Riesgos y beneficios | 01 ABR 13

Asma y supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal

Se creía que la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal era infrecuente cuando se trataba a niños asmáticos con corticosteroides inhalados o esteroides nasales. Las pruebas de tolerancia a la insulina y metirapona no confirman esta creencia.
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Autor: Dres. Ekkehard Werner Zöllner, Carl J. Lombard, Ushma Galal, F. Stephen Hough, Elvis M. Irusen and Eugene Weinberg Pediatrics 2012; 130; e1512

Se creía que la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (SHPA) era infrecuente cuando se trataba a niños asmáticos con corticosteroides inhalados (CCIs) o esteroides nasales (ENs). Las pruebas de tolerancia a la insulina y metirapona no confirman esta creencia.

En cuanto a lo primero, un estudio de cohorte reveló que cuando los niños asmáticos son tratados con un inhalador de clorofluorocarbono de dosis medida (IDM) con dipropionato de beclometasona (DPB) sin un espaciador en una dosis de 250 a 600 µg/m2 por día, se puede esperar que todos los niños tengan una supresión del eje pituitario hipotalámico (EPH) después de 6 a 42 meses.

Cuando se realizó la prueba de metirapona en niños asmáticos tratados con budesonide, clorofluorocarbono, o  IDM hidrofluoroalcano (con o sin espaciador), así como con DPB nasal, la prevalencia de SHPA fue del 35%  (intervalo de confianza del 95% [IC]: 17-56). Hay muchas explicaciones posibles para la diferencia en los resultados de estos 2 estudios, 1 de los cuales se pone de relieve más adelante.

La supresión del hipotálamo y la pituitaria debido a corticosteroides exógenos precede a la inactividad y atrofia de las glándulas suprarrenales. Al retirar los corticosteroides, la recuperación central precede a la recuperación periférica, que a menudo requiere niveles plasmáticos “supernormales” de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).La función adrenal puede tardar un mínimo de 9 meses en normalizarse.

La prueba de metirapona es ideal para distinguir entre los diferentes niveles de supresión del EPH. En niños atópicos, la omisión de esteroides por parte del niño o el cuidador puede activar la recuperación del hipotálamo y la pituitaria (HP). Esto podría llevar a que algunos niños se presenten con insuficiencia suprarrenal (aumento insuficiente del 11-desoxicortisol [11DOC] en la prueba de metirapona) y no con deterioro de la función HP (aumento inadecuado de ACTH en las pruebas de metirapona).

Los pacientes con hipopituitarismo responden de manera diferente. En estos pacientes, las glándulas suprarrenales no han perdido aún su función, porque el deterioro HP no se produce el tiempo suficiente o es leve. Por consiguiente, se puede esperar que muchos pacientes tengan supresión hipotalámica pituitaria (SHP) sin disfunción suprarrenal concomitante.

En el estudio piloto recientemente publicado, los autores identificaron el uso concomitante de ENs, dosis acumulativa de CCIs, y el tamaño corporal como factores que contribuyen al desarrollo de SHPA en niños asmáticos tratados con CCIs. Es necesaria la confirmación con  estudios más grandes. Los autores, por lo tanto, realizaron un estudio para determinar la prevalencia y los factores predictivos para los diversos grados de SHPA en niños asmáticos tratados con corticosteroides en las unidades de alergia de los hospitales infantiles académicos en Ciudad del Cabo, Sudáfrica.

Métodos

Se reclutaron 143 niños asmáticos, de 5 a 18 años de edad que utilizaban CCIS con o sin tratamiento adicional con corticosteroides, en las unidades de alergia del Hospital de Niños Tygerberg, el Hospital de Niños de la Cruz Roja, y el Instituto de Neumonología durante un período de 2 años.

Fue incluido cada paciente elegible ≥11 años y cada segundo paciente elegible < 11 años, y se obtuvo el consentimiento informado. Los niños que tenían disfunción del EPH, hipotiroidismo no tratado o enfermedad hepática, y aquellos que fueron tratados con fenobarbital, fenitoína, rifampicina, amitriptilina, clorpromazina, neomercazole, o terapia de reemplazo hormonal fueron excluidos.

