Factores de riesgo de bronquiectasias en niños con fibrosis quística - Artículos - IntraMed
   
Bronquiectasias | 03 FEB 14

Factores de riesgo de bronquiectasias en niños con fibrosis quística

Determinación de factores de riesgo para la aparición de bronquiectasias tempranas en la fibrosis quística.
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Autor: Dres. Peter D. Sly, Catherine L. Gangell, Linping Chen, M, Robert S. Ware, Sarath Ranganathan, Lauren S. Mott, Conor P. Murray y col N Engl J Med 2013; 368: 1963-70.

La enfermedad y muerte a causa de la fibrosis quística se deben principalmente a una enfermedad pulmonar progresiva destructiva que resulta en bronquiectasias e insuficiencia respiratoria. La tomografía computada (TC) puede detectar cambios pulmonares asociados con bronquiectasias y  evidencia de enfermedad pulmonar estructural en niños con fibrosis quística a una edad tan temprana como las 10 semanas de vida. La verdadera prevalencia de bronquiectasias en los niños con fibrosis quística es desconocida; sin embargo, los estudios llevados a cabo por el Equipo de Vigilancia Respiratoria Temprana Australiana para la fibrosis quística (AREST CF) y el Grupo de Estudio de Lavado Broncoalveolar Australiano en la Fibrosis Quística han demostrado que del 50 al 70% de los pacientes tienen TC definida para bronquiectasias entre los 3 y 5 años de edad. Una vez presentes, las bronquiectasias persisten y progresan en aproximadamente el 75 % de los niños pequeños, a pesar de la recepción de una mejor terapia actual.

Un enfoque coordinado para la vigilancia temprana de niños con fibrosis quística se desarrolló en el  AREST CF, un programa de colaboración de las clínicas de fibrosis quística pediátrica Princess Margaret Hospital for Children de Perth, y el Royal Children’s Hospital de Melbourne.  Los centros atienden a toda la población de Australia Occidental y Victoria, respectivamente, además de la región metropolitana sur de Melbourne. El programa incluye evaluaciones poco después del diagnóstico (media de edad, 3 meses) y anualmente hasta los 6 años de edad, abarcando la evaluación clínica, pruebas de función pulmonar, la TC de tórax con el uso de un protocolo de baja radiación, el lavado broncoalveolar (BAL), y la recolección de muestras de sangre y orina.

Estudios previos al AREST CF, utilizando en gran medida datos transversales, han demostrado que la inflamación neutrofílica (caracterizada por la presencia de actividad de la elastasa de neutrófilos libre en líquido de BAL) y la infección pulmonar (especialmente con Pseudomonas aeruginosa) son los factores de riesgo mayores para la enfermedad temprana de la fibrosis quística, incluyendo el desarrollo y la progresión de las bronquiectasias, una reducción en el índice de masa corporal, y el deterioro de la función pulmonar. Estudios basados en BAL han demostrado que la enfermedad pulmonar comienza temprano en la vida y se asocia con un aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, como CXCL8 (Interleuquina 8 (IL- 8)), y que la inflamación más extensa se encontró en los lóbulos pulmonares con bronquiectasias más severas.

El presente estudio se realizó para probar la hipótesis de que el riesgo de desarrollar bronquiectasias, especialmente bronquiectasias persistentes, se puede determinar con exactitud al medir los biomarcadores de inflamación y de infección en el líquido de BAL a los 3 meses de edad.

Métodos

Población de estudio
Se examinaron los datos de 127 niños consecutivos que recibieron diagnóstico de fibrosis quística en base a la evaluación del recién nacido y que eran participantes del programa de vigilancia ARREST CF.

Se llevaron a cabo las evaluaciones cuando los niños estaban en situación clínica estable. Se ha tratado de determinar si la inflamación pulmonar y la infección detectadas en el líquido de BAL a los 3 meses y 1, 2, y 3 años de edad se asociaron con el desarrollo de bronquiectasias a los 3 años de edad.

