Patogenia de la fibrosis pulmonar
"La forma más frecuente y letal de las neumonías intersticiales idiopáticas es la fibrosis pulmonar idiopática"
La fibrogénesis es una parte fisiológica y autolimitada del proceso de cicatrización en respuesta a la lesión tisular. Si la lesión es grave o repetitiva o si el proceso de reparación es descontrolado, la producción exagerada de componentes de la matriz extracelular puede conducir a excesivo crecimiento tisular, fibrosis e insuficiencia orgánica -evolución común de las enfermedades fibróticas que pueden afectar a muchos órganos, entre ellos los pulmones.
Algunas formas de fibrosis pulmonar se asocian con exposiciones ambientales u ocupacionales, como la asbestosis o la inhalación de aerosol de antígenos orgánicos (eg, Saccharopolyspora rectivirgula), con enfermedades reumatológicas (eg, esclerosis sistémica o artritis reumatoide), efectos tóxicos de fármacos (eg, amiodarona), o exposición a radiaciones.
Las neumonías intersticiales idiopáticas son de causa desconocida y probablemente generadas por la interacción entre una o más predisposiciones genéticas y desencadenantes ambientales, como el humo de cigarrillo.
Las neumonías intersticiales idiopáticas son un grupo diverso caracterizado por diversas formas de inflamación y fibrosis como resultado de daño del parénquima pulmonar, pero que comparten características clínicas, radiológicas y fisiológicas similares.
La forma más frecuente y letal de las neumonías intersticiales idiopáticas es la fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad devastadora que afecta principalmente a adultos mayores (mediana de edad al diagnóstico 66 años) con una mediana de supervivencia de sólo 2-3 años, mucho menor que la supervivencia de pacientes con otras neumonías intersticiales idiopáticas crónicas. Actualmente no hay tratamientos para la fibrosis pulmonar idiopática, salvo el trasplante pulmonar, aunque algunos fármacos (eg, pirfenidona y nintedanib) disminuyen la velocidad del deterioro funcional.
Asociaciones genéticas
Factores predisponentes
Numerosos datos contribuyeron al conocimiento de la importancia de los factores genéticos en la fibrosis pulmonar, entre ellas la gran variabilidad de la enfermedad en personas expuestas a concentraciones similares de polvos fibrogénicos, las diferentes respuestas a la fibrosis inducida experimentalmente en ratones y la aparición de fibrosis pulmonar en enfermedades hereditarias con manifestaciones clínicas pleiotrópicas (como la disqueratosis congénita y el síndrome de Hermansky Pudlak).
No obstante, la evidencia más fuerte de la influencia genética en la fibrosis pulmonar proviene de la aparición de la enfermedad en determinadas familias, por ejemplo en gemelos que no fueron criados juntos, en miembros de la familia relacionados genéticamente y en familias multigeneracionales.
Fibrosis pulmonar familiar
La mayoría de los casos de fibrosis pulmonar idiopática son esporádicos, en personas sin antecedentes familiares, pero en el 5-10% de los casos la enfermedad se produce en dos o más miembros de la misma familia. El patrón de transmisión genética es autosómico dominante. Sin embargo, algunas personas que heredan estos genes mutados nunca sufren la enfermedad, lo que se conoce como penetrancia reducida.
La fibrosis pulmonar familiar y la esporádica son indistinguibles desde el punto de vista clínico e histológico, pero las formas familiares tienden a aparecer más tempranamente y pueden mostrar algunas diferencias en las características radiológicas.
El tabaquismo es un factor de riesgo para la aparición de fibrosis pulmonar familiar, lo que sugiere que los irritantes pulmonares podrían acentuar el riesgo genético y que las interacciones genes - ambiente son esenciales para desencadenar la enfermedad.
Además, puede haber heterogeneidad anatomopatológica entre miembros de la misma familia, que sugiere que diferentes formas de neumonía intersticial idiopática podrían compartir orígenes genéticos comunes y que otros factores genéticos o ambientales actúan sobre éstos para producir diferentes manifestaciones fenotípicas de la enfermedad.
Mutaciones de la proteína C surfactante
Una de las primeras asociaciones genéticas identificadas fue una mutación en SFTPC, gen que codifica para la proteína C surfactante. Esta proteína es esencial para la función pulmonar y la homeostasis tras el nacimiento.
