Nefropatía crónica | 18 ABR 11

Riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en la nefropatía crónica

Primera revisión sistemática y crítica de estudios de cohortes de la asociación entre los niveles séricos de P, Parathormona y Ca con la muerte y eventos cardiovasculares en individuos con nefropatía crónica.
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Autor: Dres. Suetonia C. Palmer, Andrew Hayen, Petra Macaskill, Fabio Pellegrini, Jonathan C. Craig, Grahame J. Elder, Giovanni F. M. Strippoli JAMA. 2011;305(11):1119-1127

Las Guías de Práctica Clínica influyen mucho en las estrategias de manejo de las enfermedades comunes. Cuando se obtiene evidencia de que el tratamiento de los factores de riesgo reduce las enfermedades y mejora los resultados en la salud proporcionada por ensayos grandes, bien realizados, controlados y aleatorizados, las guías pueden resumir en forma adecuada los datos pertinentes y difundir ampliamente las recomendaciones para mejorar las prácticas. Sin embargo, cuando las guías prácticas promueven normas de estrategias terapéuticas sin pruebas suficientes de eficacia o posibles daños, puede dar lugar al sobretratamiento y el uso generalizado inadecuado de medicamentos, servicios o dispositivos. En consecuencia, las guías pueden recomendar intervenciones que en realidad no mejoran los resultados en la salud de la población o la calidad de la atención, aumentar innecesariamente los gastos, e incluso pueden dañar a los individuos, quienes podrían esperar recibir pocos beneficios terapéuticos  de un tratamiento insignificante.

Un ejemplo importante es la anemia de la enfermedad renal crónica. Las guías presentan a la anemia como un factor de riesgo de mortalidad, basadas en la evidencia surgida de haber observado la existencia de una asociación entre los niveles bajos de hemoglobina y los riesgos de muerte y hospitalización. Se argumentó que la anemia de las personas con enfermedad renal crónica requiere tratamiento, pero los ensayos controlados y aleatorizados de epoetinas (una intervención que aumenta la hemoglobina) mostraron que el objetivo de alcanzar niveles más elevados de hemoglobina causó daños, lo que indica que las guías existentes (basadas en datos de observación fueron, en el mejor de los casos, engañosas.

Un patrón similar ha surgido de las guías relativas al manejo de los trastornos de los huesos y minerales en los individuos con enfermedad renal crónica. La enfermedad renal crónica provoca alteraciones complicadas en el metabolismo del calcio y el fósforo, por lo que se han desarrollado y recomendado numerosos medicamentos, como los quelantes del fósforo, los compuestos con vitamina D y los agentes calciomiméticos.

Las guías nefrológicas recomiendan objetivos y estrategias terapéuticas para corregir los niveles séricos de fósforo, calcio y de hormona paratiroidea, ya que los datos de observación sugieren que existe una asociación entre estos biomarcadores de riesgo potencial y la enfermedad vascular y la muerte. Sin embargo, hasta la fecha, los ensayos aleatorizados y controlados no han demostrado que el tratamiento de los niveles de minerales con las opciones actuales reduzca los eventos cardiovasculares o la mortalidad. Casi todos los ensayos han sido de poca potencia para el estudio de la mortalidad cardiovascular y un ensayo comparativo grande de quelantes del fósforo en hemodiálisis no halló  evidencia de beneficio en la mortalidad. Las guías existentes (basadas principalmente en estudios de observación) pueden ser inapropiadas para promover el tratamiento del metabolismo mineral anormal en individuos con enfermedad renal crónica.

Teniendo en cuenta la carga de morbilidad cardiovascular en individuos con enfermedad renal crónica y el potencial que poseen los niveles séricos de fósforo, hormona paratiroidea y calcio para actuar como factores de riesgo modificables de enfermedad, los autores realizaron una evaluación crítica de las pruebas aportadas de una asociación entre los niveles séricos de minerales y la enfermedad cardiovasculares y la mortalidad en individuos con enfermedad renal crónica. En particular, trataron de distinguir los estudios con estimaciones más válidas de la asociación existente entre los niveles de minerales y los resultados, mediante el ajuste por variables de error conocidas.