TC y BAL
La TC de tórax y el BAL se realizaron mientras los niños estaban bajo anestesia general. Los niños fueron inicialmente intubados con un tubo traqueal y se realizó una maniobra de reclutamiento estandarizada para reducir la atelectasia relacionada con el procedimiento, que consistió en 10 respiraciones lentas consecutivas hasta la capacidad pulmonar total (presión transrespiratoria [PRS], 37 a 40 cm de agua) durante una presión positiva al final de la espiración de 5 cm de agua durante 1 a 2 segundos después de cada inspiración.

Se obtuvo un corte limitado de TC (exploración inicial a los 3 meses de edad) controlado por volumen, con tres cortes obtenidos tanto al final de la inspiración (PRS, 25 cm de agua) como al final de la espiración (PRS, 0 cm de agua); se obtuvo una TC controlada por volumen al final de la inspiración para los niños de más edad (a partir de 2007 en Perth y 2010 en Melbourne). Las imágenes de la TC se obtuvieron sin conocimiento del estado clínico del niño o los resultados de las exploraciones o pruebas anteriores para detectar infección o inflamación. Se consideró la evaluación en seis zonas (alta, media, y las zonas más bajas de los pulmones izquierdo y derecho), y en cada zona se registró la presencia o ausencia y la extensión de las bronquiectasias (en las imágenes en inspiración) y atrapamiento aéreo (en las imágenes en espiración). La bronquiectasia se definió como una relación bronquio-arteria de más de 1,0 o la presencia de un bronquio sin disminución, en el plano transversal. Para evitar la sobre interpretación de la enfermedad definida radiológicamente, en especial a partir de las exploraciones limitadas por los cortes en etapas tempranas de la vida, se definió como bronquiectasias persistentes a aquellas que estaban presentes en dos exploraciones sucesivas, descriptas de forma independiente. Esta evaluación fue realizada a los 12 meses y los 3 años de edad.

El BAL se realizó después de la TC, con el tubo traqueal sustituido por una mascarilla laríngea para el paso del broncoscopio. El lóbulo medio derecho fue lavado con tres alícuotas de solución salina normal calentada (1 ml por kilo de peso corporal), con una alícuota de lavado adicional en la língula o en el lóbulo más afectado identificado en la TC.

Inflamación pulmonar e infección
La primera alícuota de cada lóbulo se procesó para la detección de bacterias, virus y hongos. La infección pulmonar se determinó como se describió anteriormente, con la infección definida como un recuento de colonias para un organismo específico (excluyendo flora oral mixta) de 105 unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro o más. En el caso de P. Aeruginosa, sin embargo, el criterio para la infección fue la presencia del organismo en cualquier densidad en cultivos de BAL. La segunda y tercera alícuotas recuperadas del lóbulo medio derecho se agruparon y utilizaron para los análisis de inflamación. Se realizaron recuentos totales y diferenciales de células y se determinó la actividad de la elastasa de neutrófilos libre; el límite inferior de detección de actividad de la elastasa de neutrófilos fue de 200 ng por ml.

Análisis estadístico
Se realizó regresión logística para determinar las asociaciones transversales entre las variables de inflamación e infección evaluadas por medio de BAL y la presencia de bronquiectasias a los 3 meses de edad. Se realizaron análisis longitudinales para determinar las asociaciones entre variables de infección e inflamación y la presencia o ausencia de las bronquiectasias entre los 3 meses  y los 3 años de edad. Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizada para un máximo de cuatro mediciones repetidas en cada niño.

Se asumió una familia binomial, con enlace logarítmico, y correlación de estructura autorregresiva de primer orden. Se testeó la importancia de la interacción entre cada variable de inflamación e infección y la edad al momento de la exploración mediante la adición del término de interacción para un modelo que contiene ambos efectos principales y comparándolo con el modelo que contiene sólo los efectos principales. En ausencia de interacciones significativas, cada variable de interés se examinó en forma univariada, y las variables que eran significativas al nivel 0,20 se incluyeron en un modelo multivariable. Las variables se mantuvieron en el modelo multivariable si eran significativas a un nivel de 0,05.

