Hepatitis C crónica

Un hombre de 45 años fue sometido a un examen de rutina para el seguro de vida y se observó que tiene un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) de 80 U/ml (rango normal, de 9 a 40) y un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de 110 U/ml (rango normal, de 7 a 52). Tiene como antecedente el consumo de drogas por vía intravenosa. Las pruebas de anticuerpos de superficie de hepatitis C y B son positivas y las pruebas para la hepatitis A y los anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana son negativas. Se comprueba que el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC) es el 1b y la carga viral es 2.460.000 UI/ml. El hemograma completo es normal, el recuento de plaquetas es de 220 × 10⁹/litro y la ecografía abdominal es normal. ¿Cómo debería manejarse este caso?

El problema clínico

La infección por el VHC afecta a alrededor de 180 millones de personas a nivel mundial. Es una de las principales causas de hepatitis crónica, cirrosis y cáncer de hígado y una de las indicaciones más frecuentes del trasplante de hígado en el mundo occidental. Hay por lo menos 6 genotipos del VHC principales cuya prevalencia varía geográficamente. El genotipo 1 es responsable de la mayoría de las infecciones en América del Norte, América del Sur, y Europa. El factor de riesgo predominante para la infección por el VHC es el uso de drogas intravenosas. En, EE.UU., los adultos de 20 a 59 años con antecedentes de uso de drogas ilícitas inyectables tienen una prevalencia de la infección por el VHC que supera el 45%. Otros factores de riesgo incluyen la transfusión de sangre antes de 1992, el número elevado de parejas sexuales a lo largo de la vida y la transmisión iatrogénica, incluso a través de la diálisis; en grandes series, el 15-30% de los pacientes no reportan factores de riesgo.

La respuesta inmune del huésped es la que en gran medida determina la erradicación espontánea o la persistencia del VHC (como sucede en la mayoría de los pacientes). Aunque la historia natural de la infección por VHC es muy variable, se estima que el 15-30% de los pacientes con infección crónica sufre la progresión a la cirrosis en las 3 décadas siguientes. Una serie de factores que no son el nivel viral ni el genotipo se asocian regularmente con un mayor riesgo de fibrosis. Los pacientes con cirrosis por VHC requieren la vigilancia de la aparición de complicaciones, como el carcinoma hepatocelular, el cual se desarrolla anualmente en el 1 al 3% de estos pacientes. Debido al elevado riesgo de cirrosis que tienen los pacientes con fibrosis hepática clínicamente significativa (estadio Metavir ≥2 o fase de Ishak ≥ 3) existe un acuerdo generalizado de indicar el tratamiento antiviral. Los datos prospectivos indican que el estadio de la fibrosis predice los resultados clínicos; la incidencia acumulada de 6 años de trasplante de hígado o de muertes relacionadas con el hígado varía de un 4% para un índice de fibrosis de Ishak de 2 a un 28% para un puntaje de Ishak de 6. Debido al intervalo prolongado entre la infección y la aparición de complicaciones, se prevé que la carga de enfermedad relacionada con el VHC aumente varias veces durante los próximos 20 años.

El VHC, un flavivirus recubierto, fue clonado por primera vez en 1989; el ARN viral es de cadena positiva (con aproximadamente 9.600 nucleótidos) y codifica un precursor de una poliproteína de aproximadamente 3.000 aminoácidos. Después de unirse a la superficie de la célula, las partículas del VHC entran en la célula por endocitosis mediada por un receptor. El reconocimiento citosólico de motivos específicos de los productos virales (patrones moleculares asociados a patógenos) induce la producción de interferones y citocinas proinflamatorias, dando lugar al reclutamiento de un complejo de señalización que activa los factores de transcripción.  La expresión posterior del interferón-β, los genes diana del factor 3 regulador del interferón y probablemente interferones lambda (tipo III) inducen los programas de inmunidad innata e impulsan la maduración de la inmunidad adaptativa para el control de la infección.

Las actividades coordinadas de las células T CD4+ y las células citotóxicas T CD8 (imprimadas en el contexto de HLA clase II y los alelos I, respectivamente) sobre las células presentadoras de antígeno son de importancia crítica para el control de la infección aguda por VHC. Las mutaciones en los epítopes virales que son el objetivo de las células  citotóxicas T CD8+ pueden permitir que el virus escape a la depuración inmunológica. Otro mecanismo de disfunción de las células T durante la infección crónica es la regulación hacia arriba de los inhibidores de los receptores de las células T agotadas (impedimento funcional).

Estrategias y evidencias

Diagnóstico y estadificación clínica

La biopsia hepática sigue siendo el estándar para la evaluación de la fibrosis hepática y es útil para el pronóstico y la toma de decisiones. El patrón histológico de la infección por el VHC consiste en la infiltración linfocitaria del parénquima, la formación de folículos linfoides en las áreas portales y los cambios reactivos de los conductos biliares. Sin embargo, la biopsia hepática es costosa e invasiva y se acompaña de riesgo de complicaciones (por ej., 1-5% de los pacientes que se someten al procedimiento requieren hospitalización). Otras limitaciones de la biopsia son el error de muestreo y la variabilidad entre los observadores. Varios métodos han sido utilizados para cuantificar la fibrosis hepática, incluyendo la determinación del índice de la relación AST-ALT/plaquetas (APRI) y las pruebas disponibles en el comercio de algunos o la mayoría de los siguientes biomarcadores: α2-macroglobulina, α2-globulina, γ-globulina, apolipoproteína AI, γ-glutamil transferasa, bilirrubina total y ácido hialurónico.