Objetivo: Evaluar la calidad de la evidencia de la asociación entre los niveles de fósforo, hormona paratiroidea y calcio séricos con el riesgo de muerte, mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares no fatales en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Fuentes de datos: se utilizaron las bases de datos de MEDLINE entre 1948 y diciembre de 2010 y de EMBASE, entre 1947 y diciembre de 2010. Se realizaron búsquedas sin restricción de idioma. También se hicieron búsquedas manuales en las listas de referencias de los estudios principales, artículos de revisión y guías clínicas, además del examen del texto completo de cualquier citación que pareciese pertinente.

Selección de los estudios: de 8.380 citas identificadas en la búsqueda original, 47 estudios de cohortes (N = 327.644 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión.

Extracción de datos: se analizaron el diseño del estudio, las características de los participantes, las exposiciones y las covariables, junto con los resultados de la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y los eventos cardiovasculares no fatales, teniendo en cuenta los diferentes niveles de fósforo, hormona paratiroidea y calcio en el suero. Los datos se resumieron en estudios cruzados (cuando fue posible) y se utilizó el análisis de meta regresión con efectos aleatorios.

Síntesis de los datos: el riesgo de muerte aumentó 18% por cada aumento de 1 mg/dL de fósforo sérico (riesgo relativo [RR]: 1,18). No se halló asociación significativa entre la mortalidad por cualquier causa y el nivel sérico de hormona paratiroidea (RR con un aumento de 100 pg/mL: 1.01) o el nivel sérico de calcio (RR por el aumento de 1 mg/dL: 1,08). Los datos de la asociación entre el nivel sérico de fósforo, hormona paratifoidea y calcio con la muerte  cardiovascular estuvieron disponibles en solo 1 estudio de cohorte adecuado y ajustado. La falta de ajuste por variables de error no fue una de las principales limitaciones de los estudios disponibles.

Comentario

Cuando se recibe tratamiento destinado a alcanzar niveles predeterminados de fósforo, hormona paratiroidea y calcio en el suero, las personas con insuficiencia renal crónica, los médicos y los responsables políticos necesitan saber si hay alguna evidencia de que los niveles séricos de fósforo, hormona paratiroidea y calcio tienen alguna relación con los resultados en la salud. Los estudios previos sobre terapéutica del trastorno mineral y óseo en la enfermedad renal crónica no hallaron pruebas de que los agentes probados hasta el momento generen algún beneficio clínico. Según los autores, el presente estudio proporciona la primera revisión sistemática y crítica con datos de estudios de cohortes sobre la asociación entre los niveles de fósforo, hormona paratifoidea y calcio en suero, y la muerte y los resultados cardiovasculares en los individuos con enfermedad renal crónica.

En general, dicen los autores, “no hemos podido demostrar ninguna asociación importante entre los niveles de la hormona paratiroidea y el calcio séricos con la muerte en las personas con enfermedad renal crónica.” Si bien puede haber una asociación entre la muerte y la hiperfosfatemia, independientemente de la etapa de la enfermedad renal. Los datos de alta calidad existentes para aceptar la asociación entre la muerte y  las enfermedades cardiovasculares con los niveles séricos de fósforo, hormona paratifoidea y calcio, provienen de estudios de cohorte única, pero no estaban disponibles las estimaciones de los eventos cardiovasculares. En consecuencia, sobre la base de datos provenientes de estudios de cohortes y ante la falta de ensayos controlados aleatorizados, las bases probatorias para recomendar clínicamente niveles objetivos de fósforo, hormona paratifoidea y calcio séricos en la insuficiencia renal crónica es son escasas.