Se documentaron los síntomas compatibles con SHPA en el pasado (hipoglucemia, shock, disminución del nivel de conciencia y convulsiones) y en el presente (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, debilidad, cansancio, y mareos).

Se registraron la dosis diaria y acumulada de CCIs, ENs, esteroides tópicos (ET) y corticosteroides orales (CCOs). Las dosis de CCIs, de ENs, y de CCOs se corrigieron por área de superficie corporal (ASC) y se convirtieron en equivalentes de hidrocortisona. Todos los ETs fueron convertidos, en peso para base de peso, a los equivalentes de potencia de hidrocortisona.

La adherencia al tratamiento con corticosteroides se evaluó por 2 investigadores diferentes en distintos momentos preguntando cuántas dosis omitieron la semana anterior. Se registró el mayor número de omisiones. Se administró el cuestionario de control del asma, se determinó la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1), capacidad vital forzada (CVF), y tasa de flujo espiratorio máximo), y se determinó la puntuación de asma. Se registraron altura, peso, y cambio de la presión arterial sistólica, medida con un dispositivo electrónico de medición de presión arterial.

Se calcularon la velocidad de crecimiento anualizada (VC) y la velocidad de peso (VP) extrayendo de los registros los datos de altura y peso de ~1 año antes. Se utilizaron los siguientes estándares de crecimiento: las normas del Reino Unido 1990 de peso, talla e índice de masa corporal; las normas del Reino Unido 1966 de VC para la VC; y las normas de Gerver 2001 de VP para VP.

Las medidas antropométricas y las velocidades se registraron como puntajes de DE (PDEs). Se tomó una muestra de sangre en ayunas entre las 8 am y las 9 am para cortisol y ACTH. Se realizó la prueba de metirapona durante la noche (PMN) si el cortisol sérico en ayunas por la mañana era >83 nmol/L. Una respuesta adecuada fue definida por un aumento de ACTH desde la línea de base a >106 pg/mL (23,3 pmol/L), un aumento de 11DOC a >208 nmol/L, o un 11DOC+ aumento de cortisol a >400 nmol/L.

Estudios

El cortisol sérico se midió con el estudio automatizado quimioluminiscente ADVIA (Bayer, Dublín, Irlanda). La sensibilidad analítica fue de 5,5 nmol/L. En 107,05 nmol/L, el coeficiente intraestudio de variación (CV) fue del 3,69%, mientras el CV interestudio fue de 5,45%. No se conoce reactividad cruzada a la fluticasona, budesonida, beclometasona, o prednisona.

La ACTH se midió mediante un procedimiento automatizado quimioluminiscente secuencial inmunométrico (Immulite 2000, Siemens Healthcare Diagnostics, Flandes, NJ). Su sensibilidad analítica fue de 5 pg/ml (1,1 pmol/L), mientras que la precisión a 23 pg/ml (5 pmol/L) varió del 8,7% a 10%.

No se informó reactividad cruzada. Los niveles de 11DOC en plasma fueron establecidos mediante la utilización del radioinmunoensayo competitivo Biosource. Su sensibilidad analítica fue de 0,1 nmol/L; se informó 0,1% de reactividad cruzada con cortisol. El CV intraestudio a 82 nmol/L fue del 7,8%, y el CV interestudio de 95 nmol/L fue del 14,1%.

Análisis estadístico

Las velocidades de crecimiento se analizaron con el Analizador de Crecimiento, versión 3.5 (Rotterdam, Países Bajos). Se calculó la prevalencia de SHPA ajustada por edad, supresión hipotalámica-pituitaria, supresión adrenal, y el correspondiente IC. Se calcularon las correlaciones de Spearman (r) entre la ACTH, 11DOC, 11DOC + cortisol postmetirapona, y cada variable continua.

