.

Recientemente, se licenció en Estados Unidos una vacuna bivalente antimeningocócica conjugada con proteína polisacárida que ofrece protección contra el meningococo serogrupos C e Y junto con el H. influenzae tipo b (Hib) para su uso como vacunación primaria a los 2-4-6 meses con una dosis de refuerzo en el segundo año de vida. Otra vacuna bivalente Hib- MenC se utiliza como refuerzo en el segundo año de vida en el Reino Unido.

Por último, existen vacunas tetravalentes contra los serogrupos A, C, Y y W. Están disponibles en América Latina tres vacunas tetravalentes glicoconjugadas. Una se conjuga con el toxoide diftérico desnaturalizado (MenACYW - D) y está indicada para uso en individuos de 9 meses a 55 años. La otra vacuna se conjuga con un toxoide diftérico mutante de reactividad cruzada, no tóxico (MenACYW-CRM197) y se indica en América Latina para los >2 años.

Evidencia clínica más reciente, que incluyó una población de América Latina, sugiere que MenACWY-CRM197 es inmunogénica desde los 2 meses de edad; esta vacuna ya está aprobado para los recién nacidos en los Estados Unidos. También hay una vacuna tetravalente conjugada con toxoide tetánico aprobada en Europa para niños de 1 año y se introdujo recientemente en Chile, junto con las otras 2 formulaciones cuadrivalentes conjugadas, para el control de brotes.

Con la disponibilidad de estas vacunas tetravalentes, ahora se puede vacunar a individuos de diversas edades. El panel cree que por todos los factores considerados (por ejemplo, la inmunogenicidad, la seguridad, la epidemiología de la EMI) deberían ser aprobadas las vacunas en América en personas tan jóvenes como de 2 meses, este cambio puede hacer que las vacunas sean la elección.

3. Vacunas serogrupo B. Se desarrollaron vacunas a medida para el serogrupo B, que son eficaces contra los brotes. Estas vacunas basadas en proteínas se desarrollaron principalmente con la inmunoproteína de membrana externa llamada porina A, que se retiene en la vesícula de membrana externa (VME).

Este enfoque ha sido utilizado para desarrollar 3 vacunas a medida diferentes para controlar con éxito brotes de meningococo B causados por cepas homólogas en Cuba, Nueva Zelanda y Noruega. La principal limitación de las vacunas de VME-B es la respuesta específica de la cepa y la incapacidad para generar anticuerpos bactericidas contra cepas heterólogas, particularmente en niños.

Hubo mucha investigación para desarrollar vacunas contra el serogrupo B sobre la base de otras proteínas subcapsulares que serán ampliamente protectoras. Por una técnica conocida como "vacunología inversa," se desarrolló una vacuna que contiene 3 proteínas recombinantes, proteína de unión factor H, adhesina A Neisseria y proteína de unión Neisseria heparina, que en conjunto se expresan colectivamente en la gran mayoría de cepas del serogrupo B, son inmunogénicas y provocan actividad bactericida.

Se desarrolló una vacuna de cuatro componentes que comprende las 3 proteínas mencionadas anteriormente además de una VME destoxificada de una cepa específica de meningococo B (NZ 98/254). Esta vacuna 4CMenB fue recientemente autorizada para su distribución comercial en Europa y Australia y se encontró que es segura e inmunogénica en una población de adolescentes latinoamericanos.

Otra vacuna recombinante en investigación, que contiene 2 variantes de proteína de unión factor H, expresadas como lipoproteínas en Escherichia coli, demostraron ser altamente inmunogénicas en los seres humanos y provocar anticuerpos bactericidas anti-MenB ampliamente reactivos en la fase 2 de ensayos clínicos en adolescentes.

En general, las vacunas meningocócicas se pueden administrar concomitantemente; sin embargo, deben ser inyectadas en diferentes sitios y sin mezclar con otras vacunas. Los efectos secundarios de la vacunación son raros. Pueden aparecer reacciones locales leves y temporales, como dolor, eritema e induración, 24-48 horas después de la administración. Las reacciones sistémicas moderadas como fiebre e irritabilidad pueden estar presentes en el 10-30% de las vacunas. Las reacciones anafilácticas después de la vacunación son poco frecuentes.

Las contraindicaciones generales para la vacunación se aplican a todas las vacunas meningocócicas. No hay ninguna contraindicación para las vacunas meningocócicas de polisacáridos durante el embarazo cuando el beneficio de la vacunación supera los riesgos potenciales para el feto. Las vacunas conjugadas ya no están contraindicadas en personas con historia de síndrome de Guillain -Barré.

¿Cuál es el correlato de la proteccion, la eficacia y la protección de rebaño generadas por las vacunas?

Los anticuerpos séricos confieren protección contra la EMI activando la bacteriolisis mediada por el complemento y mediante la mejora de la fagocitosis (actividad de opsonización). En la década de 1960, Goldschneider y colaboradores utilizando un ensayo de actividad bactericida del suero (SBA) encontró que el recluta militar con un título ≥1:4 que estuvo expuesto durante una epidemia de meningococo grupo C no desarrolló la enfermedad, mientras que ocurrieron prácticamente todos los casos en individuos cuyos títulos SBA fueron <1:4. Además, la SBA rara vez se detecta en niños de 2 meses a 2 años, el grupo de edad con mayor incidencia de enfermedad.

Por el contrario, muchos adultos, en quienes la enfermedad era rara, tenían los títulos de SBA ≥1:4 medido frente a cepas de grupo A, B y C. También se demostró que el estado de portador meningocócico es un proceso de inmunización y los anticuerpos se pueden identificar en muchos individuos dentro de las 2 semanas de la colonización.

El estudio Goldschneider demostró una correlación entre el título y la protección de la SBA, utilizado complemento humano en el ensayo (hSBA). Cuando se mide con complemento humano, un título SBA ≥1:4 generalmente se considera protector para el serogrupo C y A.

La medición de SBA es probable que sea útil para evaluar calendarios de vacunación para las vacunas de VME, pero no existen correlaciones inmunológicas confirmadas de protección para los serogrupos Y, X y W. Como ahora es difícil encontrar una cantidad suficiente de suero humano que carece de anticuerpos contra meningococo C para servir como fuente de complemento exógeno, muchos laboratorios ahora utilizan suero de conejo lactante suero (rSBA) ya que está ampliamente disponible y puede ser compartido entre laboratorios para la estandarización del ensayo.

Hay 2 posibles enfoques para establecer un correlato serológico de la protección de una vacuna. Uno se basa en los datos de la inmunogenicidad de los individuos y el otro es de una población de vacunados como un todo.