La amplia adopción de prácticas de atención médica que tienen pruebas suficientes sobre la seguridad o la eficacia (en este caso dirigidas a los niveles séricos de minerales en los individuos con enfermedad renal crónica) causa un considerable daño no deseado. Ejemplos en medicina son el uso generalizado del tratamiento con encainida y flecainida para suprimir las taquiarritmias ventriculares después de la isquemia miocárdica y de la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas para prevenir las enfermedades cardiovasculares hasta que ensayos aleatorizados demostraron que este tipo de intervenciones son perjudiciales.

Los autores sostienen que ellos han demostrado que no existen pruebas que avalen que los niveles séricos objetivo de minerales son factores de riesgo de malos resultados de salud en los individuos con enfermedad renal crónica, a pesar de la adopción casi universalidad de estos objetivos en el ámbito de la nefrología. Los datos actuales no apoyan la hipótesis de que las personas con enfermedad renal crónica deben recibir tratamiento para alcanzar los niveles objetivo de hormona paratifoidea o de calcio para reducir la mortalidad o la morbilidad cardiovascular, excepto cuando los niveles extremos de hipocalcemia e hipercalcemia provocan eventos adversos inmediatos clínicamente manifiestos, tales como la tetania y las convulsiones. Por otra parte, el tratamiento de la hiperfosfatemia marcada está vinculado a una importante carga de comprimidos que se asocia con una menor calidad de vida de las personas con enfermedad renal crónica. Mientras no se establezca que la normalización de los niveles séricos de calcio o fósforo o la prevención de alcanzar los límites superior e inferior de la hormona paratifoidea es inútil, es muy necesario obtener evidencia de alta calidad antes del tratamiento específico.

La acumulación de datos de cohortes demuestra que las asociaciones existentes entre los tratamientos dirigidos a la vitamina D y quelantes del  fósforo con la menor mortalidad y eventos cardiovasculares observada en los individuos con enfermedad renal crónica pueden ser independientes de los efectos de esos tratamientos.  La activación del receptor de la vitamina D puede atenuar la activación de las anormalidades estructurales del ventrículo izquierdo, reducir su masa ventricular, y mejorar la función diastólica. Basados en la asociación hallada en este estudio entre el nivel de fósforo y los eventos cardiovasculares, sumado a esos datos no controlados que sugieren beneficios de las intervenciones específicas en la enfermedad renal crónica, los autores abogan enfáticamente por la realización de un trabajo grande, controlado con placebo, aleatorizado, que estudie la vitamina D, los agentes calciomiméticos (moduladores alostéricos de los receptores sensibles al que disminuyan la secreción de hormona paratiroidea), o los quelantes de fósforo en los individuos con enfermedades renales crónicas.

Los primeros enfoques de la comunidad nefrológica sobre los objetivos de la hemoglobina es una advertencia pertinente. Debido a que los objetivos de la hemoglobina se convirtieron en la investigación prioritaria, hubo un considerable retraso en iniciar   ensayos grandes controlados con placebo de individuos con enfermedad renal crónica y anemia. Del mismo modo, la poca evidencia sobre la asociación entre los niveles minerales séricos y los resultados de salud en el presente análisis sugieren que en los individuos con enfermedad renal crónica no se debe estimular la realización de estudios para establecer niveles séricos objetivo de fósforo, hormona paratifoidea y calcio.
 
