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03 OCT 11 | Consecuencias fisiopatológicas y terapéuticas
Importancia del concepto de carga alostática en el trastorno bipolar
La fisiopatología del trastorno bipolar se comprende cada vez mejor, aunque aún existen cuestiones neurobiológicas y mecanismos vinculados con la comorbilidad con enfermedades físicas sin dilucidar. Los conceptos de alostasis y carga alostática pueden facilitar su conocimiento.

Dres. Kapczinski F, Vieta E, Post RM y colaboradores
SIIC
Neuroscience and Biobehavioral Reviews 32(4):675-692, 2008
 

Introducción y objetivos
Los sistemas alostáticos o adaptativos permiten responder a situaciones diversas no necesariamente fisiológicas, como mantenerse despierto, afrontar el hambre o ejercitarse. La alostasis es la capacidad para mantener la estabilidad ante el cambio. No obstante, la adaptación forzada de los parámetros fisiológicos tiene un costo denominado carga alostática. Esto es especialmente cierto cuando los procesos alostáticos son ineficientes o extremos.

En presencia de eventos impredecibles, como las condiciones patológicas, la carga alostática puede convertirse en sobrecarga. Los efectos de la carga excesiva sobre la mayoría de los sistemas adaptativos del cuerpo humano son acumulativos y se observan durante el estrés crónico y el envejecimiento. Un ejemplo de este tipo de proceso lo constituye el efecto del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS). En condiciones normales, los glucocorticoides favorecen la alostasis al modular la disponibilidad energética. No obstante, el aumento crónico de estos niveles genera hiperactivación del eje HHS e induce resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad y aterosclerosis, entre otros cuadros. En coincidencia, aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, deterioro físico y cognitivo y mortalidad.

El trastorno bipolar (TBP) puede concebirse como una enfermedad caracterizada por estados alostáticos acumulativos en los que la carga alostática aumenta a medida que lo hacen los estresores, la afectación del estado de ánimo y el consumo de sustancias. Por lo tanto, el paradigma de carga alostática permitiría comprender cuestiones vinculadas con la fisiopatología del TBP, como la vulnerabilidad al estrés, la afectación cognitiva, la mortalidad y la presencia de comorbilidades.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la relación entre la carga alostática y la evolución de los pacientes con TBP.

Genes, entorno y carga alostática
Determinados genes parecen guardar una asociación significativa con el TBP e incluyen el gen de la monoaminooxidasa A (MAO-A), el gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y el gen del transportador de serotonina (5-HTTLPR). Hasta 2008 se consideraba que la fisiopatología del TBP involucraba, además de los sistemas serotoninérgico y catecolaminérgico, la participación de los factores de crecimiento y de la neurogénesis. Por este motivo, el gen del factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF [brain derived neurotrophic factor]) también es un candidato vinculado con la enfermedad.

De acuerdo con la información disponible, hay una asociación entre el alelo funcional corto del gen 5-HTTLPR y la depresión en individuos que sufrieron eventos vitales adversos. También se informó la existencia de un polimorfismo en la región promotora del gen del transportador de serotonina y del gen de la COMT que constituye un factor de riesgo para TBP y depresión mayor en presencia de eventos vitales adversos. Además, se identificó un polimorfismo de nucleótido único del gen COMT asociado con el TBP de tipo I. Otros autores hallaron una asociación entre un polimorfismo del gen de la MAO-A y el TBP, aunque la información al respecto es heterogénea. Según Kaufman y col., el genotipo BDNF y 5-HTTLPR interactúa con factores como el maltrato infantil y el apoyo social para predecir la aparición de depresión mayor. El polimorfismo val66met del gen del BDNF se vincula con deterioro cognitivo prefrontal y la memoria hipocámpica. La expresión de este gen se encuentra modulada por corticosteroides relacionados con la respuesta al estrés y tanto el BDNF como otros factores neurotróficos contrarrestan el efecto negativo de las hormonas del estrés sobre el volumen hipocámpico. El BDNF y los corticosteroides intervienen en la vulnerabilidad ante el deterioro cognitivo observado en los pacientes bipolares. De acuerdo con el modelo de carga alostática, el aumento de la vulnerabilidad ante el estrés aumenta la reacción alostática y, en consecuencia, se vincula con la evolución negativa de los pacientes. La carga alostática puede concebirse como integrante de una red de factores relacionados con los efectos negativos de la enfermedad.

Eje HHS y afectación del ritmo circadiano
Los pacientes con trastornos del estado de ánimo presentan una afectación del eje HHS. Una gran proporción de pacientes depresivos o bipolares no responden bien a las pruebas de supresión de dexametasona (DEX) y de hormona liberadora de corticotrofina (DEX/CRH). En cambio, se observa un aumento paradójico de los niveles séricos de cortisol. Esta disfunción puede persistir ante la remisión sintomática y tener valor pronóstico en la predicción de recaídas, tanto en caso de depresión como de TBP.