Los análisis se realizaron por separado con bronquiectasias como resultado y con bronquiectasias persistentes como resultado. La asociación entre la presencia de bronquiectasias persistentes a los 12 meses y a los 3 años de edad y los datos recogidos a los 3 meses de edad fueron examinados con el uso de regresión logística.

Resultados

Características de los participantes del estudio
Hubo datos longitudinales disponibles a partir de los 3 meses de edad para 127 niños con fibrosis quística, con 127 evaluados a una edad media (± DE) de 0,35 ± 0,12 años, 109 evaluados a una edad media de 1,17 ± 0,20 años, 92 evaluados a 2,17 ± 0,23 años, y 81 evaluados entre los 3,20 ± 0,22 años. La razón principal para los números más pequeños de niños de mayor edad fue que los niños aún no habían alcanzado la edad de evaluación al final del período de recopilación de datos.

El punto de prevalencia de las bronquiectasias aumentó del 29,3 % a los 3 meses de edad al 61,5 % a los 3 años de edad (P < 0,001). La prevalencia acumulada de bronquiectasias alcanzó el 83,7 % a los 3 años de edad. El punto de prevalencia del atrapamiento aéreo definido por TC en cada visita fue del 68,0% a los 3 meses, del 68,5 % al año, del 71,6 % a los 2 años, y del 69,2 % a los 3 años. En la evaluación inicial, a los 3 meses de edad, 28 de los 120 niños (23,3 %) tenían actividad elastasa de neutrófilos detectable en el líquido de BAL, y 36 de 123 (29,3 %) tenían bronquiectasias en la TC de tórax.

La actividad de la elastasa de neutrófilos en el fluido BAL se asoció con la presencia de síntomas respiratorios en el momento del BAL (P = 0,007), insuficiencia pancreática (P = 0,006), e infección pulmonar (P = 0,02). La bronquiectasia en la TC inicial se asoció con síntomas respiratorios (P = 0,01), íleo meconial en la presentación  (P = 0,002), y cualquier infección pulmonar (P = 0,03) o infección con P. aeruginosa (P = 0,02).

Factores de riesgo para bronquiectasias
Los factores de riesgo para el desarrollo de bronquiectasias en el análisis multivariado fueron: íleo meconial en la presentación (odds ratio 3,17; intervalo de confianza del 95 % [IC 95%]: 1,51 a 6,66, P = 0,002), síntomas respiratorios en el momento de la TC y BAL (odds ratio 2,27; IC 95% 1,24 a 4,14, P = 0,008), actividad elastasa de los neutrófilos en el fluido BAL (odds ratio 3,02; IC 95 %, 1,70-5,35, P < 0,001), y atrapamiento aéreo espiratorio en la TC (odds ratio 2,05; IC 95%, 1,17-3,59, P = 0,01) . No hubo interacciones significativas entre los factores de riesgo y la edad en que se realizó el BAL.

Un análisis de sensibilidad, con la suposición de que una vez que se han detectado bronquiectasias todos los análisis posteriores serían positivos, mostró resultados similares, con la presencia de actividad de la elastasa de neutrófilos en el fluido BAL y la presentación inicial con íleo meconial como predictores significativos en el análisis multivariado.

Factores de riesgo para bronquiectasias persistentes
Se observaron bronquiectasias persistentes en 15 de 104 niños (14,4 %) a los 12 meses de edad y en 25 de 78 niños (32,1 %) a los 3 años de edad.

La actividad de elastasa de neutrófilos en el fluido BAL a los 3 meses de edad fue el principal predictor de bronquiectasias persistentes a los 12 meses de edad (odds ratio 7,20; IC 95%: 2,14 a 24,28, P < 0,001) y a los 3 años de edad (odds ratio: 4,21; IC 95%,1,45-12,21; P = 0,008).