“Nuestro estudio,” dicen los autores, “tiene imitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, nuestras conclusiones están basadas en datos de baja calidad porque resumen de los efectos hallados en estudios no controlados de cohortes vulnerables a errores impredecibles de las variables medidas y no medidas. En particular, en la mayoría de los estudios incluidos, los RR de un modelo ajustado básico no fueron alterados por otros ajustes con variables adicionales, indicando que el ajuste parcial no fue una limitación importante de esos estudios. En segundo lugar, hemos supuesto que la relación entre los niveles séricos de fósforo, hormona paratiroidea y calcio y los resultados de salud es aproximadamente lineal. A pesar de que hemos evaluado la validez de este supuesto en los estudios individuales con un análisis de regresión, el reducido número de las categorías de exposición dentro de la mayoría de los estudios indica no tuvimos suficiente poder para detectar las relaciones no lineales entre los niveles séricos y los riesgos de mortalidad. En tercer lugar, no hemos evaluado los datos del estudio de la asociación entre los niveles séricos de fosfatasa alcalina o de vitamina D y la mortalidad, los cuales, a su vez, surgieron como predictores de resultados en las poblaciones con y sin enfermedad renal crónica en las cohortes estudiadas y son modificadores potenciales del efecto de las relaciones entre los objetivos séricos y los resultados que hemos observado. Nosotros tampoco hemos estudiado los efectos de los niveles séricos de minerales en otras condiciones clínicas como el dolor musculoesquelético o el prurito. Por último, el fósforo y el calcio pueden funcionar mal como biomarcadores porque representan solo una parte de los  depósitos corporales y con el tiempo tienen una variabilidad intraindividual importante (a pesar de los ensayo de precisión).”

En conclusión, los autores sostienen que la evidencia de una asociación entre los niveles séricos de fósforo, calcio u hormona paratifoidea como factores de riesgo para los resultados en la salud de los individuos con enfermedad renal crónica (en cualquier etapa) es insuficiente para informar la toma de decisiones clínicas, políticas, o guías prácticas. Son necesarios ensayos aleatorizados grandes, controlados con placebo, de compuestos de vitamina D, quelantes de fósforo y agentes calciomiméticos, con el fin de evaluar si el tratamiento de los trastornos minerales mejora la evolución de las personas con enfermedades renales crónicas.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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Comentarios

