Fisiopatología de los síndromes coronarios agudos

Las lesiones ateroscleróticas en los seres humanos típicamente se forman a lo largo de años o décadas, tienen uno de los períodos de incubación más largos entre las enfermedades humanas. A pesar de la cronicidad de la aterosclerosis, las complicaciones trombóticas - las consecuencias clínicas más temidas de esta enfermedad - ocurren de repente y con frecuencia sin previo aviso. Nuestro conocimiento de la enfermedad por lo general nos ha llevado a aceptar esta aparente paradoja sin asombro. 

 

 

Esta revisión examina el conocimiento actual acerca de los mecanismos que subyacen a estos síndromes. Según el punto de vista tradicional, la estenosis progresiva estrecha progresivamente el lumen de una arteria coronaria aterosclerótica en una medida tal que un pequeño trombo de plaquetas podría ocluir el vaso por completo. Por lo tanto, un trombo oclusivo que complica una estenosis de alto grado detendría el flujo ocasionando un síndrome coronario agudo por infarto de miocardio con elevación del segmento ST. 

 

Los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST se derivarían de una obstrucción incompleta o transitoria del flujo en la arteria coronaria responsable en el sitio de la estenosis crítica.

 

Estos conceptos han gobernado nuestros enfoques tradicionales de la terapia de la aterosclerosis. Nuestras herramientas de diagnóstico en general evalúan la isquemia que resulta de una estenosis fija (por ejemplo, las pruebas de estrés y la gammagrafía de perfusión) o visualizan la propia estenosis mediante una arteriografía. Nuestros tratamientos se han dirigido a la estenosis con el empleo de angioplastia o mediante cirugía de bypass.

 

 

Los resultados de estudios clínicos y patológicos han cuestionado estas nociones comúnmente admitidas acerca de las características fisiopatológicas de la aterosclerosis coronaria y de su tratamiento.^1-4  

 

Sorprendentemente, los estudios angiográficos de grandes series han puesto de manifiesto que la placa en el sitio de la lesión causante de un futuro infarto agudo de miocardio a menudo no causaba estenosis  significativa de acuerdo a lo que se observa en las angiografías previas al episodio. 

 

En el seguimiento angiográfico de las respuestas a la terapia trombolítica se ha demostrado que después de la lisis del trombo, la estenosis subyacente a menudo no causaba una estenosis crítica de la arteria. 

 

En un estudio angiográfico prospectivo de pacientes sometidos a una intervención percutánea coronaria, sólo la mitad de los acontecimientos posteriores surgieron de lesiones con estenosis suficiente como para haber justificado una intervención en el momento de revascularization.⁵ 

 

La angiografía por tomografía computarizada (CT que permite evaluar la arterial pared (no sólo el lumen), ha demostrado que las características de las placas asociados con síndromes coronarios agudos incluyen baja atenuación (es decir, poca o ninguna calcificación) y la expansión hacia el exterior de la pared de la arteria, un proceso que tiende a orientar el crecimiento de la placa minimizando la obstrucción de la luz del vaso.^6-8 

 

La ecografía intravascular ha demostrado que en los síndromes coronarios agudos, las placas culpables suelen estar próximas a las estenosis severas que son los objetivos tradicionales de las intervenciones de revascularización^.9 

 

Esta disociación entre el grado de estenosis y la propensión a provocar un síndrome coronario agudo ayuda a explicar por qué el infarto de miocardio ocurre a menudo sin ser anunciado por los síntomas inducidos por el desequilibro entre la oferta y la demanda de oxígeno (angina de pecho) que se derivarían de una estenosis de alto grado.

 

Las tecnologías que permiten la formación de imágenes en sección transversal de las arterias coronarias, tales como ecografía intravascular o la angiografía por TC, subestiman la expansión hacia el exterior de las arterias ateroscleróticas que se acomodan el crecimiento de la placa durante gran parte de su vida historia^.2 

La estenosis luminal se produce relativamente tarde en el proceso de aterogénesis, cuando el crecimiento de la placa supera la capacidad de la arteria para compensar por expansión hacia el exterior su incremento de tamaño.^{10, 11} 

 

Estos hallazgos apoyan la distinción entre el grado de estenosis y el tamaño de una placa. El aumento de tamaño compensador (expansión hacia el exterior) de la arteria durante el crecimiento de la placa puede ocultar una carga considerable de ateroma mediante la prevención de la estenosis y ocultando por lo tanto los signos y síntomas de isquemia. Placas significativas pueden residir en las paredes de las arterias afectadas sin ser detectadas en las arteriografías y sin emitir ninguna advertencia clínica tanto para el paciente como para el médico.