Posteriormente se identificaron una mutación autosómica dominante en una niña recién nacida y en su madre, que causa la deleción de exon 4 en el gen SFTPC gene y una mutación en SFTPC de sentido erróneo heterozigota (L188Q), que produce el precursor de una proteína mutada que se acumula en el retículo endoplásmico. Su acumulación activa la respuesta de proteína no plegada, una cascada de actividades que, aunque tiene por objeto proteger la célula, podría llevar a la apoptosis de la célula epitelial alveolar en casos de activación prolongada o intensa. Lo mismo sucede en la fibrosis pulmonar idiopática esporádica, lo que sugiere una vía patógena común. También las mutaciones en SFTPA2 parecen predisponer a la fibrosis pulmonar familiar.
Mutaciones de la telomerasa
Los telómeros son regiones de ADN no codificante, que protegen los extremos de los cromosomas contra la degradación. El complejo telomerasa mantiene la integridad de los telómeros al añadir secuencias a los extremos de los cromosomas. Sus dos componentes principales son la transcriptasa inversa (TERT) y la porción ARN (TERC).
Históricamente, se notificó fibrosis pulmonar en algunos pacientes con disqueratosis congénita, una enfermedad rara que cursa con insuficiencia medular y manifestaciones mucocutáneas. El 20% de los casos sufren también fibrosis pulmonar, que es la segunda causa de muerte en esta enfermedad (la insuficiencia medular es la primera).
Las formas autosómicas dominantes de disqueratosis congénita están ligadas a mutaciones heterocigóticas de TERC y TERT, pero la forma ligada al cromosoma X es causada por mutación de DKC1, que codifica para la disquerina, una proteína asociada a la telomerasa. Aunque la mutación de DKC1 es identificable en un tercio de los pacientes con disqueratosis congénita, la longitud del telómero está reducida en todos los pacientes, lo que sugiere que otros factores genéticos o ambientales contribuyen a la patogenia de la enfermedad. Al igual que en la disqueratosis congénita, gran proporción de pacientes con fibrosis pulmonar familiar tienen mantenimiento anormal de los telómeros.
Se hallaron mutaciones de TERT o TERC en el 10% de pacientes con fibrosis pulmonar hereditaria autosómica dominante y en el 1-3% de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática esporádica. La característica histopatológica más frecuente en pacientes con estas mutaciones es la neumonía intersticial, pero también se hallaron características heterogéneas de neumonía intersticial idiopática en individuos con cualquier mutación y en familiares con la misma mutación.
Esto indica que los telómeros cortos pueden causar diversas alteraciones histopatológicas. Son comunes en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática que no poseen alelos mutantes para la telomerasa; los pacientes con enfermedad esporádica tienen telómeros mucho más cortos que controles de la misma edad. El acortamiento de los telómeros puede ser adquirido, entre otras causas por el envejecimiento, que podría ser en parte la razón de la mayor frecuencia de la fibrosis pulmonar idiopática en ancianos.
Las disminuciones de la longitud de los telómeros aumentan el riesgo de enfermedad extrapulmonar, como la cirrosis hepática o la diabetes. Ambas son más frecuentes de lo que cabría esperar en la fibrosis pulmonar idiopática.
Estudio del genoma
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS por las siglas del inglés) son un método no sesgado y libre de hipótesis basado sobre los datos aportados por el proyecto HapMap. Los GWAS pudieron identificar miles de locus que afectan la sensibilidad a trastornos complejos.
En un barrido de todo el genoma de seis familias de Finlandia, con numerosos miembros afectados con fibrosis pulmonar idiopática, se halló un haplotipo compartido en el cromosoma 4q31 que fue más común en individuos afectados que en controles sanos. Este haplotipo albergaba a ELMOD2, un gen expresado en ls macrófagos alveolares y el epitelio alveolar.
El primer GWAS efectuado para la fibrosis pulmonar idiopática, que examinó más de 200 000 polimorfismos de un solo nucleótido en 159 pacientes japoneses y 934 controles, confirmó la asociación con TERT y la contribución de la replicación y la estabilización de telómeros en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. Noth y col efectuaron un GWAS seguido por dos estudios de casos y controles en una gran cohorte de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Identificaron nuevas variantes genéticas en TOLLIP (11p15.59) y SPPL2C (17q21.31) asociadas con susceptibilidad a la fibrosis pulmonar idiopática.