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Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
OCTAVA ENTREGA:
7) El programa KEEP (Kidney Early Evaluation Program) , un estudio de cohorte que se realizó en USA, y que incluyó a más de 37000 habitantes,ha concluído que hay ciertos factores independientes de riesgo cardiovascular,que se presentan en la insuficiencia renal crónica. Estos son la microalbuminuria (definida como excreción urinaria de albúmina mayor de 30 mg/litro), la anemia (definida como una hemoglobina menor o igual de 12,8 g/dl) y la tasa de filtración glomerular (definida como una tasa de filtración glomerular menor de 60 ml/min/1,73 m2) (Arch Intern Med. 2007;167:1122-1129).
Por su importancia pronóstica,los dos primeros factores debieron haber sido considerados como variables confundidoras en el metaanálisis de Palmer,que prescindió absolutamente de éllos.
8) Es necesario que se realice un análisis posterior de los resultados del metaanálisis de Palmer en función de cada subgrupo de tasa de filtración glomerular, pues el riesgo de mortalidad total y eventos cardiovasculares se incrementa a medida que disminuye la tasa de filtración glomerular (N Engl J Med 2004;351:1296-305). Es posible que haya una relación más significativa entre los biomarcadores del metabolismo mineral y la mortalidad cardiovascular en éllos.
De igual manera,se hace imprescindible que se divida a los pacientes en dos subgrupos: uno,que recibe diálisis; otro,que no recibe diálisis.Los efectos pronósticos de los niveles séricos de biomarcadores del metabolismo mineral pueden ser diferentes en estos dos subgrupos.Un estudio,que correlacionó la mortalidad cardiovascular en pacientes dializados vs la población general, demostró que la mortalidad cardiovascular es muy diferente para pacientes en diálisis con respecto a la población general, al punto que,por ejemplo, los pacientes en diálisis,cuyas edades fluctúan entre 35 y 44 años,tienen mayor riesgo de mortalidad cardiovascular que los pacientes de la población general,que tienen entre 66 y 74 años de edad ( Am.J. Kidney Diseases 1998; 32: S112-S119).
Dr. Fernando Meneses Terán
QUITO-ECUADOR
Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
SEPTIMA ENTREGA:
En resumen,el estudio de Palmer puede demostrar que hay asociación entre un biomarcador del metabolismo mineral,como por ejemplo el fósforo, y la mortalidad de toda causa o la mortalidad cardiovascular; pero este biomarcador dista mucho para ser considerado una herramienta pronóstica de un modelo de predicción de riesgo de mortalidad total o de mortalidad cardiovascular.
Es imprescindible que se diseñen y ejecuten primero estudios con diseño PROBE (prospectivos,randomizados,abiertos,ciegos,con puntos finales clínicos duros),con muestras multicéntricas,que involucren a pacientes de todas las etnias, que correlacionen las concentraciones séricas de los biomarcadores del metabolismo mineral en pacientes con insuficiencia renal crónica con varios puntos finales cardiovasculares.De la misma manera,el siguiente paso es diseñar y ejecutar estudios PROBE,COMPARADOS CON PLACEBO,con resultados clínicos,que evalúen los riesgos y beneficios de tratamientos usados para tratar desórdenes del metabolismo mineral en la enfermedad renal crónica.Solo de esa manera se podrán establecer conclusiones válidas universalmente y definitivas,que permitan cambiar el contenido de las guías de manejo de la insuficiencia renal crónica en lo que se refiere al metabolismo mineral.