 

Los datos clínicos obtenidos durante la era actual de la gestión médica de la aterosclerosis han afirmado que los procedimientos invasivos para el tratamiento de las estenosis no suelen prevenir futuros episodios trombóticos con mayor eficacia que los tratamientos no invasivos. 

 

El estudio Occluded Artery Trial concluyó que la restauración del flujo coronario en la fase subaguda de un síndrome coronario agudo no mejoró la evolución.12 Del mismo modo, el estudio Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) mostraró que en general que el tratamiento médico proporciona tanta protección respecto de futuros síndromes coronarios agudos como lo hicieron los procedimientos de revascularización mecánica.¹³ Este conjunto de datos clínicos desafía la visión tradicional de la patogenia de los síndromes coronarios agudos que atribuye un papel destacado a las lesiones estenóticas críticas.

 

 

Si la progresión de la estenosis luminal a un estrechamiento crítico no causa muchos síndromes coronarios agudos, ¿cuál es el mecanismo que produce éstas manifestaciones dramáticas y repentinas de la aterosclerosis crónica? 

 

El enfoque tradicional sobre la estenosis ha desviado la atención de los estudios de autopsias realizadas por generaciones de patólogos que han atribuido los episodios coronarios más fatales a una ruptura física de las placas arteriales coronarias.

 

La ruptura de la cápsula fibrosa de la placa causa la mayoría de estas muertes. La erosión superficial de la arteria coronaria representa la mayor parte del resto de los eventos fatales. Los estudios de autopsia han demostrado que la erosión a través de la capa íntima de una placa calcificada y la hemorragia intraplaca son los disparadores sólo un pequeño porcentaje de los síndromes coronarios agudos. ^{2, 14}

 

Gran parte de los trabajos acerca de los mecanismos de la trombosis coronaria se han centrado en la ruptura de la placa, la causa más común de los síndromes coronarios agudos fatales. Una cubierta fibrosa normalmente recubre el centro rico en lípidos centro - también conocido como el núcleo necrótico - de una placa de ateroma. Esta capa fibrosa se interpone entre el compartimento sanguíneo, con sus factores de coagulación latentes, y el núcleo lipídico, una porción de la placa llena con material trombogénico. 

 

Estudios morfométricos cuantitativos han identificado las características de las placas que se han roto y causado un infarto de miocardio fatal. Tales placas a menudo, pero no siempre, tienen cápsula fibrosa fina (50 a 65 micras de espesor) .^2,15 Las placas rotas también tienden a tener grandes núcleos de lípidos y abundantes células inflamatorias, así como una calcificación puntiforme o irregular.^{7, 16} 

 

En un reciente estudio de autopsias, ¹⁷ un espesor fibroso de la cubierta de menos de 55 micras fue identificado como el mejor indicador morfológico de las placas que habían causado rupturas fatales. Más de 30% de estas placas se asociaron con una estenosis luminal de menos de 75%, incluso cuando se las estudió post mortem a presiones por debajo de los niveles fisiológicos. Por lo general, los sitios donde las placas se rompen y provocan eventos coronarios fatales tienen pocas células musculares lisas.¹⁸

 

 

 

Una amplia investigación se ha centrado en la capa fibrosa de la placa debido a su importancia en la mayoría de los infartos agudos de miocardio fatales. Esta estructura, que protege la placa de la ruptura, debe su resistencia a la tracción a las fibras intersticiales de colágeno sintetizadas principalmente por las células musculares lisas arteriales.

