Conceptos actuales | 18 MAR 13

Tuberculosis: ¿Qué hay que saber hoy?

A pesar de un tratamiento barato y efectivo, la tuberculosis sigue generando millones de casos de enfermedad activa y muertes en todo el mundo.
Autor/a: Dres. Alimuddin Zumla, Mario Raviglione, Richard Hafner, C. Fordham von Reyn N Engl J Med 2013;368:745-55.
INDICE:  1. Artículo | 2. Referencias
Artículo

 




A pesar de un tratamiento barato y efectivo, la tuberculosis (TBC) sigue generando millones de casos de enfermedad activa y muertes a nivel mundial. Afecta en forma desproporcionada a las personas más pobres, tanto en los países de altos ingresos como en los países en desarrollo. Sin embargo, los últimos avances en el diagnóstico, medicamentos y vacunas, como así la mejor implementación de las intervenciones ya existentes, han favorecido la atención médica y el control global de la TBC.

Epidemiología

En 2011 había 8,7 millones de casos nuevos de TBC activa en todo el mundo (13% de los cuales estaban asociados a la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), y 1,4 millones murieron, incluyendo 430.000 pacientes infectados con el VIH, lo que representa una escasa disminución del número pico de mediados de la década del 2000.

Se ha calculado que hubo 310.000 casos incidentes de TBC resistente a múltiples fármacos, causados por organismos resistentes, al menos a la isoniazida y la rifampicina, entre los pacientes informados como tuberculosos en 2011. Más del 60% de esos pacientes eran de China, India, Federación Rusa, Pakistán y Sudáfrica.

Un total de 84 países ha informado casos de TBC ampliamente resistente a los fármacos, un subgrupo de TBC multirresistente que también es resistente a todas las fluoroquinolonas más cualquiera de los 3 fármacos antituberculosos inyectables, kanamicina, amikacina y capreomoicina.

El África subsahariana ha mostrado las tasas más elevadas de TBC activa por persona, impulsada principalmente por la epidemia de VIH. El número absoluto de casos es más elevado en Asia, mientras que India y China tienen la carga más grande de enfermedad, en términos globales. En EE. UU. y la mayoría de los países de Europa occidental, gran parte de los casos ocurre en residentes de origen extranjero e inmigrantes recientes de países con TBC endémica.

Patogénesis

La fuente de Mycobacterium tuberculosis se halla en los pacientes con TBC pulmonar activa. En más del 90% de las personas infectadas con M. tuberculosis, el patógeno se encuentra en estado latente, en forma asintomática. Estudios recientes han mostrado que es posible que algunas personas adquieran y eliminen la infección aguda con M. tuberculosis.

Se calcula que el riesgo de enfermedad activa para el resto de la vida es de aproximadamente 5%. Se estima que unos 2 mil millones de personas en todo el mundo  tienen infección latente y están en riesgo de reactivación. La infección latente reduce el riesgo de reinfección por la exposición repetida, mientras que la TBC activa se asocia con mayor riesgo de un segundo episodio de TBC en la reexposición.

Las cepas resistentes de M. tuberculosis provienen de mutaciones cromosómicas espontáneas, las que ocurren con una frecuencia baja predecible. La presión de selección está causada por la mala selección de fármacos antituberculosos, la monoterapia y el agregado de fármacos únicos a regímenes que han fallado, lo que da como resultado la emergencia de mutantes resistentes (resistencia adquirida). 

La transmisión de tales cepas resistentes a otra persona puede provocar infección y finalmente la enfermedad (resistencia primaria). En varios lugares, especialmente donde la prevalencia de VIH es elevada, se han documentado brotes de infección resistente altamente fatal. La existencia de TBC totalmente resistente a los fármacos todavía requiere confirmación. La incapacidad para detectar la resistencia farmacológica da lugar a la prescripción de regímenes inapropiados, la falta de respuesta terapéutica, una mortalidad creciente y la posterior transmisión de TBC resistente.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas clásicas de la TBC pulmonar son la tos crónica, la producción de esputo, la anorexia, el adelgazamiento, la fiebre, los sudores nocturnos y la hemoptisis. La TBC extrapulmonar ocurre en el 10 al 42% de los pacientes, dependiendo de la raza o la etnia, la edad, la presencia o ausencia de otra enfermedad subyacente, el genotipo de las cepas de M. tuberculosis y el estado inmunológico. Esta TBC, que puede afectar muchos órganos, ha variado y tiene manifestaciones proteiformes, por lo que requiere un elevado índice de sospecha.

Los pacientes con TBC activa y coinfección con VIH presentan un desafío especial para el manejo clínico. El riesgo de TBC activa aumenta rápidamente luego de la infección con VIH y en este estadio, las manifestaciones de la TBC pulmonar son similares a las de las personas VIH negativas. Con un recuento de CD4 <200/mm3, la presentación de la TBC puede ser atípica, con infiltrados tenues, derrame pleural, linfadenopatías hiliares y otras formas de TBC extrapulmonar (50% de los pacientes).

Cuando el recuento de CD4 es <75 /mm3, los signos pulmonares pueden estar ausentes y la TBC diseminada, siendo sus manifestaciones las de una enfermedad febril crónica inespecífica, con compromiso orgánico y  micobacteriemia, y lo que es más frecuente, con una elevada mortalidad precoz; también se ha descrito la enfermedad policlonal. Tales casos pueden ser diagnosticados erróneamente como otra enfermedad infecciosa y a menudo el diagnóstico correcto solo se hace con la autopsia.