La importancia de TOLLIP en la regulación del sistema inmunitario lo transforma en un candidato biológicamente verosímil en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. Fingerlin y col efectuaron el mayor GWAS hasta ahora en la fibrosis pulmonar idiopática, con 2492 pacientes con neumonía intersticial idiopática (la mayoría de los cuales sufrían fibrosis pulmonar idiopática) y más de 6000 controles.
Confirmaron tres asociaciones genéticas ya conocidas (TERC en 3q26, TERT en 5p15 y MUC5B en 11p15) e identificaron siete nuevos locus de riesgo dentro de los genes que participan en la defensa del huésped, la adhesión intercelular y la reparación del ADN. La asociación entre el riesgo de fibrosis pulmonar idiopática y OBFC1, otro gen que afecta la longitud del telómero, destaca la importancia de la senescencia celular precoz en el desarrollo de la fibrosis pulmonar.
Otro gen ligado al riesgo de fibrosis pulmonar es DSP (6p24.3), que codifica para los desmosomas. Éstos son un componente de las uniones intercelulares adhesivas y son esenciales para conservar la integridad de los tejidos que sufren estrés mecánico, como la periferia pulmonar durante la respiración.
Genes de mucina
MUC5AC y MUC5B son las principales proteínas formadoras de gel en las secreciones de las vías respiratorias. Seibold y col informaron que el 38% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, el 34% de los pacientes con neumonía intersticial familiar y el 9% de controles sanos eran portadores del alelo menor de una variante común ubicada tres pares de kilobases antes del lugar del comienzo de la transcripción MUC5B (rs35705950). Los pacientes con dos copias del alelo mutante MUC5B rs35705950 tenían aproximadamente 20 veces más riesgo de sufrir tanto la enfermedad esporádica como la familiar.
Ser portador del alelo mutante MUC5B se asocia no sólo con el riesgo de sufrir fibrosis pulmonar idiopática, sino también con mejor pronóstico. Hasta ahora, es difícil explicar el motivo de este hallazgo (ie, la misma variante confiere efectos opuestos sobre la susceptibilidad y la supervivencia).
A pesar de la solidez de la asociación de MUC5B con la fibrosis pulmonar idiopática esporádica y familiar, sólo una pequeña proporción de portadores de esta variante en la población general sufrirá a la larga fibrosis pulmonar idiopática, lo que sugiere que la predisposición genética es probablemente necesaria, pero no suficiente, para iniciar las vías patógenas.
Fibrosis pulmonar asociada con enfermedades reumatológicas
Diferenciación de la fibrosis pulmonar según los mecanismos patógenos
El pulmón sería un órgano importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunes porque podría sensibilizar a las células T patógenas antes de ser reclutadas a los órganos vulnerables en los que atacan los autoantígenos y desencadenan la autoinmunidad. Asimismo, cada vez hay más conciencia de la afectación pulmonar (especialmente fibrosis) en las enfermedades del tejido conjuntivo.
Diferenciar la fibrosis pulmonar asociada con estas enfermedades de la fibrosis pulmonar idiopática puede ser difícil porque la afectación pulmonar intersticial puede ser la manifestación inicial en las enfermedades del tejido conjuntivo. Además, se observa neumonía intersticial, histológica o radiológica, en estas enfermedades, en especial en la artritis reumatoide.
Al evaluar a pacientes jóvenes con enfermedad pulmonar intersticial, especialmente a mujeres, es necesario un alto índice de sospecha de una enfermedad subyacente del tejido conjuntivo, ya que la fibrosis pulmonar idiopática es rara antes de los 50 años.
Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se produce como resultado de la exposición ambiental en personas predispuestas genéticamente. Los factores de riesgo en un subgrupo de pacientes con esta enfermedad en los que se identificaron anticuerpos anti-proteínas citrulinadas (ACPA) incluyen ciertos alelos HLA (llamados epítopos compartidos) y la exposición al humo de cigarrillo.
La fibrosis pulmonar es una complicación frecuente de la artritis reumatoide. El 4-68% de los pacientes tienen algún tipo de alteración pulmonar y en un estudio el 10-12% de los pacientes tenían fibrosis difusa. La enfermedad pulmonar intersticial podría aparecer años antes de las manifestaciones extrapulmonares y un estudio mostró que era la primera manifestación en el 3,5% de los pacientes con enfermedad del tejido conjuntivo.