La prueba exacta de Fisher se utilizó para establecer la significación estadística de las variables nominales. Para modelar el ACTH en los CCIs diarios + EN/m2, se utilizó una regresión cuantil de polinomios fraccionales de orden -2 y -1. También se obtuvo el CI de la mediana de predicción de ACTH. Sobre la base de las correlaciones lineales de Spearman más significativas, se realizó una regresión linear múltiple para probar asociaciones con el ACTH postmetirapona.

Se realizó una transformación de raíz cuadrada de ACTH postmetirapona en el modelaje para mejorar la normalidad de la varianza del modelo. Se realizó regresión logística univariada y multivariada para probar la asociación con SHPA. La regresión lineal múltiple y los modelos logísticos multivariados se ajustaron para las características basales (edad e IMC).

Se ajustaron los modelos lineales y cuadráticos para probar las asociaciones no lineales. No se hicieron correcciones matemáticas para múltiples comparaciones. Excepto la prevalencia ajustada por edad de SHPA, SHP y supresión adrenal (SA), que se llevó a cabo en Stata (Stata Corp, College Station, TX), todos los otros análisis estadísticos se realizaron con R (www.r-project.org).

Resultados

Prevalencia
La prevalencia varió con el grado de supresión del EPH. La hipocortisolemia (cortisol sérico basal <83 nmol/L) fue menos común, y la SA (11DOC postmetirapona <208 nmol/L o 11DOC + cortisol <400 nmol/L) fue más común. Las prevalencias de SHP (ACTH postmetirapona <106 pg/ml [23,3 pmol/L) y SHPA (ACTH postmetirapona <106 pg/mL [23,3 pmol/L] y 11DOC postmetirapona <208 nmol/L y 11DOC postmetirapona + cortisol <400 nmol/L) fueron similares.

La totalidad o parte del eje estaba suprimido en dos tercios de los pacientes. Se produjeron náuseas, vómitos, y diarrea durante el tratamiento en sólo 2 de los 8 pacientes con evidente hipocortisolemia (p= 0,016). Por otra parte, los síntomas de anorexia, debilidad, lasitud, fatiga o mareo, así como un percentil de VC <25, VP<-2 PDE, o hipotensión ortostática (un caída de la presión arterial sistólica ≥20mmHg de pie a yacente), no fueron frecuentes en los niños con supresión.

Predictores de la supresión
Algunas variables fueron débiles, pero significativamente correlacionadas con la ACTH, el 11DOC, y/o 11DOC + cortisol. No se encontró correlación con los CCOs, CCIs, ENs o ETs/m2 acumulados, los ETs/m2 mensuales y la puntuación del asma. No se encontró asociación significativa entre SHPA y el número de cursos de CCOs administrados en el año previo (P=0,355). Tampoco hubo diferencia significativa en el promedio de √ ACTH, √ 11DOC y √ 11DOC + cortisol postmetirapona entre los que recibieron ETs potentes (betametasona) y aquellos que no lo hicieron (los valores de P fueron 0,711, 0,829, y 0,7 respectivamente).

La línea de regresión cuantil basada en polinomios fraccionales, con la adherencia a los CCIs como covariable adicional, en el gráfico de dispersión de ACTH postmetirapona versus los CCIs diarios + ENs/m2 confirma una correlación inversa leve a la dosis de corticosteroides (modelo R2= 0,115).

A dosis fisiológicas (lo que equivale a una tasa de producción normal de cortisol de 3-10,6 mg/m2 por día), la mediana de respuesta de ACTH no fue lineal, mientras que a dosis suprafisiológicas la respuesta fue lineal. El IC alrededor de la mediana predijo que se extienda a ambos lados del nivel de  ACTH de 106 pg/ml (corte entre una respuesta adecuada e inadecuada de ACTH), lo que indica que el efecto de la dosis de ACTH no es significativo en estos niveles.

Un análisis de regresión logística univariado también identificó la dosis diaria por m2  de CCIs + ENs como un determinante significativo de la SHPA (P=0,038). Las dosis acumuladas de CCI + EN por m2 y la dosis de CCI + EN por m2 acumulativa para el año anterior fueron, sin embargo, no significativas (P= 0,450 y 0,380, respectivamente).