La sensibilidad y especificidad de estos ensayos para la detección de la fibrosis clínicamente  significativa es de 41-94% y 44-95%, respectivamente; las pruebas son mucho mejores para detectar la fibrosis avanzada y la cirrosis leve a moderada. La combinación de las pruebas (por ej., APRI y FibroSURE o HepaScore) parece aumentar la precisión diagnóstica y podrá eliminar la necesidad de la biopsia hepática en más de la mitad de los pacientes. Los valores de corte óptimo para el establecimiento del diagnóstico preciso de fibrosis pueden variar según las poblaciones, dependiendo en parte de la prevalencia de la fibrosis avanzada.

Manejo

Tratamiento antiviral con interferón

Se han logrado importantes progresos en el tratamiento de la infección por el VHC. El objetivo terapéutico es prevenir las complicaciones y la muerte. Independientemente de la etapa de la fibrosis, los síntomas extrahepáticas de dicha infección (por ej., crioglobulinemia) son una indicación de tratamiento. Durante la última década, sobre la base de datos obtenidos de ensayos aleatorizados, el interferón pegilado (peginterferón) combinado con ribavirina se convirtió en el tratamiento estándar para todos los genotipos del VHC.

En comparaciones cabeza a cabeza, los dos peginterferones aprobados han mostrado una eficacia equivalente y un perfil de seguridad similar. El 40-50% de los pacientes con genotipo 1 tratados con peginterferón con dosis por peso estándar de ribavirina (1.000-1.200 mg/día) durante 48 semanas, tienen una respuesta virológica sostenida (definida como un nivel indetectable de ARN del VHC durante las 24 semanas posteriores al cese del tratamiento antiviral). Un curso terapéutico más corto y una dosis más baja de ribavirina se asocian con tasas más bajas de respuesta virológica sostenida (y mayores tasas de recaída). Por el contrario, los pacientes con los genotipos 2 o 3, que en Estados Unidos corresponden aproximadamente a la cuarta parte de los infectados por el VHC, tienen tasas de respuesta virológica sostenida del 70 al 80% después de tomar peginterferón y ribavirina en dosis reducida (800 mg/día) durante 24 semanas. En la gran mayoría de los pacientes, la respuesta virológica sostenida se asocia con la curación permanente. 
 

Independientemente del genotipo infectante, la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida es menor entre los pacientes con un tratamiento previo que tenían un nivel elevado de ARN VHC (>600.000 UI/ml en algunos estudios y >800.000 UI/ml en otros) y mayor entre los pacientes con una mejor adherencia al tratamiento (recibieron el 80% del total de las dosis tanto de interferón como de ribavirina durante el tiempo previsto). La adherencia al tratamiento es problemática debido a la gran cantidad de efectos secundarios (fiebre, síntomas gripales, dolor de cabeza, citopenias, fatiga, anorexia, depresión y ansiedad).

Un predictor importante de la probabilidad de respuesta es la cinética viral durante el tratamiento y se utiliza para guiar su duración. Una respuesta virológica precoz se define como una disminución del nivel de ARN VHC de al menos 2 log₁₀ UI/ml o la ausencia total de ARN VHC en el suero en la semana 12 del tratamiento. La falta de respuesta tiene un valor predictivo negativo muy elevado de respuesta virológica sostenida. Entre los pacientes con genotipo 1 que no recibieron tratamiento con anterioridad, más del 97% de los que no tienen una respuesta virológica precoz no tendrá una respuesta sostenida. Una respuesta virológica precoz, definida como un nivel de ARN VHC indetectable (<50 UI/ml) en la semana 4 del tratamiento predice una respuesta virológica sostenida e identifica a los pacientes en los que el tratamiento puede ser más corto sin comprometer la respuesta virológica. Un  metanálisis reciente de 7 ensayos clínicos aleatorizados ha demostrado que los pacientes infectados con el genotipo 1 - con un nivel basal de ARN VHC bajo (<400.000 UI/ml) - que tienen una respuesta virológica precoz pueden suspender el tratamiento a las 24 semanas en lugar de seguir durante las 48 semanas que indica que el tratamiento estándar. Una reducción de la duración del tratamiento tiene el beneficio agregado de disminuir los costos y los efectos colaterales.

Otro factor importante que influye en la respuesta al tratamiento antiviral es la raza. Los pacientes de raza negra tienen tasas significativamente más bajas de respuesta virológica sostenida que los pacientes de raza blanca (28% vs. 52%). Aunque los datos sobre las razones de esta diferencia son inciertos, los últimos estudios sobre la asociación de todo el genoma han mostrado que los polimorfismos de neucleótido simple (SNP) en el cromosoma 19, en o cerca del gen de la interleucina 28B (IL-28B, que codifica el interferón lambda-3) son altamente predictivos de éxito del tratamiento antiviral. En un análisis ajustado por otros factores de predicción, las posibilidades de curación fueron más del doble en presencia del carácter homocigótico del alelo C en el SNP rs12979860, comparado con el genotipo TT (78% para el genotipo CC; 38% para el genotipo CT y 26% para el genotipo TT). El alelo C es mucho más frecuente en las poblaciones de raza blanca y asiática que en las poblaciones de raza negra. Por otra parte, en el estudio Viral Resistance to Antiviral Therapy of Chronic Hepatitis C, (VIRAHEP-C), que incluyó a pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC, la respuesta al tratamiento previo con células T CD4+ VHC específicas fue significativamente menor en los pacientes de raza negra que en los pacientes de raza blanca y se correlaciona con tasas más bajas de respuesta virológica sostenida. Este estudio también mostró que el nivel de expresión del receptor 1 de muerte celular programada (PD-1), cuyos niveles más elevados reflejan un deterioro funcional mayor de las células T CD8+ VHC específicas, se asoció inversamente con la probabilidad de una respuesta virológica sostenida. 
 
Agentes antivirales de acción directa