Hasta ahora se han identificado pocas asociaciones genéticas entre la artritis reumatoide y la fibrosis pulmonar; en la mayoría participan los locus del gen MHC en el cromosoma 6, cuya función principal es la presentación de antígenos a las células T al inicio de una respuesta inmunitaria adaptativa.
Las alteraciones del parénquima pulmonar en la TC de alta resolución al inicio de la enfermedad en los pacientes con ACPA y artritis reumatoide sugestivas de fibrosis pulmonar son más frecuentes que en los pacientes con artritis reumatoide sin ACPA y los controles. Estas diferencias son independientes del tabaquismo y sugieren una asociación entre la predisposición genética a desarrollar anticuerpos ACPA y la fibrosis pulmonar. Algunos datos sugieren que estos anticuerpos se producen en el pulmón.
Esclerosis sistémica (Esclerodermia)
La fibrosis pulmonar es una causa importante de morbimortalidad en pacientes con esclerosis sistémica y el grado de afectación fibrótica del pulmón es un factor pronóstico significativo de la evolución. La identificación temprana de los pacientes cuya fibrosis pulmonar tiene más probabilidades de progresar es muy importante. Los anticuerpos anti-topoisomerasa (ATA; también llamados anticuerpos antiscleroderma 70) están muy asociados con la aparición de fibrosis pulmonar en la esclerosis sistémica.
Los ATA se vinculan con los alelos MHC, especialmente HLA-DRB1*11, HLA-DPB1*1301 y HLADRB1*15. Estas asociaciones sugieren que factores genéticos afectan la producción de autoanticuerpos, que a su vez está muy ligada con la presencia de fibrosis pulmonar en la esclerosis sistémica.
Los investigadores que efectuaron el primer estudio GWAS en la esclerosis sistémica identificaron tres locus no HLA asociados con la enfermedad, entre ellos el factor 5 regulador de interferón. Los mismos autores mostraron una asociación entre la presencia del polimorfismo de un solo nucleótido rs4728142 en la región promotora de IRF5 y las siguientes características en pacientes: afectación pulmonar intersticial más leve, mayor conservación de la función pulmonar y supervivencia más prolongada.
Este efecto protector de la variante IRF5 rs4728142 coincide también con el patrón de activación del interferón tipo 1 en la esclerosis sistémica, como asimismo con el resultado de los intentos de tratar a los pacientes con esclerosis sistémica con interferón-α, que producen el empeoramiento de la enfermedad pulmonar.
Variantes de NLRP1 también se asociaron con la producción de ATA y la fibrosis pulmonar, lo que sugiere la importancia de la inmunidad innata en la aparición de fibrosis pulmonar en pacientes con esclerosis sistémica.
Sarcoidosis
La sarcoidosis es un trastorno granulomatoso sistémico de causa desconocida, con afectación pulmonar casi invariable. La fibrosis pulmonar afecta hasta al 25% de los pacientes. Estudios epidemiológicos que muestran los efectos para ciertos orígenes étnicos y un riesgo aproximadamente cinco veces mayor de aparición de sarcoidosis entre los hermanos del paciente, sugieren la participación genética en el riesgo de sufrir sarcoidosis.
Las investigaciones indicaron hasta 80 veces mayor riesgo para hermanos gemelos de pacientes con sarcoidosis. A pesar de este riesgo, pocos hermanos de pacientes con sarcoidosis (<1%) sufren la enfermedad, lo que sugiere la importancia de los factores ambientales.
Los genes HLA clase II tienen fuerte participación en la susceptibilidad a la sarcoidosis. En general, HLA-DRB1*01 y HLADRB1* 04 protegen contra la enfermedad, mientras HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*11, HLA-DRB1*12, HLADRB1* 4, y HLA-DRB1*15 se asocian con aumento del riesgo.
Los pacientes con la forma crónica de sarcoidosis tienen mayor riesgo de fibrosis pulmonar. De hecho, las granulomas característicos de la sarcoidosis se resuelven espontáneamente o de lo contrario progresan a la fibrosis. HLA-DRB1*03 se asocia fuertemente con el curso favorable de la enfermedad y los pacientes portadores de HLA-DRB1*03 muy raras veces sufren fibrosis pulmonar.
