Depresión de inicio en edades avanzadas de la vida

Introducción

Los factores genéticos y epigenéticos son sólo algunos de los determinantes de la aparición de depresión, en relación con el distrés psicosocial. La heterogeneidad es, incluso, más importante en la depresión de comienzo tardío (DCT) o en edades avanzadas de la vida, debido a la presencia de trastornos neurológicos, inmunitarios y endocrinos que también influyen en la depresión.

La hipótesis de la depresión vascular propone que la enfermedad cerebrovascular predispone o agrava los síndromes depresivos en los sujetos de edad avanzada. En el presente artículo se resumen los mecanismos por los cuales la enfermedad cerebrovascular afecta los circuitos neurales e influye en la aparición y en la evolución de la depresión.

Lesiones de la sustancia blanca, hiperintensidades de la sustancia blanca y depresión vascular en la resonancia magnética nuclear.

Las hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB) son las lesiones que caracterizan la depresión vascular en las imágenes ponderadas en T2 o con la secuencia FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) en la resonancia magnética nuclear (RMN). Las HSB se observan en los sujetos de edad avanzada y en los enfermos con factores de riesgo cerebrovascular, por ejemplo, diabetes, enfermedad cardíaca e hipertensión arterial. La disfunción vascular es un determinante principal en la aparición de las HSB, ya que estas lesiones son sensibles a la isquemia transitoria. Incluso más, muchas HSB tienen un origen isquémico.

La DCT se caracteriza por la presencia de HSB más importantes, las cuales representan criterios diagnósticos en la RMN. La edad al momento del primer episodio de depresión tiene una relevancia decisiva en este sentido; de hecho, los enfermos con depresión de comienzo después de los 50 años tienen HSB más graves y mayor deterioro cognitivo. Sin embargo, los pacientes con depresión de inicio a edades más tempranas también tienen un riesgo sustancialmente más alto de presentar enfermedad cerebrovascular, accidente cerebrovascular y depresión vascular en años posteriores de la vida.

En las personas sin depresión, las HSB periventriculares se asocian más fuertemente con el deterioro cognitivo, respecto de las lesiones profundas; las diferencias probablemente se vinculen con la densidad de fibras largas de asociación con las conexiones corticales-subcorticales. Sin embargo, en ocasiones, la distinción entre las HSB periventriculares y las HSB profundas sólo es arbitraria, ya que ambas reflejan el volumen total de HSB. Algunos grupos encontraron una vinculación entre la DCT y las HSB en el lóbulo frontal y en los lóbulos temporales.

Diversos grupos revelaron una relación entre la gravedad de las HSB y la disfunción de circuitos motores, cognitivos y afectivos. Los pacientes con HSB graves presentan, además, hiperactivación de las regiones límbicas en circunstancias especiales.

Los estudios anatomopatológicos mostraron que las HSB se caracterizan por la desmielinización perivascular, la aterosclerosis, la isquemia, la gliosis y la pérdida parcial de mielina y axones. En general, las HSB profundas y confluentes, no así las lesiones periventriculares, parecen relacionarse con los procesos isquémicos.

Se ha visto que las HSB, en los sujetos con DCT, habitualmente son secundarias a la isquemia. Estas lesiones, por lo general, se localizan en la corteza dorsolateral prefrontal, pero no en la corteza cingulada o en el lóbulo occipital. La mayor expresión de moléculas de adhesión celular en la corteza dorsolateral prefrontal avala la interacción entre los procesos vasculares e inflamatorios, en el origen de la DCT.

Sin embargo, diversos trabajos sugirieron que la DCT también puede aparecer en ausencia de anormalidades vasculares significativas. Los datos en conjunto confirman la importante heterogeneidad en los trastornos anatomopatológicos vinculados con la DCT.

Síndrome de disfunción ejecutora y depresión y deficiencias cognitivas en la DCT

El síndrome de disfunción ejecutora y depresión (SDE/D) podría reflejar las anormalidades en las redes frontales, secundarias al envejecimiento y a los trastornos vasculares. Las alteraciones de la función ejecutora y del estado de ánimo son características en los pacientes con depresión y enfermedad vascular. La función ejecutora, dependiente de dominios frontales, abarca la atención selectiva, la inhibición de la respuesta y la monitorización del desempeño; todos estos trastornos son comunes en los pacientes con DCT. Asimismo, en diversos estudios, la disfunción ejecutora predijo una respuesta desfavorable al tratamiento antidepresivo.

Los pacientes con DCT presentan otras deficiencias neurológicas, por ejemplo, en la memoria episódica, en las capacidades visuales y espaciales y en la velocidad del procesamiento. Si bien el desempeño cognitivo suele mejorar en respuesta al tratamiento antidepresivo, la recuperación por lo general no es total.
Las deficiencias cognitivas se vinculan con la disfunción vascular, en los sujetos sin depresión. Los trabajos longitudinales demostraron que la progresión de las HSB se correlaciona con la declinación cognitiva. El compromiso de tractos específicos se vincula, también, con deficiencias cognitivas particulares.

Depresión vascular y evolución de la depresión

En numerosos estudios, la disfunción ejecutora predijo la respuesta desfavorable a la terapia antidepresiva y el riesgo de recaídas. En la mayoría de los estudios se aplicó la Mattis Dementia Rating Scale Initiation-Perseveration (I/P), un instrumento apto para la valoración integral de diversas funciones ejecutoras.

En un metanálisis reciente, la I/P fue el único parámetro que predijo la respuesta o la falta de respuesta al tratamiento con antidepresivos. Los resultados en conjunto sugieren que la preservación de la organización semántica es decisiva, en términos de la remisión en el contexto del tratamiento antidepresivo; sin embargo, las anormalidades en la inhibición de la respuesta también determinan la evolución.

Los hallazgos de los estudios que analizaron las relaciones entre la menor respuesta aguda a los antidepresivos y la gravedad de las HSB han sido heterogéneos. La mayoría de los trabajos fue de diseño transversal; sin embargo, dado que estas lesiones son progresivas, el índice de cambios sería un parámetro más útil, en términos de la predicción evolutiva. Por ejemplo, en dos cohortes de enfermos con DCT, el incremento del volumen de las HSB a los dos y a los cuatro años se asoció con ausencia de remisión o con recidivas.

En los trabajos, por lo general, las mediciones cognitivas anticiparon mejor la respuesta a los antidepresivos, respecto de las HSB. Otros indicadores de la integridad de la sustancia blanca han sido vinculados con la respuesta a la terapia. En los análisis de las regiones de interés, la baja anisotropía fraccional (AF) en el cuerpo calloso, en la corona radial superior izquierda y en el fascículo longitudinal inferior derecho se asoció con índices más bajos de remisión.

En otros estudios, en cambio, la mayor AF de la sustancia blanca prefrontal predijo el fracaso terapéutico. En los sujetos de edad avanzada con depresión, la AF en las regiones frontolímbicas se vincularía con los polimorfismos en el gen del transportador de la serotonina (5-HTLPR).

Genes de riesgo vascular en la depresión

Diversos estudios sugirieron correlaciones entre los polimorfismos de los genes BDNF, APOE y 5-HTLPR. La variabilidad genética en el sistema renina-angiotensina (SRA) también influye en el riesgo de depresión. El SRA regula la presión arterial; los polimorfismos en los genes de este sistema aumentarían el riesgo de depresión, mediante la modulación de monoaminas o la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Los estudios que evaluaron la influencia de los polimorfismos de inserción y deleción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en adultos con depresión y en el comportamiento suicida mostraron resultados dispares.

Las variaciones del SRA también se vinculan con diferencias en la estructura y en la función cerebral; por ejemplo, algunos trabajos demostraron asociaciones entre las variantes de la ECA y del gen del receptor tipo 1 de la angiotensina II y los trastornos de la estructura frontotemporal. Los polimorfismos del SRA también determinarían la respuesta al tratamiento antidepresivo.

Hipótesis etiopatogénicas

Según el modelo de Alexopoulos, la expresión clínica de la DCT se vincula con anormalidades de la actividad cerebral en los circuitos cognitivos y afectivos, con reducción del metabolismo en las regiones corticales dorsales y con hipermetabolismo en las estructuras límbicas ventrales. Los cambios neurobiológicos asociados con la edad y con el estrés contribuyen a que tengan lugar dichas alteraciones.