Administracion semanal vs. diaria de metotrexato oral

La administración diaria de MTX es considerada más hepatotóxica que los regímenes semanales.  Sin embargo, no existen ensayos controlados que comparen la eficacia y efectos adversos de la terapia de MTX diaria vs semanal en psoriasis y otras enfermedades dermatológicas.

En la literatura se describieron 3 regímenes básicos: administración oral semanal divididas en 3 dosis en intervalos cada 12 horas, dosis oral única semanal, dosis parenteral semanal única.  Los autores observaron que los pacientes se adhieren mejor al tratamiento semanal con dosis dividas cada 8 horas que cada 12 horas.  También encontraron que si la dosis semanal total se divide en dosis menores y se administran diariamente por 6 días, los pacientes experimentan menos nauseas, dolor de cabeza y fatiga que cuando la droga se administra en una dosis única semanal o en dosis semanales divididas (cada 8 o 12 horas).  Por lo tanto los autores compararon la eficacia y efectos adversos de MTX diario vs semanal en pacientes con psoriasis en placa generalizada.

Trescientos cinco pacientes con psoriasis en placas sin artropatía se dividieron en dos grupos: 158 recibieron MTX 2.5 mg diarios por 6 días (grupo 1), y el segundo grupo de 147 pacientes que recibieron MTX oral 15 mg semanal en dosis divididas cada 8 hs (grupo 2).  No se administró suplemento con ácido fólico o folínico ni otras medicaciones tópicas o sistémicas durante la administración de MTX.  Cincuenta y tres pacientes del grupo 1 y 37 del grupo 2 no retornaron regularmente al seguimiento y fueron excluídos.  Otros cuatro pacientes del grupo 1 y nueve del grupo 2 se excluyeron por elevación persistente de las enzimas hepáticas.  Ningún paciente era diabético.  Los restantes 101 pacientes del grupo 1 y 101 pacientes del grupo 2 se siguieron cada 2 semanas por 1 mes y luego mensualmente por 4 meses y luego hasta completar 1 año.  La edad promedio de los pacientes era de 37 años para el grupo 1 y 34 años para el grupo 2.  Se examinaba pre-tratamiento el hemograma completo, tests de función hepática y renal, PASI, a las 2 semanas y a las 4 semanas luego de iniciar el tratamiento con MTX, y luego mensualmente por 4 meses.  La respuesta clínica y mejoría del PASI se interpretaban: mayor del 75% mejoría significativa, 25-75% moderada, menor de 25% pobre.

Sesenta pacientes del grupo 1 y 81 del grupo 2 mostraron una respuesta significativa.  Diecinueve del grupo 1 y 14 del grupo 2 respondieron moderadamente.  Veintidós pacientes en el grupo 1 y seis en el grupo 2 respondieron de manera pobre.  Cuarenta y cinco pacientes en el grupo 1 y 33 en el grupo 2 desarrollaron elevación transitoria de las enzimas hepáticas.

Se reportaron nauseas, fatiga, dolor de cabeza en 4 pacientes del grupo 1 y 30 del grupo 2.

El score PASI medio en los pacientes del grupo 1 fue 11.9 al inicio del estudio y 4 al final del mismo.  El score PASI medio del grupo 2 fue 15 al inicio y 3.3 al final del estudio.  Las reducciones medias del score PASI en grupos 1 y 2 no fue estadísticamente significativo de 7.9 y 11.7, respectivamente.

Veintiocho pacientes femeninas del grupo 1 (54.9% de las pacientes femeninas de éste grupo) y 32 en el grupo 2 (94.1% de las pacientes femeninas de éste grupo) mostraron respuesta significativa.

Ningún paciente experimentó efectos adversos serios, como daño hepático reversible, supresión de médula ósea, ni síntomas respiratorios.

El MTX se introdujo como terapia para la psoriasis en 1958, y sigue siendo uno de los tratamientos más viejos y efectivos para la psoriasis.  Los principales efectos adversos del MTX son supresión de la médula ósea (con leucopenia, trombocitopenia y anemia), erosiones mucosas incluyendo úlcera péptica, y cirrosis irreversible.

Se reporta que la toxicidad pulmonar es mayor en pacientes con artritis reumatoidea.  La supresión de médula ósea y erosión mucosa son efectos adversos agudos, típicamente luego de la administración de altas dosis.  La elevación de las enzimas hepáticas es también un efecto adverso agudo, que ocurre también más comúnmente con altas dosis.  La fibrosis hepática típicamente ocurre luego de una dosis total acumulada de MTX de al menos 1.5 g.  El riesgo de hepatotoxicidad puede disminuir si el MTX se administra en cursos cortos y se discontinúa rápidamente luego de la mejoría clínica.

Hay varios pacientes con psoriasis en los que el MTX es el tratamiento de elección pero que no pueden tolerar el MTX por los efectos adversos como nauseas, vómitos y fatiga, que pueden aparecer con la terapia oral y parenteral.

En la experiencia de los autores las nauseas, vómitos y fatiga aparecieron menos frecuentemente entre pacientes tratados diariamente en vez de semanal.

Basado en el pico de las concentraciones séricas del MTX, 1 hora parenteral y 1.6 hs oral, y mayor excreción en 24 hs, los autores postularon que el MTX sería más efectivo administrado diariamente que semanalmente.  Sin embargo, en la práctica, los autores encontraron un resultado paradójico.  Aunque las respuestas clínicas significativas ocurrieron más frecuentemente en pacientes tratados semanalmente, hay muchos pacientes que responden bien a la terapia con MTX diaria, haciendo de la segunda una opción válida para los pacientes que no toleran el régimen semanal tradicional.  Se necesitan más estudios a largo plazo para verificar la seguridad de dichos protocolos.  El monitoreo regular de los laboratorios es obligatorio para todos los pacientes que reciben MTX y debería ser más estricto para los que reciben el régimen diario.