Entre los pacientes con signos de síndrome de Lofgren- comienzo agudo de artritis bilateral de tobillos, eritema nudoso, adenopatía hiliar bilateral y fiebre- casi todos los portadores de HLA-DRB1*03 se recuperan dentro de los 2 años del comienzo de la enfermedad. En cambio, sólo la mitad de los pacientes con síndrome de Lofgren sin HLA-DRB1*03 se recuperan en ese tiempo. HLA-DRB1*15 se asoció repetidas veces con enfermedad crónica y mayor riesgo de fibrosis pulmonar.
Las investigaciones indicaron asimismo una asociación entre ser portador de una variante no funcional dentro de BTNL2 y aumento del riesgo de fibrosis pulmonar. Variantes genéticas de GREM1, que codifica la gremlina para mantener la homeostasis tisular y la regeneración tras una lesión, se asocian con fibrosis en pacientes con sarcoidosis.
Qué podrían significar los hallazgos genéticos para la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática
Un conjunto creciente de datos sugiere que la fibrosis pulmonar está determinada genéticamente. La pregunta es cómo se pueden incorporar las alteraciones genéticas identificadas por los investigadores a un modelo patogénico unificado para la fibrosis pulmonar idiopática.
Las mutaciones asociadas con la enfermedad en SFTPC y SFTPA2, que son expresadas exclusivamente por las células epiteliales alveolares tipo 2, señalan hacia la lesión de las células epiteliales y la pérdida de su capacidad de reparación, mediada por la acumulación proteínas con trastornos de su plegamiento en el retículo endoplásmico y cambios en la respuesta de las proteínas no plegadas.
La deficiencia de la proteína C surfactante también podría llevar a la fibrosis pulmonar. Además, los cambios en los genes específicos de las células epiteliales alveolares podrían explicar, al menos parcialmente, porqué la fibrosis en la fibrosis pulmonar idiopática se produce sólo en el pulmón.
Al contrario de SFTPC y SFTPA2, los genes de la telomerasa (eg, TERT y TERC) también son expresados por células extrapulmonares, especialmente las células madre, y plantean la posibilidad de que los cambios en la renovación y la reparación de las células epiteliales alveolares tras la lesión predispongan a la iniciación y la progresión de la enfermedad.
No obstante, en modelos murinos con fibrosis pulmonar, los telómeros cortos solos no son suficientes para causar enfermedad. La necesidad de repetidas lesiones también explicaría porqué la fibrosis pulmonar idiopática se manifiesta tardíamente en la vida.
MUC5B es expresada por las células epiteliales bronquiolares (no las alveolares) y el alelo de riesgo MUC5B se asocia con mayor expresión de proteínas que en personas sanas-limitado a las zonas fibróticas del pulmón. Debido a que las mucinas son importantes para la defensa mucosa, un MUC5B excesivo (eg, exceso de producción de moco) podría causar lesión pulmonar al hacer más lenta la depuración pulmonar de las toxinas y los microrganismos inhalados.
El MUC5B excesivo también podría dificultar la reparación alveolar al interferir con las interacciones de las células epiteliales alveolares con la matriz extracelular o debido a cambios en las propiedades del surfactante y promoción del colapso alveolar.
Hay datos que indican que los quistes en panal de abejas, que constituyen la etapa final irreversible de la fibrosis pulmonar, se originan a partir de las vías aéreas distales, ubicación principal de las células que expresan MUC5B.
Otra hipótesis para vincular la disfunción de la secreción de las vías aéreas y las células alveolares es la de la respuesta de proteínas no plegadas, proceso que puede ser iniciado por muchos estímulos, entre ellos el aumento de la síntesis de mucina. Ambas hipótesis no son mutuamente excluyentes.
En conjunto, estos datos sugieren que en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, la combinación de factores relacionados con la edad, genéticos y ambientales contribuye a que el epitelio alveolar sea especialmente susceptible a una gama de agresiones crónicas endógenas (eg, microaspiración asintomática) o exógenas (eg, agentes infecciosos o tabaquismo).
Las células epiteliales alveolares tipo 2 lesionadas, para restablecer la integridad funcional, liberan citocinas y factores de crecimiento que favorecen el reclutamiento aberrante y la activación de fibroblastos resistentes a la apoptosis, los mediadores clave de la restructuración del tejido fibrótico. A su vez, los fibroblastos forman pequeños conglomerados (focos fibroblásticos) y se diferencian a miofibroblastos, que tienen un fenotipo profibrótico más agresivo. El resultado es la producción exagerada de componentes de la matriz extracelular, que genera restructuración tisular progresiva y cicatrización (con pérdida inevitable de la función).