Sólo 84 personas, no tratadas con ETs, se consideraron para los modelos de predicción. Se encontró que un modelo de regresión lineal de  ACTH √ postmetirapona explicaba el 17,6% (R2=0,176) de la varianza. Se identificó baja adherencia a CCI y EN, así como al IMC como factor de protección significativo para una inadecuada respuesta de ACTH.

Como se ha indicado por el tamaño del efecto, un niño que sólo tenía 50% de adherencia al tratamiento con CCI, se puede esperar que tenga un nivel de ACTH postmetirapona de 125 pg/mL (27,5 pmol/L) más alto que un niño que es 100% adherente. De manera similar, el nivel de ACTH postmetirapona de un paciente que pierde la mitad de su terapia de EN sería 116 pg/mL (25,5pmol/L) mayor en comparación con el nivel de uno que cumple totalmente el tratamiento. Además, el nivel de ACTH postmetirapona de un niño con un PDE de IMC de 2 sería 100 pg/mL (22 pmol/L) mayor que el de uno con un PDE de IMC de 0.

Un modelo de regresión logística para SHPA identificó al porcentaje de adherencia al CCI y al registro diario de la dosis por m2 de EN  como predictores significativos de su desarrollo. Un paciente tratado con una dosis de 400 µg de DPB por día es 3 1/2 veces más probable que  presente SHPA en comparación con un niño que no usa ENs.

Función pulmonar y control del asma
La única función pulmonar que se encontró asociada significativamente con SHPA fue el VEF1/CVF. Esto fue independiente de las dosis acumulativas de CCI + EN, el porcentaje de CCIs y la adhesión a los ENs, y la puntuación de asma. Un niño con un VEF1/CVF  <80% se encontró que tenía una probabilidad 4 veces mayor de desarrollar SHPA que un niño que tenía un VEF1/CVF >80%.

La prevalencia de SHPA en niños bien controlados (puntuación de asma <0,75) se encontró que era del 20% (IC95%: 5,7-43,7), mientras que la prevalencia de SHPA en los niños mal controlados (puntuación >1,5) fue del 55% (IC95%: 31,5-76,9). Por lo tanto la prevalencia de SHPA no cambia significativamente con el nivel de control del asma. En los 8 niños que presentaron hipocortisolemia, la diferencia fue acentuada pero no significativa (14% [IC95%: 0,4-57,9] para un buen control versus 43% [IC 95%: 9,9- 81,6] para el control deficiente).

Discusión

La prevalencia de SHP del 22% confirma los resultados del estudio piloto de los autores recientemente publicado. El gran tamaño de la muestra permite la generalización de los resultados de los autores a otras poblaciones de estudio.

Si se utiliza la misma metodología, el 15% al 30% de los niños que asisten a las unidades de alergia pueden tener una respuesta inadecuada de ACTH al estrés. Esto, en sí mismo, puede no ser clínicamente relevante. La SHP severa o prolongada podría, sin embargo, causar la atrofia de las glándulas suprarrenales y responder menos a la ACTH.

Se puede precipitar una crisis suprarrenal si el niño está expuesto a estrés, especialmente si se combina con el cese o una dosificación inadecuada de corticosteroides exógenos. Sin embargo, en la práctica, la crisis suprarrenal es poco frecuente. El estudio de los autores podría explicar por qué.

El punto de corte más adecuado para una respuesta adecuada de ACTH después de una PMN está abierto a debate. Se propusieron niveles tan bajos como 64 (14,1 pmol/L) a tan altos como 200 pg/mL (44 pmol/L). El punto de corte de 106pg/mL (23,3 pmol/L) utilizado en este estudio, estaba basado en el único ensayo publicado que comparaba la respuesta de la ACTH de la prueba de tolerancia a la insulina con la respuesta de la PMN en adultos con función pituitaria normal.

