Diagnóstico y Tratamiento | 09 OCT 12

Revisión de la neuropatía periférica diabética dolorosa

La polineuropatía periférica es frecuente en los pacientes con diabetes. Los tratamientos disponibles suelen tener respuestas dispares y su tolerabilidad, en general, no es buena, de allí la necesidad de nuevos fármacos para su tratamiento.
Autor/a: Dres. Spallone V, Lacerenza M, Marchetini P y colaboradores Fuente: SIIC Clinical Journal of Pain Dic 2011

Introducción

Los autores realizaron una revisión de los conceptos actuales sobre dolor neuropático (DN) y los métodos diagnósticos y de tratamiento de la neuropatía periférica diabética dolorosa (NPDD). Para esto se efectuó una búsqueda en la base de datos Medline en marzo de 2011, con los siguientes términos de búsqueda: “neuropatía diabética dolorosa” o “polineuropatía diabética dolorosa” o “neuropatía periférica diabética dolorosa”.

DN

La definición actual de DN es “el dolor iniciado como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial”, sobre la base de que este dolor es producto de un procesamiento somatosensorial alterado dentro del sistema nociceptivo y sus vías descendentes y ascendentes. En estos fenómenos participarían también las células gliales e inmunológicas.

Los criterios diagnósticos comprenden una distribución neuroanatómica distintiva del dolor, antecedentes que sugieran enfermedad o lesión del sistema somatosensorial central, además de saber si cualquiera de esos hallazgos está respaldado por al menos una prueba confirmatoria. Si bien no se incluyen signos y síntomas, se reconoce que el DN es una combinación de dolor y otros síntomas sensitivos asociados con lesiones nerviosas.

Para valorar el DN, un fenómeno subjetivo, se elaboraron diversos cuestionarios autorreferenciales, como el Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Pain Scale, Douleur Neuropathique en 4 preguntas (DN4), Neuropathic Pain Questionnaire, pain DETECT, ID-pain, Short-Form McGill Pain Questionnaire, Brief Pain Inventory (BPI) y el Neuropathic Pain Symptom Inventory.

Según el Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT), deben evaluarse las características del dolor, como la intensidad, la medida en una escala de 0 a 10; la funcionalidad física, evaluada mediante el Multidimensional Pain Inventory y la escala de interferencia del BPI; la funcionalidad emocional, definida por el Beck Depression Inventory and Profile of Mood, y el puntaje del paciente sobre la mejora global mediante el Patient Global Impression of Change.

Los resultados de las pruebas de laboratorio tienen valor sólo en el contexto de un examen clínico exhaustivo. La prueba más sencilla y confiable para evaluar las fibras nociceptivas A-delta es la determinación de los potenciales evocados tardíos por láser, útil tanto en el DN central como periférico. Otra prueba es la biopsia de piel con cuantificación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas, ambas poco accesibles. Las neuroimágenes (tomografía por emisión de positrones para el sistema nervioso central y resonancia magnética nuclear funcional para el sistema nervioso central y periférico) se han usado mucho en el ámbito de la investigación de los mecanismos centrales del dolor crónico o para visualizar lesiones intraneurales y extraneurales en los nervios periféricos.

El Quantitative Sensory Testing es útil para evaluar la función de las pequeñas fibras (sensación de temperatura); aunque su papel en el estudio del DN no está establecido, ayudaría a cuantificar los efectos del tratamiento sobre la alodinia y la hiperalgesia. Sin embargo, hay métodos más simples como el estímulo por cepillado y los filamentos de von Frey.

Recientemente, se elaboró la Standardized Evaluation of Pain, para analizar los signos y los síntomas relacionados con el dolor, y que está validada para distinguir entre dolor radicular y central.

Aspectos clínicos y epidemiología

La neuropatía periférica es una complicación frecuente de la diabetes (DBT). Comprende diversos síndromes que incluyen la amiotrofia diabética y las polineuropatías simétricas, entre ellas, la polineuropatía sensitivomotora distal (PNSD). Esta última es la más habitual y afecta al 30% de los pacientes internados con DBT y al 25% de los pacientes ambulatorios; se atribuye a alteraciones metabólicas y microvasculares como resultado de hiperglucemias crónicas y a variables cardiovasculares (CV). Su inicio suele ser insidioso y su curso, crónico y progresivo. La pérdida de la sensación mediada por las fibras pequeñas determina la pérdida de la percepción termoalgésica, mientras que la de las fibras largas, la pérdida de la sensación vibratoria. Hasta el 50% de los casos son asintomáticos. La PNSD puede comprometer el sistema autonómico y, en caso de involucrar el sistema CV, la mortalidad puede triplicarse.

La NPDD es una variante de la PNSD asociada con DN secundario a las alteraciones del sistema somatosensorial presentes en la DBT. El dolor es crónico y por su intensidad compromete la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Su prevalencia varía entre 3.3% y 26%. Los factores de riesgo de la NPDD incluyen la duración de la DBT, el control glucémico, la presencia de otras complicaciones microvasculares, la hipertensión y el tabaquismo.