Discusión

Las bronquiectasias se desarrollan tempranamente en niños con fibrosis quística. En este estudio, los factores de riesgo a los 3 meses de la edad para la detección de bronquiectasias incluyen íleo meconial en la presentación, síntomas respiratorios, infección pulmonar (especialmente por P. aeruginosa), y atrapamiento aéreo en la TC.

La actividad de la elastasa de neutrófilos en el fluido BAL libre a los 3 meses de edad se asoció con una mayor probabilidad de bronquiectasias persistentes; la probabilidad fue siete veces más alta a los 12 meses de edad y cuatro veces mayor a los 3 años de edad. Los resultados de este estudio longitudinal son coherentes con los de estudios anteriores, que mostraron que la actividad de la elastasa de neutrófilos libre en el líquido de BAL y la infección pulmonar fueron factores de riesgo tanto para el desarrollo como para la progresión de las bronquiectasias. Este estudio añade evidencia de que la actividad de la elastasa de neutrófilos libre a los 3 meses de edad aumenta las probabilidades de bronquiectasias persistentes a los 12 meses y a los 3 años de edad. El atrapamiento aéreo en la espiración en la TC fue también un factor de riesgo para bronquiectasias, y aunque esto puede representar una enfermedad pulmonar periférica de inicio temprano, la relación precisa entre el atrapamiento aéreo y las bronquiectasias requiere aclaración.

La fibrosis quística se caracteriza por una inflamación extensa y crónica neutrofílica de las vías respiratorias. Los neutrófilos desempeñan un papel importante en la defensa antibacteriana a través de la liberación y activación de enzimas, incluyendo peroxidasas (por ejemplo, mieloperoxidasa) y proteasas (incluyendo elastasa de neutrófilos). La defensa pulmonar primaria contra la elastasa de los neutrófilos es la α1 - antitripsina, que se une a la elastasa extracelular de los neutrófilos. La elastasa enlazada de los neutrófilos no puede digerir la elastina. La elastasa extracelular o asociada a la superficie de los neutrófilos que excede la capacidad de unión a antiproteasa estará activa y será capaz de digerir elastina, que se presume que es la base del desarrollo de bronquiectasias. La presencia de actividad de la elastasa de neutrófilos libre en el pulmón está asociada con una inflamación neutrofílica activa y, aunque tal actividad se observó en una minoría de los niños en cada BAL realizado en este estudio, es un potente factor de riesgo para bronquiectasias.

Deben reconocerse varias limitaciones de este estudio. En el programa CF AREST, la TC de tórax y el BAL se realizaron cuando el niño estaba en situación clínica estable y era apto para la anestesia. Por lo tanto, no se puede estimar el papel de las infecciones respiratorias virales en el desarrollo de las bronquiectasias. Además, los datos no reflejan la situación durante una exacerbación respiratoria aguda, cuando es más probable que se encuentren infecciones virales, y, por último, existe controversia acerca de si la detección radiológica temprana de las vías respiratorias dilatadas representa el inicio del proceso destructivo que resulta en la bronquiectasia. Los autores han informado que, cuando la TC se realizó con 12 meses de diferencia, la dilatación de las vías respiratorias persistió en la exploración posterior en aproximadamente el 75 % de los niños. En el presente estudio, 31 niños tenían aparente "resolución" de las bronquiectasias. Esto podría ser un problema particular en la interpretación de las vías respiratorias dilatadas en las exploraciones de cortes limitados obtenidos a una edad temprana. Para superar esta limitación, se introdujo el término "bronquiectasias persistentes" para la detección de las vías respiratorias dilatadas en dos o más exploraciones consecutivas. Además, se han definido de forma conservadora las vías respiratorias dilatadas como aquellas con una relación de bronquio-arteria de más de 1,0. Kapur y colaboradores informaron una proporción media de 0,63 (IC 95 %, 0,60 a 0,65) en 41 niños sin características pulmonares patológicas aparentes y sugieren que una proporción de más de 1,0 subestima la prevalencia de enfermedad temprana. Por lo tanto, la prevalencia de bronquiectasias en este estudio puede subestimar la prevalencia real.