Se encontró que ninguna persona de los dos grupos tuvo una respuesta de ACTH menor de 100 pg/mL (22 pmol/L). Aunque no es el estudio más grande sobre este tema, sigue siendo la mejor comparación de la PMN a la hipoglucemia. El exceso o la falta de diagnóstico se mantiene al mínimo estableciendo el nivel de decisión entre los extremos sugeridos (es decir, en 106 pg/mL [23,3 pmol/L]). Uno sólo puede asumir que el punto de corte establecido para adultos también aplica a los niños.

Se encontró que dos veces el número de niños asmáticos que tenían SHP tienen supresión adrenal. Ambos niveles de 11DOC y 11DOC + cortisol deben aplicar, indicando una inhibición apropiada de la 11 β-hidroxilasa por metirapona para producir 11DOC con la consiguiente disminución de la producción de cortisol.

El alto número de niños con supresión adrenal sugiere que el eje ya está en proceso de recuperación en estos niños. Sus estructuras centrales se han recuperado totalmente, pero su función suprarrenal sigue afectada. La supresión del eje no es un fenómeno a todo o nada. Está, de hecho, en un estado de flujo constante determinado por la adhesión, el ajuste de la dosis, la técnica y el uso de esteroides suplementarios, así como por factores genéticos y epigenéticos.

Como se muestra previamente y se confirma en este estudio, la insuficiencia suprarrenal, aunque presente bioquímicamente, no suele ser clínicamente aparente. Si se expone al estrés junto con la interrupción brusca del tratamiento con corticosteroides, puede desencadenarse una crisis suprarrenal franca.

La SHPA puede así ser dinámica, presentando un espectro de leve e inaparente a severa y clínicamente evidente. Presumiblemente, este dinamismo reversible se pierde cuando las glándulas se han atrofiado, llevando potencialmente a la muerte, si el cortisol no es adecuadamente sustituido por corticosteroides farmacológicos.

El presente estudio sugiere que el 65% de los pacientes que asisten a las unidades pediátricas de alergia pueden sufrir los efectos supresivos de los esteroides, necesitándose un examen que permita detectar SHPA. Para este fin, los autores propusieron recientemente la ACTH sérica a la mañana. Sin embargo, sería prematuro recomendarlo para uso universal, razón por la cual los autores trataron de identificar predictores de SHPA.

El análisis de regresión logística univariado identificó el CCI + EN/m2 como un predictor significativo para SHPA. Sin embargo, al trazar la ACTH postmetirapona contra CCI + EN/m2, es evidente que la relación dosis-efecto es débil. Además, en dosis suprafisiológicas este efecto se pierde, por lo que es imposible predecir SHP a dosis altas. Es necesaria la confirmación con un estudio más grande porque el número de pacientes con estas dosis es pequeño.

El modelo de regresión lineal de ACTH √ postmetirapona identifica el IMC y el porcentaje de adhesión a CCI y EN como predictores útiles. Una respuesta normal de ACTH al stress debe ser de al menos de 100 pg/mL (22 pmol/L). La diferencia de 100 pg/mL (22 pmol/L) en la liberación de ACTH entre un niño de peso normal y un niño obeso es por lo tanto clínicamente significativa. La probabilidad de que un niño delgado desarrolle SHPA podría ser aún más alta.

Al reducir a la mitad la adherencia a los CCIs o los ENs, se espera que ocurra un aumento de ACTH de 125 a 116 pg/mL (27,5- 25,5 pmol/L) durante el estrés. La mala adherencia, por lo tanto, también ejerce un efecto protector sobre el desarrollo de la SHPA.

El cumplimiento del CCI, determinado mediante los dispositivos de medición electrónica, oscila entre el 63% y el 92%, similar a lo encontrado en el estudio de los autores (79%), usando un cuestionario no dirigido. Debido a que la auto-comunicación de adherencia suele ser una sobreestimación, la adherencia real puede ser incluso menor.

El modelo de regresión logística para SHPA identifica claramente el registro diario de dosis de ENs por m2 como el predictor más significativo. Esto concuerda con el hallazgo del estudio piloto de los autores. Los ENs evitan los pulmones y entran en la circulación sistémica directamente a través de la absorción en la mucosa nasal y por lo tanto puede tener un mayor efecto sistémico que los CCIs, que ingresan a la circulación pulmonar primero.