Los episodios maníacos, en especial los que incluyen características mixtas, también se asocian con la disfunción del eje HHS. Esta disfunción consiste en aumento de la respuesta a la prueba DEX/CRH. La prueba de estimulación de CRH podría ser de utilidad para predecir las recaídas maníacas. Otros autores informaron que los niveles plasmáticos de cortisol son significativamente superiores en horario vespertino en los pacientes con TBP en comparación con las personas sanas. También se informó la ausencia de diferencias de aumento del nivel de cortisol en los pacientes con episodios maníacos, mixtos o depresivos.

Las consecuencias a largo plazo del aumento de los niveles de cortisol son negativas en cuanto a la neuroplasticidad y los ritmos circadianos. En este último caso se destacan las funciones homeostáticas del sueño y las consecuencias negativas de su privación, que incluyen la afectación de la función cerebral y contribuyen a la carga alostática. Tanto los genes como los procesos fisiológicos vinculados con los ritmos biológicos se relacionaron con el TBP. Se informó una asociación entre la afectación de los patrones de sueño y las recaídas observadas en los pacientes bipolares, especialmente aquellas de características maníacas. La privación de sueño podría contribuir a los estados alostáticos observados en los pacientes bipolares. Entre los mecanismos de aumento de la carga alostática se incluye el aumento de la respuesta inflamatoria.

Sistema inmunitario
Existe una asociación entre el TBP y la afectación de la inmunidad y los procesos inflamatorios, ambos mediadores de la alostasis. Algunos autores informaron una asociación entre el TBP y el aumento de la prevalencia de enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis. En estudios recientes se informó que los episodios de afectación del estado de ánimo en los pacientes bipolares se acompañan de la activación del sistema inmunitario celular y de marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva. También se halló aumento significativo de los niveles de interleuquina (IL) 1) y de CD8 soluble, aun durante la remisión. Otras citoquinas que se encontraron aumentadas fueron la IL-2R, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa. La respuesta inflamatoria induce la activación endotelial que, a su vez, se vincula con la aparición temprana de aterosclerosis. Además, el TBP se asocia con aumento de los mediadores proinflamatorios. Por lo tanto, es necesario evaluar el efecto de la inflamación sobre la aparición de enfermedad cardiovascular en los pacientes con TBP.

Estrés oxidativo
Entre los mediadores de la carga alostática se incluye el estrés oxidativo, que tiene lugar durante los episodios agudos y los períodos de eutimia del TBP. En general, la mayoría de las especies reactivas de oxígeno son sintetizadas en la mitocondria y neutralizadas por el sistema antioxidante. El desequilibrio entre los sistemas oxidativo y antioxidante puede generar daño oxidativo, especialmente en regiones vulnerables, como el sistema nervioso central.

Según los resultados de diferentes estudios, los genes que modulan la función mitocondrial no se expresan debidamente en la corteza prefrontal y el hipocampo de los pacientes bipolares. Debe tenerse en cuenta que el aumento del estrés oxidativo durante los episodios maníacos puede vincularse con el incremento de la actividad del sistema dopaminérgico. Las especies resultantes pueden reaccionar con lípidos, ADN y aminoácidos y generar daño celular. En estudios anteriores efectuados en pacientes bipolares se observó un nivel elevado de peroxidación lipídica y afectación de las enzimas antioxidantes en la sangre periférica. Esto genera daño al ADN, disfunción endotelial y acortamiento de los telómeros. Este último es un marcador de envejecimiento y se vinculó con la presencia de comorbilidades clínicas en los pacientes bipolares. El tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo, como el litio y el valproato, puede normalizar algunos parámetros del estrés oxidativo.

Efectos cerebrales de la carga alostática
El tejido cerebral es especialmente vulnerable ante el efecto perjudicial de la carga alostática. A su vez, el cerebro integra la respuesta al estrés al regular la función de los sistemas inmunitario, metabólico y cardiovascular gracias al efecto de mediadores como las catecolaminas, las hormonas tiroideas y del crecimiento, la prolactina y los esteroides suprarrenales, que influyen sobre los eventos celulares. Es decir, el cerebro desencadena procesos alostáticos y es vulnerable a ellos. Como resultado, puede observarse deterioro clínico y evolución desfavorable en los pacientes bipolares. Tanto los glucocorticoides como los mediadores de la alostasis interactúan con los sistemas de neurotransmisión y generan alteraciones plásticas en el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal. En coincidencia, se informó que el estrés crónico se relaciona con afectación del modelado neuronal en la corteza prefrontal y que ciertos cambios de la morfología cerebral asociados con la carga alostática tienen lugar en los pacientes bipolares. Esta población también presenta disminución del nivel sérico de BDNF durante los episodios sintomáticos de la enfermedad, en tanto que los niveles del factor neurotrófico derivado de la glía aumentarían en forma compensatoria. Los autores sugieren que los cambios del nivel de neurotrofinas se vincularían con las modificaciones estructurales cerebrales observadas en los pacientes bipolares.