6) Por otro lado,hay factores que pueden ser modificadores potenciales del efecto en las relaciones entre targets séricos de los biomarcadores del metabolismo mineral y los resultados que el estudio de Palmer descubrió,que no han sido tomados en cuenta en dicho estudio.Tales son,por ejemplo,la asociación entre niveles séricos de fosfatasa alcalina o niveles séricos de vitamina D y mortalidad; el estado postmenopáusico y su influjo simultáneo sobre dichos biomarcadores y sobre la mortalidad cardiovascular.
Dr. Fernando Meneses Terán
QUITO-ECUADOR
Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
SEXTA ENTREGA:
“Si las distribuciones del factor de riesgo difieren entre el grupo que tendrá el evento y el grupo que no lo tendrá, el factor de riesgo está asociado con el resultado. Si el tamaño de la muestra es suficientemente grande y el modelo es apropiadamente especificado, uno puede esperar mostrar que el factor de riesgo es un contribuidor estadísticamente significativo a un modelo de predicción de riesgo del evento. PARA QUE EL FACTOR DE RIESGO FUNCIONE BIEN COMO TEST PRONOSTICO PARA EL PACIENTE INDIVIDUAL,SIN EMBARGO,LAS DISTRIBUCIONES EN LOS DOS GRUPOS DEBEN SER SUFICIENTEMENTE BIEN SEPARADAS PARA PERMITIR LA SELECCIÓN DE UN VALOR LIMITE,QUE DISCRIMINARA ENTRE LOS DOS GRUPOS CON ALTA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD.
En nuestro ejemplo,el valor medio del grupo, que tendrá el evento, debe ser 2,12 desvíaciones estándar más altas que la media del grupo libre de eventos para que una regla de predicción alcance un 0,80 de sensibilidad y un 0,90 de especificidad.Estos valores corresponden a un odds ratio de 228 para personas en el percentil 90 de la distribución en el grupo libre de eventos con respecto a aquellos en el percentil 10”. Una diferencia de medias entre las dos distribuciones de solamente 0,5 desvíaciones estándar,como se planteó inicialmente en este ejemplo,es completamente inadecuada.
Dr. Fernando Meneses Terán
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Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
QUINTA ENTREGA:
No he podido descargar este gráfico; pero quienes estén interesados en mirarlo, favor pulsar la dirección: http://www.nejm.org/doi/pdf/10... ,la figura de la página 2616.
Supongamos también que la incidencia de eventos es de 5 % a cinco años, y que el valor de hormona paratiroidea de 150 picogramos/ml ,que es el valor límite de los pacientes con CKD en estadío V,corresponde al percentil 90 de la distribución del grupo con CKD en estadío V sin eventos, y que el valor de 60 picogramos/ml corresponde al percentil 10 de la distribución del grupo CKD en estadío V sin eventos.
Por múltiples estudios sabemos que la probabilidad de que un paciente con CKD,que tenga una concentración sérica de hormona paratiroidea de 150 picogramos/ml, haga,por ejemplo, un desorden de recambio (turnover) rápido óseo es de 0,23 en el grupo sin eventos (deducido de las Guías 2003 de la Fundación Renal Nacional en la página S54). Supongamos ahora que un valor sérico de hormona paratiroidea de 60 picogramos/ml en los pacientes con CKD determina una probabilidad de hacer un desorden de recambio óseo (turnover) rápido de 0,13 en el grupo sin eventos.
Por tanto,el odds ratio para el evento (resultado) en aquellos pacientes con CKD en estadío V, que se encuentran en el percentil 90, comparado a aquellos que se ubican en el percentil 10, de la distribución del grupo sin eventos es (0,23/0,77)/(0,13/0,87) = 1,999 ; o aproximadamente 2,0. En la mayor parte de estudios epidemiológicos, este odds ratio es importante desde el punto de vista estadístico,que demuestra una fuerte asociación entre la concentración de hormona paratiroidea de los pacientes con CKD en estadío V y el turnover óseo rápido.Pero de éllo no se deduce que aquella concentración sérica de hormona paratiroidea sea una base para una regla de predicción efectiva de turnover óseo rápido en pacientes individuales.