El efecto sistémico también puede ser mediado por la inhibición directa de la producción de cortisol adrenal por los ENs a través de un corto circuito de realimentación. Por lo tanto sería más probable la supresión adrenal, sin una supresión previa a nivel HP.

La documentación limitada hace difícil determinar la dosis mensual de ETs con precisión. Esta es una limitación bien reconocida en los estudios dermatológicos. Por otra parte, la categorización de los ETs en los diferentes grupos de potencia por su capacidad de escaldar la piel es problemático porque esta evaluación es subjetiva. Además, la potencia tal como se determina por la vasoconstricción no es la misma potencia que se determina en base al peso. Esto explica la falta de correlación entre el ET/m2 mensual y los resultados postmetirapona. La evidencia de la bibliografía sugiere que los ETs raramente precipitan SHPA, a menos que se usen agentes muy potentes para tratar un porcentaje significativo del ASC o varios corticosteroides que se administran a través de varias rutas.

La exposición combinada a CCIs y CCOs ha demostrado que aumenta el riesgo de SHPA. La falta de correlación con CCO/m2 acumulado fue por lo tanto inesperado. Esto puede reflejar el tratamiento y la adherencia en la práctica. Los cursos de CCOs se prescriben a menudo en previsión de una exacerbación, pero, en ausencia de un ataque, nunca debería administrarse, o el curso debería acortarse. De esta forma la carga de corticoesteroides es reducida, haciendo que la supresión sea menos probable.

Un niño con un VEF1/CVF <80% tenía una probabilidad significativamente mayor de desarrollar SHPA que un niño con un VEF1/CVF ≥80%. También había una tendencia en los niños con un puntaje alto de asma a tener una mayor prevalencia de SHPA. Ambos hallazgos fueron inesperados porque un buen control se asocia con mayores dosis supresoras de corticosteroides.

Antes se pensaba que la insuficiencia suprarrenal relativa en niños asmáticos podría contribuir al desarrollo de asma más severo. Una sugerencia alternativa fue que el asma en sí regula hacia abajo la  actividad del EPH por inhibición de la liberación de corticotrofina, posiblemente a través de la mediación de la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral-α. También se describieron una gran variación interindividual en la respuesta adrenal a la ACTH, la biodisponibilidad reducida de los glucocorticoides, y los mecanismos de transducción de señal alterados.

Conclusiones

Dos tercios de los niños tratados con corticosteroides en las unidades de alergia pueden tener un grado de disfunción del EPH.

La SHP puede ocurrir a dosis equivalentes a las dosis diarias de producción de cortisol.

El uso de ENs, además de CCIs, es un predictor significativo de SHPA. Las dosis acumulativas de corticosteroides no son predictivas. El IMC alto y la baja adherencia a los CCIs y ENs protegen contra la SHPA. El VEF1/CVF bajo puede ser predictivo de SHPA independientemente del efecto supresor de los corticosteroides.

Por lo tanto, los autores recomiendan que en cada niño asmático con un IMC bajo, que se trate con CCIs y ENs, y tengo buena adherencia al tratamiento, debe evaluarse su función del EPH.

Aunque es deseable, una evaluación antes del comienzo del tratamiento no es factible debido a que el médico de atención primaria inicia invariablemente el tratamiento con CCI en la presentación. Cada esfuerzo, sin embargo, debería hacerse para determinar el nivel de adhesión a los corticosteroides.

Se requiere investigación adicional para identificar factores genéticos que pueden predecir o proteger de la SHPA.

Comentario: El presente estudio destaca la importancia de la evaluación del eje hipotálamo- hipofisario-adrenal en algunos pacientes asmáticos que reciben tratamiento crónico con diferentes tipos de esteroides. Es necesario tener presente cuales son los factores de riesgo conocidos para desarrollar supresión del eje por el tratamiento para considerarlo en su seguimiento y ser cautos en la asociación de diferentes formas de corticoides en estos pacientes. 

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra Alejandra Coarasa

 

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