Qué podrían significar los datos genéticos para la fibrosis en pacientes que NO sufren fibrosis pulmonar idiopática
En las enfermedades del tejido conjuntivo y la sarcoidosis, se puede producir fibrosis pulmonar tras una respuesta inmunitaria exagerada e inflamación, pero varios aspectos difieren de la fibrosis pulmonar idiopática. Los pacientes con sarcoidosis habitualmente son más jóvenes, la fibrosis en ellos no es inevitable y en general progresa más lentamente que en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.
La fibrosis en la esclerosis sistémica (esclerodermia) tiene mejor pronóstico y características histopatológicas diferentes que en la fibrosis pulmonar idiopática. Una de las diferencias genéticas es la fuerte asociación entre un polimorfismo (rs35705950) en dirección ascendente de MUCB5 y la fibrosis pulmonar idiopática tanto esporádica como familiar, pero no con la fibrosis en la sarcoidosis o la esclerosis sistémica.
Sin embargo, variantes genéticas de GREM1 se asocian con fibrosis en la sarcoidosis, y la gremlina podría también ser importante en la fibrosis pulmonar idiopática porque está muy sobrexpresada en los pulmones de estos pacientes. Estos datos sugieren que hay muchas rutas diferentes que llevan a la fibrosis en la fibrosis pulmonar idiopática y en las enfermedades del tejido conjuntivo, pero también podrían existir vías comunes.
En las enfermedades reumatológicas, si bien se sabe la existencia de efectos genéticos sobre la producción de autoanticuerpos, no se conoce la relación entre ellos y la fibrosis pulmonar. En la artritis reumatoide, hay una fuerte asociación entre ls epítopos compartidos de HLA y ACPA, y puesto que los pacientes con ACPA parecen tener mayor riesgo de fibrosis pulmonar, hay una asociación indirecta entre estos epítopos y la fibrosis pulmonar. Existe una situación similar en la esclerosis sistémica, en la que ATA se asocia con alelos específicos HLA-DP y HLA-DR y los pacientes con ATA tienen mayor riesgo de sufrir fibrosis pulmonar.
En la sarcoidosis, los genes HLA clase II tienen fuerte participación en la susceptibilidad a la sarcoidosis y también dirigen la enfermedad hacia diferentes fenotipos clínicos. Las fuertes asociaciones con alelos presentadores de antígenos coindicen con la noción de la sarcoidosis como una enfermedad iniciada y perpetuada por la presentación continua de antígenos.
Asociaciones entre alelos MHC y fibrosis pulmonar sugieren que repuestas inmunitarias específicas contra blancos pulmonares desconocidos podrían contribuir a la aparición de fibrosis en las enfermedades inflamatorias sistémicas y ayudar a la tipificación de subconjuntos de pacientes.
Qué podrían significar los datos genéticos para las opciones terapéuticas o las estrategias para estudios clínicos
No se dispone de específicos contra el proceso fibrogenético aberrante o contra las repetidas perturbaciones de las células alveolares y que puedan detener la progresión inexorable de la fibrosis pulmonar idiopática.
Sin embargo, las asociaciones genéticas identificadas hasta ahora ampliaron los conocimientos sobre la patogenia de esta enfermedad y sugieren que los investigadores deben prestar más atención al estrés de las células epiteliales alveolares, la defensa del huésped, la adhesión intercelular y la longitud de los telómeros para crear tratamientos eficaces contra la fibrosis pulmonar idiopática.
Los resultados del estudio PANTHER-IPF, que investiga la eficacia del antioxidante mucolítico N-acetilcisteína en la fibrosis pulmonar idiopática, podrían proporcionar más conocimientos sobre los resultados obtenidos al centrarse sobre las vías de los oxidantes que lesionan las células epiteliales.
La combinación de fármacos pleiotrópicos que tratan más de una vía o resultado de los efectos de genes mutantes probablemente surgirá como el método más eficaz para detener la progresión de la enfermedad.
La heterogeneidad de la población de pacientes es un obstáculo importante al diseñar estudios clínicos sobre la fibrosis pulmonar idiopática porque la velocidad de progresión de la enfermedad no es uniforme. Esta variación podría explicar parcialmente la alta tasa de fracasos y la respuesta poco uniforme a los fármacos probados en los estudios clínicos.