El programa de vigilancia CF AREST tiene limitaciones prácticas, y proporciona un “panorama anual" sin duda no en el momento más informativo. Los datos de los autores sugieren que la evaluación no invasiva o mínimamente invasiva de los neutrófilos activados es necesaria para mostrar el verdadero papel de la actividad de la elastasa de neutrófilos libre pulmonar en el desarrollo y la persistencia de las bronquiectasias.

Desafortunadamente, tales biomarcadores no han sido estudiados en los niños con fibrosis quística. Los biomarcadores potenciales estudiados en adultos y niños mayores incluyen la desmosina urinaria, el complejo α1 – antitripsina: CD16b y YKL -40. Ninguno de ellos ha sido validado en niños o en la enfermedad temprana.

Los datos del presente estudio sugieren que el tratamiento dirigido a los neutrófilos activados o a la inhibición de la actividad de la elastasa de neutrófilos podría ser una estrategia lógica para la prevención de bronquiectasias. Tales terapias están disponibles o están bajo investigación en ensayos clínicos, destacando la relevancia de la comprensión del papel que la elastasa de neutrófilos puede jugar en el inicio y progresión de la enfermedad.

Estudios de ibuprofeno en niños mayores y en adultos han mostrado una disminución retardada de la función pulmonar y la mejoría del mantenimiento del peso, con estos hallazgos atribuidos a la actividad antiinflamatoria. Sin embargo, el ibuprofeno no es ampliamente utilizado y no se ha probado en los ensayos oportunos que abarquen niños. Los datos del estudio muestran la asociación de la actividad elastasa de neutrófilos libre en el fluido BAL a los 3 meses de edad con bronquiectasias persistentes a los 12 meses y a los 3 años de edad indicando que la actividad de los neutrófilos libre podría ser utilizada como un criterio para seleccionar recién nacidos de alto riesgo para los ensayos clínicos.

Las propiedades antiinflamatorias de los inhibidores de la elastasa de neutrófilos están bien establecidas, y al menos uno de tales agentes se ha mostrado prometedor en los primeros ensayos que incluyeron adultos con fibrosis quística.

En conclusión, la actividad de la elastasa de neutrófilos libre en el pulmón a los 3 meses de edad se asoció con el aumento de la probabilidad de desarrollar bronquiectasias persistentes a los 12 meses y a los 3 años de edad. Esta observación prepara el escenario para los ensayos de tratamiento dirigidos a los neutrófilos activados o a la inhibición de la actividad de la elastasa de neutrófilos con el fin de prevenir o retrasar la aparición de bronquiectasias en pacientes con fibrosis quística.

Comentario: Este estudio apunta a determinar los factores de riesgo para la aparición de bronquiectasias a partir de datos registrados por el CF AREST. Las bronquiectasias se desarrollan tempranamente en el transcurso de la enfermedad y son persistentes y progresivas. Se realizó TC y BAL mientras los pacientes se encontraban clínicamente estables a los 3 meses, y a 1, 2 y 3 años de edad y los datos se utilizaron para determinar los factores de riesgo asociados con la detección de bronquiectasias entre los 3 meses y los 3 años. La prevalencia de bronquiectasias aumentó del 29,3 % a los 3 meses de edad al 61,5 % a los 3 años de edad.

Los factores de riesgo propuestos para bronquiectasias fueron la presentación con íleo meconial, los síntomas respiratorios en el momento de la TC, la actividad de elastasa de neutrófilos libre en el fluido de BAL, y el atrapamiento aéreo espiratorio en la TC. De todos estos, la actividad de elastasa de neutrófilos libre en el BAL se asoció con bronquiectasias tempranas. Esta observación plantea un futuro alentador para el desarrollo de ensayos destinados a tratamientos dirigidos a prevenir o retrasar la aparición de bronquiectasias en pacientes con fibrosis quística.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo

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