También influyen la obesidad, el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, la hipoinsulinemia en la DBT tipo 2, los niveles bajos de péptido C en la DBT tipo 1, la dislipidemia y la arteriopatía periférica. Los correlatos clínicos de la NPDD son la edad, el IMC, la circunferencia de la cintura, la actividad física, la duración de la DBT, la nefropatía diabética, la dislipidemia, la arteriopatía periférica y la gravedad de los déficits sensoriomotrices.

En la DBT, el compromiso del sistema nervioso periférico puede manifestarse por síndromes menos frecuentes, como caquexia neuropática diabética, neuropatías focales y multifocales, neuropatía aguda desencadenada por control glucémico estricto y neuropatía diabética del plexo lumbosacro (amiotrofia diabética).

Patogénesis

El origen del DN se ubicaría en el nivel de las terminales de los nociceptores. El daño neurológico puede provocar una sensibilización periférica relacionada con la liberación de mediadores inflamatorios que activan la señalización intracelular en la terminal del nociceptor, aumentando la producción, el transporte y la inserción de canales de transducción y canales iónicos dependientes del voltaje en las membranas. Luego de la lesión, distintos tipos de canales de sodio dependientes del voltaje aumentan su concentración en los ganglios de la raíz dorsal, lo que genera actividad ectópica espontánea a lo largo de la neurona aferente primaria y determina la hiperexcitabilidad asociada con un umbral de activación más bajo, hiperreactividad al estímulo y liberación alterada de neurotransmisores, como sustancia P y glutamato. Estos fenómenos inducen cambios en el asta dorsal de la médula espinal y, por encima, en el sistema nervioso central, que derivan en la hiperexcitabilidad neuronal. Esto se denomina “sensibilización central”, una forma de plasticidad sináptica dependiente del uso que se considera el principal mecanismo fisiopatológico del DN.

Otros mecanismos que pueden contribuir en el caso del dolor relacionado con la DBT incluyen la desinhibición espinal por falta de glicina, disfunción talámica y desinhibición cortical. La lesión nerviosa interrumpiría la modulación inhibitoria de las vías descendentes adrenérgicas, con un predominio de las serotoninérgicas; se perdería la inhibición mediada por los receptores del ácido gama-aminobutírico (GABA), contribuyendo así a la hiperexcitabilidad e, incluso, a la actividad neuronal espontánea. También, participarían en la aparición de la PNSD, la sobreactivación de la vía de los polioles, la isquemia/hipoxia, el aumento del estrés nitrooxidativo, la mayor producción de productos finales de glucosilación avanzada, el déficit de ácido gamma-linoleico, el aumento de la proteinquinasa C, la disfunción endotelial, el déficit de factores neurotróficos (por ejemplo, péptido C e insulina). Los mecanismos reconocidos más recientemente comprenden la activación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y las quinasas activadoras por mitógenos, el aumento del intercambiador de Na+/H+-1, la activación de procesos autoinmunes e inflamatorios y los trastornos lipídicos.

No hay diferencias morfológicas o funcionales claras entre el compromiso periférico en pacientes con PNSD dolorosa y no dolorosa.

CVRS

Diversos estudios han demostrado que el DN afecta negativamente la CVRS en distintos aspectos, como el físico, el emocional y el social, y puede provocar trastornos del sueño. También se sugiere una asociación con la depresión.

Diagnóstico

Una vez establecido el diagnóstico de DBT, debe confirmarse el de PNSD mediante exámenes clínicos y neurológicos, para investigar la presencia de síntomas y signos neuropáticos. Existen diversas herramientas para este fin, como el Neuropathy Symptom Score, el Michigan Neuropathy Screening Instrument Questionnaire y el Neuropathy Disability Score. El Diabetic Neuropathy Index, versión italiana del segundo, incluye la evaluación del pie en busca de deformidades, sequedad de piel y callosidades, infecciones y úlceras. También, deben investigarse la termoalgesia y los reflejos aquilianos.

Los estudios de conducción nerviosa son los más específicos y precisos; en la práctica diaria, en presencia de signos y síntomas compatibles con una probable PNSD, el estudio de conducción nerviosa confirma el diagnóstico.
Además, debe confirmarse el diagnóstico de DN. Para ello, es necesario realizar una anamnesis adecuada, exámenes somatosensoriales, motores y autonómicos y un cuestionario (DN4, pain DETECT). Deben registrarse las características del dolor (distribución, calidad, intensidad, patrón temporal, síntomas asociados, factores de exacerbación y de alivio). Asimismo, se valorará el impacto del dolor sobre la CVRS (BPI de interferencia) y la respuesta a los tratamientos.

Finalmente, deben considerarse los diagnósticos diferenciales (canal estrecho o polineuropatía crónica desmielinizante inflamatoria, neuropatía por hiperglucemia, caquexia neuropática diabética dolorosa, neuritis por insulina, neuropatía diabética del plexo lumbosacro y neuropatía diabética multifocal), recabar antecedentes de traumas, cáncer, pérdida de peso sin explicación, fiebre, VIH, abuso de sustancias, para descartar otras causas de neuropatía; efectuar determinaciones de vitamina B12 en suero y sus metabolitos y un proteinograma electroforético. Otras causas frecuentes de dolor para considerar incluyen la claudicación intermitente, la artrosis, el neurinoma de Morton, el síndrome de túnel carpiano y la fascitis plantar.

 

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