Consideremos ahora un test pronóstico,basado en este factor de riesgo, con un valor límite para un hallazgo “positivo” de 1,645 desvíaciones estándar sobre la media en el grupo libre de eventos (recordemos que 1,645 desvíaciones estándar por encima y por debajo de la media,que es 0, corresponde al valor Z de la curva de Gauss, que contiene el 90 % de todas las observaciones medidas: 45 % , a la derecha de la media,que es 0; 45 %, a la izquierda de la media,que es 0).Tal test debería tener una probabilidad de falsos positivos de 0,05; es decir,su especificidad debería ser de 0,95.
De acuerdo a cálculos con métodos estándar de probabilidades de la cola de la distribución normal, la sensibilidad de un test,basado en este valor límite, podría ser solamente de 13 %. Esto es,solamente 13 % de pacientes con CKD en estadío V,que al momento presentan una concentración de hormona paratiroidea mayor de 150 picogramos/ml, tendrán una alteración de turnover óseo rápido en los siguientes cinco años.
Dr. Fernando Meneses Terán
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Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
CUARTA ENTREGA:
Vamos a analizar en las siguientes entregas las limitaciones generales de los biomarcadores como herramientas pronósticas.
Me permitiré reproducir el análisis que el Dr. Ware James ha publicado en su artículo del N. Engl. J. Med. 2006; 355,25: 2615-17, sobre este asunto, y aplicaré este conocimiento estadístico al análisis de los biomarcadores del metabolismo mineral.
Según las guías de la Fundación Renal Nacional acerca de la práctica clínica con respecto al metabolismo óseo y a la enfermedad ósea en la insuficiencia renal crónica (CKD),publicadas en Am. J. Kidney Dis. 2003;42(4) (suppl 3):S1-S201,los niveles séricos de hormona paratiroidea comienzan a elevarse cuando la tasa de filtración glomerular (GFR) cae por debajo de 60 ml/min/1,73 m2, y evidencia de enfermedad ósea puede estar presente en el estadío III de CKD (GFR entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2).Este hiperparatiroidismo secundario progresa a medida que la función renal empeora. Durante este proceso, cambios en los niveles séricos de fósforo (hiperfosfatemia) y calcio (hipocalcemia) ocurren, y contribuyen al empeoramiento del hiperparatiroidismo y de la enfermedad ósea.Por tanto, mediciones séricas de calcio,fósforo y hormona paratiroidea deben ser hechas cuando la GFR de un paciente disminuye de 60 ml/min/1,73 m2, y deben ser repetidas cada cierto tiempo.
Estas mismas guías señalan que los rangos target de niveles séricos de hormona paratiroidea intacta por estadío de CKD son:
1) GFR de 30 a 59 ml/min/1,73 m2 (ESTADIO III DE CKD): 35 a 70 picogramos/ml.
2) GFR de 15 a 29 ml/min/1,73 m2 (ESTADIO IV DE CKD): 70 a 110 picogramos/ml.
3) GFR menor de 15 o diálisis (ESTADIO V DE CKD): 150 a 300 picogramos/ml.
De este cuadro colegimos que existen valores cutoff (límite) de nivel sérico de hormona paratiroidea en cada estadío de CKD,a partir de los cuales, si los pacientes presentaren un valor medido más alto que esos valores,tendrán un peor pronóstico; es decir,tendrán una probabilidad más alta de eventos adversos que quienes tengan niveles séricos de hormona paratiroidea menores o iguales a estos valores límite.
Revisemos ahora si estos valores límite son útiles para identificar a pacientes en alto riesgo de adquirir un resultado adverso en los siguientes cinco años; es decir,si éllos tienen un valor pronóstico significativo.
Para nuestro análisis,consideremos,por ejemplo, el valor límite de 150 picogramos/ml de la concentración sérica de hormona paratiroidea en los pacientes con CKD en estadío V.