Los modelos disponibles de pronóstico de la progresión de la fibrosis pulmonar idiopática se basan sobre parámetros clínicos y fisiológicos, pero aún no están totalmente validados. En 2013, Herazo-Maya y col identificaron varios perfiles de expresión de genes en células mononucleares de sangre periférica que pronosticaban mala evolución en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Yang y col informaron que la expresión de genes asociados a las cilias define dos fenotipos moleculares únicos de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.
La identificación de características genéticas para pronosticar el comportamiento de la enfermedad y la respuesta terapéutica permitiría adaptar precozmente el tratamiento a cada paciente (o derivarlo para trasplante pulmonar) y recetar los fármacos apropiados.
Conclusiones y enfoques a futuro
En la última década, el conocimiento de la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática cambió considerablemente. Antes se pensaba que se generaba por un proceso inflamatorio crónico, ahora se sabe que es causada por el trastorno de las células epiteliales alveolares, la expansión de las poblaciones de fibroblastos y miofibroblastos pulmonares y la secreción de cantidades excesivas de componentes de la matriz extracelular, que produce cicatrización y destrucción de la arquitectura pulmonar.
Factores genéticos aumentan de manera importante el desarrollo de la fibrosis pulmonar idiopática en personas con la enfermedad familiar o esporádica. Sin embargo, la mayoría de los casos de fibrosis pulmonar idiopática no tienen un vínculo genético evidente.
Posibles explicaciones son las limitaciones de las pruebas genotípicas disponibles y la insuficiente consideración de los factores ambientales. Puede haber cantidades mucho mayores de variantes comunes de menor efecto o identificadas; variantes raras con efectos mayores o variantes estructurales (inserción, deleción, duplicación, traslocación o inversión de segmentos de DNA) y dificultades en la detección de interacciones gen-gen.
El empleo de tecnologías de secuenciación de nueva generación probablemente aumentará la cantidad de variantes genéticas asociadas con la fibrosis pulmonar idiopática. Aunque se apliquen estándares de calidad rigurosos a los datos del genotipo, la delineación exacta y precisa del fenotipo blanco es problemática en la fibrosis pulmonar idiopática porque se han propuesto varios fenotipos diferentes y es probable que existan muchos más tipos. El fenotipo blanco está aún menos definido en las enfermedades del tejido conjuntivo o la fibrosis pulmonar relacionada con la sarcoidosis.
Otra explicación de la ausencia de determinantes genéticos para explicar la posibilidad de heredar la fibrosis pulmonar idiopática es la participación de mecanismos epigenéticos (eg, cambios heredables en la expresión de genes causados por factores distintos a los cambios en la secuencia de ADN).
Los cambios epigenéticos pueden activar o desactivar los genes para determinar qué proteínas se transcriben y para permitir el desarrollo y la diferenciación, la homeostasis de los tejidos sanos y la capacidad del huésped de responder al estrés. Es probable que participen mecanismos epigenéticos en la expresión de los genes en la fibrosis pulmonar idiopática, en especial dada la asociación de ésta con el tabaquismo.
La epigenética podría ser el vínculo que falta entre la exposición ambiental en individuos genéticamente predispuestos y el desarrollo de fibrosis pulmonar idiopática. La expresión de conglomerados de miR-17-92, que es importante para mantener la homeostasis de las células epiteliales pulmonares y en la reparación pulmonar, está disminuida en muestras de biopsia pulmonar y en fibroblastos pulmonares de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. El silenciamiento epigenético del conglomerado miR-17-92 se produce debido al aumento de la metilación del ADN, de modo que dirigir el tratamiento a ésta es una estrategia terapéutica posible.
Aun se progresó mucho en el conocimiento de la patobiología de la fibrosis pulmonar idiopática en la última década, aún no se conocen por completo las causas de la forma más letal de fibrosis pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática. Tampoco hay enfoques terapéuticos universalmente eficaces, aunque se hicieron algunos progresos con tratamientos que reducen la rapidez de la progresión de la enfermedad.
No obstante, los estudios genéticos ofrecen la esperanza de identificar con más precisión a los individuos en riesgo de fibrosis pulmonar idiopática; de definir la patogenia de la enfermedad y tarde o temprano de crear tratamientos dirigidos selectivamente a las vías genéticas y bioquímicas clave de la enfermedad.
♦ Traducción y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira