El microbioma humano

Recientemente, la nueva literatura científica en relación con el microbioma humano ha aumentado. En los últimos 5 años se han publicado más del 90%de los casi 4.000 artículos sobre el tema, indexados por PubMed.

Aunque la relevancia clínica de este campo inicialmente puede parecer enigmática para la práctica clínica, existe una creciente conciencia del papel que juega la microbiota comensal en la salud y la enfermedad de los seres humanos. Es probable que en un corto plazo, el conocimiento de los conceptos básicos sobre las interacciones entre los seres humanos y su microbioma sea tan importante para los conceptos médicos como lo es el conocimiento de la genética o la teoría del germen.

El término microbioma se refiere al número total de microorganismos y su material genético y se usa en contraposición al término microbiota, que es la población microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo.

El ser humano tiene cientos de miles de millones (N. del T: 100 trillons en el original inglés; 1 trillón: 1018 ) de microbios en el intestino, una cifra que se calcula es 10 veces superior al número de células del cuerpo humano, por lo que las bacterias comensales y los hongos que habitan en el cuerpo superan enormemente en número a las células humanas.

El número y la variedad de las bacterias aumentan exponencialmente desde el extremo proximal del tracto gastrointestinal hacia el extremo distal, siendo el colon el que alberga la mayor parte de la microbiota intestinal.

Aunque se pensaba que en gran medida estos microbios no habitaban más que en la piel, el intestino y las superficies mucosas, cada vez es más evidente que el microbioma humano es crucial para la salud y el bienestar.  El microbioma humano ha ido evolucionando con los seres humanos a lo largo de los milenios, desarrollándose comunidades de microbios específicos en nichos anatómicos específicos dentro del cuerpo. La ecología microbiana humana y la ecología macroscópica tienen muchas semejanzas que ayudan a comprender el concepto de microbioma.

Así como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes playas tropicales, lo mismo puede esperarse de sistemas ecológicos microbianos similares en zonas anatómicas específicas que son comunes a diferentes personas, porque ellas son similares pero específicas (microecosistemas, por ej., predominio de Bacteroidetes y Firmicutes en el colon y de Firmicutes y Proteobacteria en la boca).

El equilibrio específico de la diversidad microbiana en cada sitio anatómico específico diferirá entre las personas debido a ciertas variantes como la higiene, el comportamiento social y la genética .La microbiota intestinal puede ser diferente en diferentes momentos, en el mismo sitio anatómico y dentro de la misma persona, debido a los cambios en el medio ambiente.

La dieta representa un papel importante en la definición y la composición de la microbiota intestinal. Además, los metabolitos producidos por las bacterias del intestino entran al torrente sanguíneo por la absorción y la circulación enterohepática.

La microbiota comensal produce metabolitos que pueden tener un efecto positivo en el huésped, incluyendo las acciones antiinflamatoria y antioxidante, la regulación de la función de barrera del intestino y la producción de vitaminas y fuentes de energía.

La colonización con organismos comensales normales comienza poco después del nacimiento, por la exposición a la microbiota vaginal. Los lactantes siguen captando nueva flora a través de las actividades habituales con otros seres humanos, incluida la alimentación y el juego, lo que da como resultado la aparición del microbioma en la piel, el intestino y las superficies mucosas. La introducción y la reintroducción de flora continúan durante toda la vida, por las interacciones rutinarias entre las personas.

El establecimiento de la microbiota intestinal comienza al nacer y alcanza su máxima diversidad en la adolescencia, permaneciendo estable hasta las últimas etapas de la vida, cuando comparativamente, la microbiota pasa e tener menor diversidad y estabilidad, lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas con la disminución de la diversidad, como la infección por Clostridium difficile (ICD). Las 4 divisiones bacterianas predominantes en el intestino son Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria, seguidos de arqueas, virus y hongos.

El microbioma no ocupa simplemente un espacio en el cuerpo sino que es esencial para varios aspectos del desarrollo normal, a través de las interacciones con el sistema inmunológico de la mucosa.

La interacción de la flora con el sistema inmunológico genera varios procesos, como la secreción de IgA secretora y la liberación endógena de péptidos antimicrobianos, entre otros, que ayudan a mantener la homeostasis normal del microbioma.

Estas interacciones también son vitales para la maduración y el mantenimiento del sistema inmunológico de la mucosa, cuyas anormalidades han sido vinculadas a las enfermedades anérgicas y la autoinmunidad. Varios aspectos de la vida en la sociedad moderna, como el uso de antimicrobianos, el saneamiento, la vacunación y los cambios en la dieta tienen efectos profundos y duraderos sobre el microbioma humano.

Las alteraciones y el desequilibrio del microbioma intestinal intervienen en enfermedades gastrointestinales como la ICD, la diarrea asociada a los antibióticos, el síndrome del intestino irritable (SII) y la colonización de patógenos (por ej., Enterococcus resistente a la vancomicina) y enfermedades sistémicas, como las enfermedades autoinmunes y alérgicas, los trastornos metabólicos (por ej., la obesidad) y las enfermedades neuropsiquiátricas (por ej., el autismo).

La mayoría de los estudios que proporcionan información sobre el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad informa alteraciones estructurales específicas de la comunidad microbiana en individuos con enfermedad, en comparación con individuos sanos que solo implican una asociación y no una causa.

El creciente conocimiento del microbioma en los últimos años se debe al perfeccionamiento de las tecnologías que permiten identificar y cuantificar rápidamente los tan diversos organismos que integran el microbioma humano, la mayoría de los cuales no son cultivables con las técnicas microbiológicas de rutina.

En la actualidad se dispone de secuenciadores de ADN de alto rendimiento que pueden secuenciar con rapidez y en forma económica las regiones específicas en los genes del ribosoma16S o 18S, que permiten identificar en forma rápida y barata los organismos y su abundancia relativa en una muestra, a partir de la cual se purifica el ADN (por ej., las heces).

Debido a que el número de organismos contenido en las muestras (por ej., muestras de heces) es inmenso, la comprensión del significado de los resultados de los estudios que utilizan esta nueva tecnología solo ha sido posible por el avance simultáneo en la bioinformática, necesaria para interpretar los datos. Colmo en el Proyecto del Genoma Humano, el National Institutes of Ehalth apoya el Proyecto del Microbioma Humana, que tiene como objetivo conocer la diversidad y abundancia relativa de la microbiota comensal en diferentes sitios anatómicos, y su papel en la salud y la enfermedad de los seres humanos.

Aunque el estudio del microbioma humano y su papel en los estados de salud y enfermedad es relativamente nuevo, se han descubierto muchas asociaciones interesantes que están empezando a revelar la importancia que posee la microbiota comensal para la salud y el bienestar.

Trastornos seleccionados relacionados con las alteraciones del microbioma

Infección por Clostridium difficile

La causa más común de diarrea adquirida en el hospital es la ICD, la que anualmente afecta a más de 1 millón de personas en EE. UU. y es la enfermedad que más comúnmente interrumpe el microbioma y que ha sido considerada como un agente causal.

Los factores de riesgo de ICD incluyen:

• Mayor edad
• Exposición a antibióticos
• Hospitalización
• Presencia de comorbilidades graves
• Enfermedad intestinal inflamatoria
• Tumores malignos
• Quimioterapia

Todos los cuales se asocian con la disminución de la diversidad microbiana intestinal. El uso de antibióticos sistémicos es el factor de riesgo más ampliamente estudiado, ya que interrumpen la microbiota intestinal normal y favorece la predisposición a la ICD.

La fisiopatología de esta infección recurrente comprende la interrupción en curso de la microbiota intestinal normal y una inadecuada respuesta inmunológica del huésped.

La mayoría de los pacientes con ICD responde a los tratamientos convencionales, como el metronidazol o la vancomicina. El riesgo de ICD recurrente es del 20 % al 30 % en los pacientes que sufren el primer episodio de la infección y aumenta hasta un 60% después de 3 o más de infecciones por C. difficile.

El tratamiento estándar con antibióticos como el metronidazol y la vancomicina puede alterar a las comunidades microbianas del colon que normalmente mantienen bajo control la expansión de C. difficile. Debido a que las esporas de C. difficile son resistentes al tratamiento con los  antibióticos utilizados para la ICD, una vez suspendido el tratamiento antibiótico, este organismo crece en forma vegetativa lo que lleva a la infección recurrente por C. difficile.

Trasplante de microbiota intestinal

Para los pacientes con múltiples recurrencias de la ICD, actualmente se acepta que el trasplante de la microbiota fecal (TMF) es seguro y eficaz (con tasas de curación >90%, según datos de un ensayo clínico aleatorizado y controlado, y series de casos) y es una alternativa a la terapia antibiótica estándar, porque se puede restaurar la flora colónica mediante la infusión de una suspensión líquida de microorganismos intestinales de heces provenientes de un donante sano.

Para realizar el TMF es necesario tener en cuenta la selección de donantes apropiados (considerar las infecciones transmisibles y otras enfermedades) y la selección, la estandarización para la preparación de las heces, el seguro de reembolso de las pruebas de los donantes y, la seguridad, eficacia y efectos adversos del TMF a largo plazo en pacientes con ICD.

Aunque el TMF no está aprobado por la Drug and Food Administration, esta misma organización permite su aplicación luego de haber considerado los riesgos y beneficios para el paciente. Actualmente, en muchos centros académicos de todo el mundo, el TMF se realiza en la práctica clínica y bajo protocolos de investigación de la ICD.

Síndrome del intestino Irritable

La enfermedad gastrointestinal comúnmente más diagnosticada es el SII, con una prevalencia estimada del 10 % al 15 %. Se caracteriza por dolor abdominal crónico y alteración del hábito intestinal (diarrea o estreñimiento) en ausencia de una causa estructural.

Se postula que su fisiopatología incluye alteraciones en la motilidad intestinal, aumento de la hipersensibilidad visceral, estados posinfecciosos, sensibilidad a los alimentos y, más recientemente, se acepta que es posible la participación de la microbiota intestinal alterada, sobre la base de que la microbiota intestinal de los individuos con SII es diferente (menor diversidad y disminución de los Bacteroidetes) a la de los controles sanos; también puede variar de acuerdo al síntoma de SII que predomina, estreñimiento o diarrea.

La base del tratamiento para el SII es considerar los síntomas predominantes (antidiarreicos, antiespasmódicos, antidepresivos y modificaciones de la dieta, como la dieta pobre en carbohidratos y azúcares fermentables); sin embargo, hay cierta evidencia que apoya los tratamientos dirigidos a las alteraciones del microbioma intestinal, como los antibióticos los probióticos, y series de casos de TMF.

En ensayos aleatorizados y controlados, la rifaximina mejoró los síntomas generales de SII y la distensión abdominal. Varios ensayos controlados de probióticos a corto plazo en el SII han comprobado un pequeño beneficio, pero debido a que los antibióticos o los probióticos brindan pocos beneficios, su uso rutinario no está recomendado para el tratamiento del SII.