1º Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica. UNR | 06 MAY 13

Resolución del caso! ¿Cuál es su diagnóstico? XXV

Se presenta el caso de una paciente con otalgia, hipoacusia y otorrea con mala respuesta al tratamiento. Se decide su internación por presentar fiebre y otorrea con secreción fétida y astenia marcada.
Autor/a: IntraMed 
INDICE:  1. Resolución del caso | 2. Presentación del caso
Resolución del caso

Evolución:
Se indica al ingreso tratamiento antibiótico con piperacilina-tazobactam. Durante internación se constata en tomografía de tórax nódulos pulmonares cavitados de paredes gruesas, con laboratorio inmunológico que informa anticuerpos anti-proteinasa 3 positivo, asociado a lesiones de tipo granulomatosas a nivel del oído medio y vía aérea superior visualizadas mediante nasofibroscopía. Por lo que se reinterpreta el cuadro como granulomatosis de Wegener y se decide suspender el tratamiento con piperacilina-tazobactam, indicándose pulso de ciclofosfamida, prednisona 1mg/kg/día y cotrimoxazol.

Discusión e interpretación diagnóstica: Dra. María Victoria Sgro

Nos encontramos frente al caso de una mujer de 37 años con el antecedente de otitis media crónica (OMC) (para la cual había recibido múltiples esquemas antibióticos sin respuesta a los mismos), que se interna por un cuadro de otorrea fétida, registros febriles de 39° C y marcada astenia.

Durante la internación se obtiene un resultado positivo para anticuerpos antineutrófilos (ANCA) y anticuerpos antiproteinasa 3 (AP3), además se le realiza una rinofibroscopía (RFC) donde se observan lesiones de tipo granulomatosas en oído medio (OM) y vías aéreas superiores (VAS). Presenta en la radiografía de tórax y tomografía axial computada (TAC) de tórax lesiones nodulares cavitadas. En este contexto se realiza diagnóstico de Enfermedad de Wegener (EW) y comienza tratamiento con pulso de ciclofosfamida y corticoides a dosis inmunosupresoras.

Como otros datos alterados del laboratorio presenta hipoglicemia e hiponatremia, cortisol disminuido, TSH normal, T3 y T4 libre disminuidas. Nos encontramos entonces frente a una insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo.
 
Como objetivos me propongo a través de la discusión abordar determinados tópicos. Haré una breve revisión  de la EW, tratando de aplicarla siempre a nuestro caso en discusión, principalmente describir los puntos  que nos deberían haber hecho sospechar este diagnóstico y cuál sería la conducta terapéutica más adecuada.

Recordando las alteraciones en el laboratorio y sospechando que tanto la insuficiencia suprarrenal como el hipotiroidismo tengan un origen secundario (hipopituitarismo), intentaré establecer alguna probable relación con el diagnóstico de EW.
 
Respecto a la fisiopatología de la enfermedad de Wegener se sabe que es un trastorno inmuno-mediado complejo, en donde la injuria tisular resulta de un interjuego entre un suceso iniciador de la respuesta inflamatoria y una respuesta inmune órgano específica (1). La mayoría de los anticuerpos están dirigidos contra epítopes de las proteínas contenidas en los gránulos de los neutrófilos, generando los conocidos anticuerpos antineutrófilos (ANCA). Aproximadamente el 85% de los pacientes con EW presentan estos anticuerpos. Hay dos proteínas mayormente identificadas como antígenos: la proteinasa 3 que se observa en un 70-80% de los pacientes (genera los Ac anti AP3)  y la mieloperoxidasa presente en un 10% (genera los Ac anti MPO) (2), (3).

Clínicamente es importante diferenciar sus formas de presentación. Existe una forma limitada con afectación exclusiva de VAS o pulmones, que constituye la cuarta parte de los pacientes. Es una forma común de presentación, pero hay que tener muy presente que esto no excluye la progresión al compromiso de otros órganos.

La forma clásica se manifiesta con síntomas generales (fiebre, malestar, pérdida de peso, anorexia), compromiso de VAS y/o pulmonar (con síntomas y signos clínicos como tos, hemoptisis, disnea, dolor torácico) y compromiso renal. Esta forma puede además comprometer otros órganos como articulaciones, ojos, SNC, corazón, y menos frecuentemente  el tracto génito-urinario, tracto gastrointestinal, tiroides, hígado y mama (4).

Respecto al caso en discusión recordemos que la paciente presentaba ANCA (+), imágenes tipo granulomatosas por RFC e imágenes por TAC de tórax nodulares cavitadas. En este escenario el diagnóstico de EW parece muy claro. Pero recordemos que la paciente presentaba un cuadro de meses de evolución de una OMC refractaria a antibióticos. Respecto a las manifestaciones iniciales de la EW hay que recordar que la mayoría corresponde a afectación de VAS y si bien el compromiso mayor es de senos paranasales y fosas nasales, la OMC puede ser una manifestación inicial. Por lo tanto cuando nos encontramos frente a un adulto con un cuadro de OMC sin respuesta a terapias antibióticas, debemos plantearnos otras causas como las de tipo inflamatorias-inmunológicas, y dentro de ellas la EW (5), (6).

