Efectos del tratamiento con isotretinoina en el sueño

La isotretinoina se une y activa a los receptores retinoides nucleares; receptores del ácido retinoico (RARs) y receptores de retinoides X (RXRs), regulando la proliferación celular y diferenciación.  Maret y col reportaron que el gen que codifica el RARs determina la contribución de oscilaciones delta en la electroencefalografía de sueño (EEG) en ratones.  En un reporte reciente, ratones deficientes en vitamina A mostraron una atenuación significativa de la potencia de las ondas delta en el EEG.  Estos resultados sugieren que el retinol y sus derivados están involucrados en la oscilación delta durante el sueño en ratones.

Se han descripto unos escasos reportes de casos de patrones de sueño alterados en humanos.  En el primer reporte, dos hombres experimentaron un cambio en el patrón del sueño 2.3 semanas luego de iniciar isotretinoina.  Otro reporte describió la aparición de hipersomnia luego de 3 días de tratamiento con isotretinoina, resolviendo a los 3 días de suspender la droga.  Recientemente, se reportó un caso de síndrome de Kleine Levin en relación temporal con el tratamiento con isotretinoina.  Aunque es difícil hacer conclusiones con respecto a los cambios de la arquitectura del sueño por la falta de uso de la polisomnografía (PSG) en estos reportes de casos, en base a los reportes realizados en ratones los autores hipotizaron que el tratamiento con isotretinoina podría mejorar el sueño delta en humanos.

En este estudio, se evaluó el efecto de la isotretinoina en la arquitectura del sueño por PSG en pacientes con acné antes y luego del primer mes de tratamiento.

Se excluyeron del estudio pacientes menores de 16 años o mayores de 40 años, embarazadas o mujeres en lactancia, por el efecto teratogénico de la isotretinoina. Otros criterios de exclusión incluían pacientes con desórdenes del sueño, enfermedades psiquiátricas al momento del estudio o previamente, tratamientos previos con isotretinoina, etetrinato o acitretin, y elevación clínicamente significativa de los valores de laboratorio en el escreening.

La isotretinoina se administraba en dosis de 0.5 mg/kg/día divididas en dos dosis administradas con las comidas por 24 semanas.

Se realizaban determinaciones clínicas y de PSG luego del primer mes de tratamiento.

Determinaciones clínicas.

A todos los pacientes se les realizaba un exámen dermatológico completo realizado por un dermatólogo y se graduaba el acné acorde a su severidad según el Leeds Revised Acne Grading System en escalas de 0 (sin lesión de acné) a 12 (acné nódulo quístico).

Los síntomas de depresión se evaluaban por el psiquiatra. 

La somnolencia subjetiva se determinaba por la escala de Epworth.

Registros de Polisomnografía:

Se realizaban 2 registros en cada paciente, uno basal y otro al mes de tratamiento con isotretinoina.  Los registros de polisomnografía de toda la noche se realizaban por un sistema computarizado que consistía en: monitoreo del sueño a través de 6 canales EEG, dos canales de electrooculograma y un canal de electromiografía (EMG); monitoreo respiratorio a través de un termistor y de un sensor de presión nasal para la detección de apnea, hipoapnea, cinturones de esfuerzo para la detección del movimiento tóraco-abdominal y oxímetro de pulso; y electrocardiograma; EMG tibial bilateral.  Todos los registros se basaban en los criterios de la Academia Americana de Medicina del Sueño.  Los estadíos del sueño se calificaban como W (débil), N1 (estadío 1 del sueño), N2 (estadío 2 del sueño), N3 (sueño de ondas lentas (SWS)) y R (movimientos oculares rápidos del sueño REM).  Los parámetros del sueño se determinaban basados en los registros del sueño e incluían un tiempo total de sueño (TST; en min), latencia de sueño (SL; desde apagar la luz hasta un periodo cualquiera de sueño en min), porcentaje efectivo de sueño (TST, tiempo total de registro), despertar luego del inicio del sueño, porcentaje de TST en cada estadío (tiempo en cada estadío), estadío de latencia REM.  Los eventos respiratorios incluían: índice apnea, hipoapnea (AHÍ; número total de apneas e hipoapneas).

De 20 pacientes, 12 (60%) completaron el estudio.  Seis (50%) eran varones y las edades variaban desde los 17 a los 37 años.  De los 8 pacientes que no completaron el estudio, siete no continuaron el seguimiento por razones personales, y el restante se suspendió por fotosensibilidad relacionada con la medicación.

Ningún paciente presentaba síntomas de depresión en la evaluación basal ni al mes de tratamiento con isotretinoina.  Se encontró un incremento significativo en la eficiencia del sueño y una disminución significativa en la latencia del mismo.  No hubo cambios significativos en otros parámetros del sueño de la PSG ni de los scores Epworth.

El tratamiento de 1 mes con isotretinoina se asocia con el incremento de la eficiencia del sueño y con disminución de la latencia del sueño.  No se encontraron cambios significativos en los estadíos del sueño ni en la somnolencia durante el día.

Los receptores del ácido retinoico se expresan en gran medida en el cerebro donde están involucrados en la regulación de funciones neurales posiblemente a través de los efectos en los neurotransmisores dopaminérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos.  Estos tres neurotransmisores están involucrados en regular el sueño y el despertar, por lo que se presume que la isotretinoina tendría algunos efectos en el sueño. 

De los tres reportes de casos publicados sobre alteraciones del sueño asociadas al tratamiento con isotretinoina, dos de ellos se asociaron a hipersomnia.  Se reportó la asociación de hipersomnolencia a intoxicación con vitamina A.  

Estudios en ratones sugieren el rol de genes que codifican RARs con respecto a la contribución de las oscilaciones delta en el EEG de sueño.

Los autores presentaron la hipótesis que el tratamiento con isotretinoina mejoraría las SWS en humanos.  Sin embargo, no pudieron confirmar esa hipótesis.  Aunque no significativa, hubo una tendencia hacia la disminución del % de sueño N3 desde 22.2% al 16.1% previo a 1 mes de la terapia con isotretinoina.  Esta tendencia no coincide con la hipótesis inicial de un incremento del sueño delta con isotretinoina.

Se especula que las diferencias entre los estudios en ratones y el actual se deba probablemente como consecuencia de la diferencia de edad y de especies.  La vitamina A y sus derivados juegan un rol esencial durante la embriogénesis, particularmente en el desarrollo del sistema nervioso central.  Es probable que la edad pueda afectar la respuesta de la isotretinoina.  La edad media de la población de este estudio fue bastante alta (23.8 años).  La isotretinoina en dosis terapéuticas podría tener un mayor impacto en un cerebro jóven en desarrollo que en un cerebro completamente desarrollado.  Además, se sabe poco respecto de los efectos de la isotretinoina en la arquitectura del sueño en humanos por el poco uso de la PSG.

El SWS es un sueño profundo en humanos y se define por la oscilación en el rango de frecuencia delta del EEG (menor de 2 Hz, en humanos).  El resultado de los autores sugiere que la isotretinoina en dosis terapéuticas no mejora la oscilación delta durante el sueño en humanos.

El tratamiento con isotretinoina según este artículo demuestra que el tratamiento con isotretinoina mejora ligeramente el tiempo nocturno de sueño sin afectar los estadíos del sueño ni la somnolencia durante el día.  Se necesitan de más estudios con grupo placebo y mayor número de pacientes de menores edades para un mejor entendimiento del impacto de la isotretinoina en la regulación del sueño.