 

La asociación entre el adelgazamiento de la capa fibrosa y la ruptura de la placa mortal condujo a la hipótesis de que un defecto en el metabolismo del colágeno de la placa contribuye al agotamiento de esta proteína de la matriz extracelular que tiene un papel crítico en el fortalecimiento de la capa fibros.¹ 

 

Estas consideraciones han generado mucho interés en los mediadores moleculares del metabolismo del colágeno y en su funcionamiento durante la aterogénesis. Dado que las células inflamatorias se acumulan en el sitio de ruptura de las placas, y dado que los biomarcadores de inflamación predicen síndromes coronarios agudos, los estudios se han centrado en la hipótesis de que los macrófagos - y los mediadores que producen y que regulan su función – producen una disrupción en  el colágeno de la placa de una manera que puede poner en peligro la integridad de la capa fibrosa, precipitando así un síndrome coronario agudo.

 

Un estudio del control de la biosíntesis de colágeno por las células musculares lisas vasculares humanas en cultivo reveló que la exposición al interferón-γ, un producto de las células T activadas, inhibió fuertemente la capacidad de las células del músculo liso para sintetizar el nuevo colágeno necesario para reparar y mantener la integridad de la capa fibrosa.¹⁹ Incluso en las células de músculo liso máximamente estimuladas con factor de crecimiento β para producir colágeno intersticial, el interferón-γ redujo la síntesis de colágeno a los niveles basales o más bajos. 

 

Otro estudio mostró una correlación inversa entre la acumulación de células T en las placas ateroscleróticas humanas y el ARN mensajero que codifica al precursor del colágeno intersticial, una observación que apoya la relevancia in vivo de la profunda inhibición de la nueva síntesis de colágeno por un mediador derivado de las células T.²⁰

 

El nivel de cualquier macromolécula no sólo depende de su velocidad de síntesis sino también de la velocidad a la que se degrada. El colágeno intersticial es por lo general muy estable y resiste a la degradación por la mayoría de las enzimas proteolíticas. Sólo un puñado de proteasas humanas tienen una actividad de colagenasa intersticial capaz de catalizar el ataque inicial de colágeno fibrilar. Estas enzimas pertenecen a la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP). 

 

El macrófago, un tipo de célula que abunda en las lesiones que han causado trombos fatal, sobreproduce las tres colagenasas intersticiales humanas MMP - MMP-1, MMP-8, MMP-13 y – en las placas.^21-25 

Por otra parte, las placas con características similares a aquellas que han causado complicaciones trombóticas,  muestran signos bioquímicos de escisión de colágeno in situ en las regiones ricas en macrófagos.²⁴ 

 

Los estudios sobre la regulación de la producción de MMP por los macrófagos humanos han demostrado que la citoquina derivada de las células T del ligando de CD40 (CD154) aumenta la producción de colagenasa intersticial.26 Por lo tanto, la relacióne ntre las células inmunitarias adaptativas (células T) y las más numerosas células efectoras inmunes innatas (macrófagos) inhibe la síntesis y aumenta la degradación de colágeno intersticial. 

 

Estas observaciones en los tejidos humanos y en células humanas aisladas proporcionan un mecanismo celular y molecular que vincula la inflamación con un adelgazamiento y debilitamiento de la capa fibrosa que puede precipitar la ruptura de la placa, la trombosis y los síndromes coronarios agudos. 

 

Experimentos recientes demuestran que la reacción inflamatoria sistémica al infarto agudo de miocardio puede agravar la inflamación en la placa, incluyendo el aumento de la actividad de proteasa.²⁷ Este hallazgo ayuda a explicar porque los acontecimientos trombóticos recurrentes tienden a concentrarse en los síndromes coronarios agudos y, a menudo comprometen a lesiones que no se consideran responsables de la presentación inicial.⁵ También aclara porque revascularización inmediata, mediante la limitación de la lesión miocárdica y la inflamación sistémica consiguiente, puede reducir el riesgo de episodios recurrentes, mientras que la revascularización después de la finalización de un infarto generalmente no confiere tal beneficio.

 

Otro regulador recientemente reconocido de la expresión  de la proteinasa en la placa es la tensión de cizallamiento (shear stress) endotelial local que tiene relevancia clínica para la formación de lesiones propensas a la ruptura