Existen ciertos criterios propuestos por el American College of Rheumatology (ACR) en el año 1990 que aún siguen teniendo vigencia y si bien fueron propuestos antes del descubrimiento de los ANCA, siguen siendo una herramienta de tipo orientadora a la hora de realizar el diagnóstico de EW. Los mismos son: inflamación de mucosa oral o nasal, radiografía de tórax anormal (presencia de nódulos, infiltrados, cavidades), sedimento urinario alterado y la presencia de granulomas confirmado por biopsia. La presencia de 2 o más criterios tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad del 92% para el diagnóstico de EW (7).

La Liga Europea contra el reumatismo (EULAR) propone una clasificación que tiene implicancia a la hora de instaurar el tratamiento: una forma localizada con compromiso de VAS  y / o enfermedad pulmonar, sin la participación de otros síntomas sistémicos o constitucionales; una forma sistémica temprana con compromiso de cualquier órgano, sin poner en riesgo la vida del paciente o la vitalidad del órgano en cuestión;  una forma generalizada con insuficiencia renal (creatinina sérica ≤ 5,6 mg/dL) o de otros órganos, que pongan en peligro la vida del paciente; una forma severa con insuficiencia renal (creatinina sérica ≥ 5,7 mg/dL) o de otros órganos, que pongan en peligro la vida del paciente; y por último la forma refractaria que constituye la enfermedad progresiva que no responde a glucocorticoides ni a ciclofosfamida (8).

En lo que se refiere al tratamiento, hay que tener en cuenta que la presencia de enfermedad severa o generalizada requiere de un tratamiento agresivo que consta de dos etapas diferentes: la de inducción (intentando una remisión completa) y la de mantenimiento (para evitar futuras recaídas) (9).

Es sabido que el uso de ciclofosfamida en la EW ha cambiado drásticamente el pronóstico de la misma. Previo al uso de este fármaco la mortalidad al año era cercana al 90%. Durante la fase de inducción se utiliza ciclofosfamida (en pulso endovenoso mensual o vía oral) asociada a corticoides (CTC). Con esto se logra una tasa de respuesta cercana al 90% y 75% de remisión completa. Luego para la terapia de mantenimiento se utilizan corticoides a dosis bajas asociados a otra droga inmunosupresora como la azatioprina.

Es interesante destacar algunas diferencia entre el uso de ciclofosfamida endovenosa y oral. Se sabe que ambos esquemas tienen similar tasa de remisión. Sin embargo, con el uso de ciclofosfamida endovenoso se obtiene una menor dosis acumulada y por ende menos efectos adversos. La ciclofosfamida utilizada por vía oral presenta menor tasa de recaída, pero mayores efectos adversos como leucopenia severa, y por lo tanto mayor riesgo de infecciones potencialmente fatales (10).

Dentro de los corticoides se utiliza la prednisona a dosis de 1 mg/kg día para luego realizar un descenso gradual de la misma. En cuanto al uso de pulso endovenoso de corticoides (metilprednisolona) son discutidas sus indicaciones formales. Igualmente parece haber acuerdo en su uso ante dos situaciones: en la glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) y en la hemorragia alveolar (8).

El rituximab fue aprobado por la FDA (2011) asociado a CTC como terapia alternativa para la inducción-remisión en pacientes en quienes está contraindicado el uso de ciclofosfamida o en quienes se niegan a su uso por los conocidos efectos adversos, sobre todo a nivel de la fertilidad (11), (12).

Cabe destacar que con la terapia inmunosupresora los pacientes tienen mayor riesgo de padecer neumonía por Pneumocistis jiroveci, por lo cual está indicado en quienes realizan altas dosis de CTC asociado a otra droga inmunosupresora como la ciclofosfamida, realizar profilaxis con cotrimoxazol en dosis diaria (80 mg/400 mg) o trisemanal (160 mg/800 mg). Además, se recomienda mantener su uso en la fase de mantenimiento. Hay diversos autores que sugieren que el uso de este antibiótico se ha asociado a una menor tasa de reacaídas probablemente por un efecto inmunomodulador y por disminuir la tasa de portadores de Stafilococo aureus (se cree que las infecciones juegan un rol desencadenante en las recaídas).
 
Otro de los puntos a abordar era la presencia de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo secundario a un probable hipopituitarismo, al que podemos definir como una disminución en la secreción de las hormonas hipofisarias que resulta de la afectación de dicha glándula o del hipotálamo. Las manifestaciones clínicas derivan de la disminución de la secreción de las hormonas producidas por la hipófisis o por síntomas compresivos en caso de tratarse de una masa selar.

 

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