Amígdala y procesamiento emocional
La activación de la amígdala tiene lugar ante el estrés crónico, entre otras situaciones. Asimismo, algunos síntomas observados en los pacientes bipolares se vinculan con alteraciones del procesamiento emocional, en el cual participa la amígdala. Las alteraciones amigdalinas más frecuentes incluyen el agrandamiento y la hiperactividad. También se observó la afectación del desempeño al realizar pruebas vinculadas con la función amigdalina, como la identificación de las expresiones faciales. Según lo sugerido por diferentes autores, los pacientes bipolares presentan hiperactivación combinada con disfunción de los circuitos amigdalinos. La disfunción amigdalina determinaría el aumento de la vulnerabilidad al estrés y sus consecuencias, lo que a su vez favorece la carga alostática.

Corteza prefrontal y afrontamiento
La afectación morfológica de la corteza prefrontal puede derivar en cambios del estado de ánimo vinculados con el estrés prolongado. Los pacientes con TBP presentan alteraciones estructurales y funcionales en esta región que coinciden con la afectación cognitiva. Entre los hallazgos se menciona la disminución del nivel de N-acetil-aspartato (NAA), un marcador de viabilidad neuronal cuya síntesis se relaciona con el metabolismo glucídico y los niveles de ATP. Por lo tanto, la disminución del nivel de NAA se considera un marcador de afectación del metabolismo energético en los pacientes con TBP. Esta afectación persistiría durante los períodos de eutimia. La afectación del metabolismo energético aumentaría la susceptibilidad cerebral ante los efectos perjudiciales del estrés crónico en presencia del aumento de la demanda de energía. Estos hallazgos guardan relación con el concepto de alostasis. La carga alostática tendría un efecto negativo que se vería reflejado en las consecuencias del estrés sobre diferentes regiones cerebrales, como el hipocampo y la corteza prefrontal. 
 
Efectos de la afectación del estado de ánimo y la carga alostática
La afectación cognitiva observada en los pacientes con TBP se relacionaría con la gravedad de la enfermedad y persistiría durante la remisión. Esta afectación también tiene lugar en situaciones de aumento de la carga alostática, en coincidencia con la concepción de la carga alostática como una condición de estrés continuo que empeora ante la afectación del estado de ánimo. La información permite indicar una prevalencia elevada de enfermedades médicas generales y mortalidad asociada en los pacientes bipolares. Tanto el cortisol como el estrés oxidativo son marcadores de aumento de la carga alostática y se asocian con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Otro hallazgo interesante es el nivel elevado de comorbilidades psiquiátricas observado en los pacientes bipolares, que equivaldrían al estrés reiterado y aumentarían los efectos perjudiciales de la alostasis.

Conclusión
Existe una proporción significativa de individuos bipolares que presentan afectación persistente del funcionamiento del eje HHS y de los sistemas inmunitario, inflamatorio y oxidativo. Esto se observa especialmente durante las fases agudas de la enfermedad, aunque también sucede en los períodos de remisión. Estos hallazgos son indicadores de carga alostática. Por lo tanto, es razonable suponer que los pacientes con TBP son vulnerables ante la aparición de diferentes enfermedades.

Las consecuencias a largo plazo del daño generado por el aumento de la carga alostática, la disminución del BDNF y el estrés observados durante la afectación del estado de ánimo son variadas e incluyen el acortamiento telomérico, la afectación de la neuroplasticidad y de la resiliencia celular y los cambios de la memoria verbal y de trabajo. A su vez, los cambios sistémicos observados en los pacientes bipolares coinciden con el aumento de la prevalencia de enfermedades clínicas crónicas y con el envejecimiento prematuro. En este contexto, la carga alostática puede funcionar como nexo entre los efectos del estrés sobre el tejido cerebral y el daño celular resultante de la afectación del estado de ánimo. Puede sugerirse que el aumento de esa carga predispone a la aparición de enfermedades como la diabetes, la hipertensión y el cáncer.

Es necesario perfeccionar las estrategias diagnósticas y terapéuticas aplicadas a los pacientes bipolares. Es posible considerar la existencia de un aumento progresivo de la carga alostática en aquellos que fueron tratados de manera inadecuada. Esto brinda la oportunidad de revaluar las estrategias terapéuticas a fin de contemplar la aplicación de intervenciones más tempranas y de estrategias preventivas sostenidas en el tiempo.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica


 
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Dr. Eduardo Roberto Bendersky   hace más de un año
El enfoque integrativo que permite el concepto de Carga Alóstatica podría ayudar a entender más dinámicamente la asociación entre Esclerosis Múltiple y Enfermedad Bipolar.

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