Un cuadro común de la TBC asociada a la infección con VIH es la TBC subclínica asintomática, con hallazgos negativos en el esputo y la radiografía de tórax, y con cultivos positivos, como se observa en el 10% de los casos de regiones donde la TBC es endémica. En estas regiones, la TBC activa es subdiagnosticada en casi el 25% de los pacientes que consulta al médico por infección por VIH. Por lo tanto, se recomienda hacer estudios de detección de la TBC en todos los pacientes con infección por VIH, con el fin de identificar la enfermedad activa y antes de comenzar el tratamiento preventivo con isoniazida del resto.

La presencia de cualquiera  de alguno de los siguientes síntomas, tos, fiebre, sudores nocturnos o adelgazamiento, tiene una sensibilidad  del 80% para identificar a los pacientes a quienes se deberá seguir investigando, aun en regiones de bajos recursos. En las zonas donde la TBC es altamente endémica se recomienda hacer el cribado proactivo de la enfermedad ya que en los pacientes con infección por el VIH o con enfermedades no comunicables (diabetes mellitus y enfermedad pulmonar crónica relacionada con el tabaco) pueden superponerse a la TBC subclínica.

Diagnóstico

Infección latente
La detección y el tratamiento de la infección por M. tuberculosis están indicados para los grupos en los que la prevalencia de la infección latente es elevada (por ej., extranjeros procedentes de regiones donde la TBC es endémica), las personas con riesgo elevado de reactivación de la enfermedad (por ej., pacientes con infección por el VIH o diabetes, y los pacientes que recibieron inmunosupresores) y, los pacientes con ambos factores  (por ej., contacto reciente con pacientes tuberculosos).

La infección latente puede ser diagnosticada mediante la prueba cutánea de la tuberculina o un análisis de liberación de interferón γ. Para detectar la infección latente por M. tuberculosis en diferentes edades y grupos de riesgo, las guías específicas de los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades (CDC) de EE. UU., el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica en el Reino Unido (NICE) y el Centro Europeo para la Prevención y el Control  de las Enfermedades recomiendan el uso de ambos estudios. La prueba cutánea de la  tuberculina es más barata y  por lo tanto es de preferencia en las regiones de bajos ingresos. Es tan sensible como el análisis de liberación de interferón γ, pero menos específica.

Tuberculosis activa
En la actualidad, los métodos estándar para el diagnóstico de TBC activa recomendados son la microscopía del esputo y el cultivo en medio líquido. En los países de bajos recursos, el cultivo en medio sólido es más rentable. El ensayo de liberación de interferón γ y las pruebas cutáneas de tuberculina no tienen ningún papel en el diagnóstico de TBC activa.

Estas evaluaciones se pueden complementar con las pruebas de amplificación del ácido nucleico, las imágenes y el examen histopatológico de las muestras de biopsia. Se calcula que en los lugares con recursos limitados y una elevada prevalencia de TBC e infección por VIH, el 30% de los pacientes con TBC y más de 90% de los pacientes con TBC multirresistente y ampliamente resistentes no son diagnosticados.

Una prueba nueva de diagnóstico molecular llamada Xpert MTB/RIF detecta el complejo M. tuberculosis en
2 horas, con una sensibilidad mucho mayor que la sensibilidad de la microscopia del frotis. En los pacientes infectados por el VIH, la prueba tiene una tasa de detección un 45% más elevada, comparada con el frotis. Este ensayo molecular tiene el potencial de mejorar el rendimiento de los programas nacionales de TBC y actualmente se hace en los laboratorios distritales de 67 países con una prevalencia elevada de TBC. Está disponible en Europa y pronto será aprobado en EE. UU.

Tuberculosis farmacorresistente
El estándar actual en los antibiogramas de fármacos de primera línea es un sistema automatizado de cultivo en medio líquido que tarda de 4 a 13 días en dar resultados. Los análisis moleculares con líneas de sonda que hay en el comercio pueden dar resultados en 24 horas, una vez que han sido validados con cultivo automatizados en líquido.

El ensayo Xpert MTB/RIF, en 2 horas informa sobre la resistencia a la rifampicina; esta resistencia también representa la multirresistencia de la TBC en ámbitos donde la prevalencia de resistencia medicamentosa es elevada, ya que la resistencia a la rifampicina en ausencia de resistencia a la isoniazida es infrecuente. El ensayo ha sido modificado para reducir los resultados positivos falsos con respecto a la resistencia a la rifampicina.

La OMS recomienda que para confirmar la resistencia a la rifampicina y la sensibilidad de los aislados de M. tuberculosis a otros fármacos, además del antibiograma estándar se realice el Xpert MTB/RIF. Otras pruebas de detección de la resistencia a los medicamentos son la observación microscópica (MODS) del antibiograma, el análisis de la nitrato reductasa y, los métodos colorimétricos para la reductasa.

El MODS permite detectar al mismo tiempo la presencia de M. tuberculosis, sobre la base de la formación de cordones y la resistencia a la isoniazida y la rifampicina. Como la mayoría de estos métodos no está disponible actualmente en los países donde la TBC es altamente endémica, se estima que en todo el mundo solo se diagnostica el 10% de los casos de TBC multirresistente y que solo la mitad de ellos recibe el tratamiento adecuado.

Tratamiento

Infección latente
Las personas con infección por M. tuberculosis que tienen un riego mayor de TBC activa requieren tratamiento preventivo. El régimen de preferencia es la isoniazida sola durante 9 meses, o más si la persona está infectada con el VIH en zonas donde la prevalencia de TBC es elevada.

En la actualidad, en los adultos sin infección por VIH de los países con una baja carga de TBC, la administración bajo observación directa de isoniazida + rifampicina, 1 vez por semana durante 12 semanas, ha mostrado ser tan efectiva como la isoniazida sola.  Este régimen se asoció con menos efectos adversos graves que el régimen de 9 meses de isoniazida sola, aunque la discontinuación del tratamiento por fenómenos adversos fue más común.

 

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