Admitamos que tenemos dos distribuciones,cada una de las cuales sigue la curva normal de Gauss,con la misma varianza entre sí: una distribución incluye a todas las concentraciones séricas de hormona paratiroidea de los pacientes en estadío V de CKD, que no presentan eventos; otra distribución involucra a todas las concentraciones séricas de hormona paratiroidea de los pacientes con CKD en estadío V,que sí presentan eventos.
Admitamos también que el valor medio de los valores de la distribución de los que presentan eventos es 0,5 desviaciones estándar más alto que la media de los valores de la distribución de los que no presentan eventos,según el siguiente gráfico:
Dr. Fernando Meneses Terán
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Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
TERCERA ENTREGA:
5) En general,las concentraciones séricas o los valores cutoff (límite) de los biomarcadores no reflejan una asociación causal con la enfermedad, por lo que su papel como herramientas pronósticas en los modelos de predicción de riesgo es limitado.Así,aun suponiendo que haya una asociación significativa y consistente en los diferentes estudios entre las concentraciones séricas de calcio,fósforo u hormona paratiroidea y los resultados cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal crónica, sinembargo,de éllo no se deduce necesariamente que estos biomarcadores tengan un valor pronóstico, y que puedan ser usados en un modelo de predicción de riesgo. Es que la distribución de las concentraciones séricas de calcio,fósforo u hormona paratiroidea en los pacientes,que no presentan un evento, y la distribución de dichas concentraciones séricas,en los pacientes que sí presentan un evento (en este caso muerte de cualquier causa o muerte de causa cardiovascular), se superponen en la región de la curva de Gauss en que un valor determinado del biomarcador es más alto que el 95 % de quienes no presentan el evento, por lo que dicho valor cae al mismo tiempo en la curva de distribución del grupo sin evento (pudiendo ser,por tanto, un valor falso positivo) y también en la curva de distribución del grupo con evento (pudiendo ser,por tanto,también un valor positivo verdadero).Pero,¿qué probabilidad hay de que este valor sérico del biomarcador sea falso positivo o positivo verdadero?... Dependerá de la distancia entre los valores medios de las concentraciones séricas del biomarcador de las dos distribuciones. Analizaré esto más explícitamente,más sencillamente, con un ejemplo concreto,en la siguiente entrega.
Dr. Fernando Meneses Terán
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Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
SEGUNDA ENTREGA:
2) Si bien la incorporación en el metaanálisis de Palmer de estudios que se ajustaron solo parcialmente a las cinco variables confundidoras ( edad, raza, tiempo de recepción de diálisis o tasa de filtración glomerular estimada, enfermedad cardiovascular y diabetes) no constituyó una limitación importante,según lo que éllos mismos han señalado en la siguiente frase: “en la mayor parte de estudios incluídos, los riesgos relativos de un modelo ajustado básico no fueron alterados por posterior ajuste de variables adicionales, lo que indica que el ajuste parcial no fue una importante limitación de estos estudios”; sinembargo, dicho ajuste no tomó en cuenta otras variables confundidoras importantes,que coexisten comúnmente en la insuficiencia renal crónica,y que pueden influir considerablemente en los resultados de mortalidad total o de mortalidad cardiovascular; tales son,por ejemplo: la hipertensión arterial y la dislipidemia. Y en el momento presente,se admite también una posible asociación significativa entre el score de calcio coronario de Agatston,medido por tomografía computarizada, y eventos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal crónica (Arq Bras Cardiol 2010; 94(2) : 239-247). Esta consideración es importante,pues dicho score se correlaciona positivamente con el grado de aterosclerosis coronaria, y la principal causa de óbito en los pacientes con insuficiencia renal crónica es la enfermedad de arteria coronaria.
Por tanto, el score de calcio coronario de Agatston también podría haber sido considerado,por ejemplo, como una variable confundidora en el estudio de Palmer para mejorar la exactitud de sus conclusiones.
3) Hay posibilidad de que la medición de los biomarcadores del metabolismo mineral tenga defectos intrínsecos,que podrían condicionar eventualmente una asociación inconsistente de éstos con los resultados cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal crónica. Por ejemplo, las mediciones de hormona paratiroidea son influenciadas por diferencias en las pruebas de laboratorio, y sus concentraciones séricas en un mismo individuo difieren a lo largo del día.
4) Las concentraciones séricas de calcio y de fósforo pueden ser débiles biomarcadores de riesgo cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal crónica,porque reflejan solo una porción muy pequeña de las reservas corporales totales de esos minerales, y varían a lo largo del tiempo dentro de un mismo individuo, a pesar de la precisión de las mediciones de laboratorio.
Dr. Fernando Meneses Terán
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Dr. Luis Fernando Meneses Teràn   Hace más de un año
PRIMERA ENTREGA:
Sabemos que la enfermedad renal crónica se acompaña comúnmente de desórdenes del metabolismo mineral desde sus estadíos más tempranos, y hay evidencia experimental de que el 1,25 dihidroxicolecalciferol (vitamina D3) es un regulador endocrino negativo del sistema renina-angiotensina , pues ratas nulas en receptor de vitamina D tienen una expresión de renina aumentada,una producción de angiotensina II incrementada, y presentan hipertensión,hipertrofia cardíaca e ingestión de agua excesiva (J. Clin. Invest. 2002; 110:229–238).
Además, es posible que desórdenes del metabolismo mineral podrían promover el desarrollo de calcificación vascular y rigidez arterial.
Por tanto, es factible colegir desde el punto de vista teórico que ciertos niveles séricos de biomarcadores del metabolismo mineral podrían ejercer efectos benéficos o perjudiciales al sistema cardiovascular de pacientes con insuficiencia renal crónica.
Este metaanálisis de Palmer y colaboradores intenta averiguar la calidad de la evidencia sobre esta relación.
Su trabajo no descubrió una asociación significativa,clara,independiente entre niveles séricos de calcio o de hormona paratiroidea y mortalidad de toda causa o mortalidad cardiovascular en estos pacientes; pero encontró que niveles altos de fósforo sérico están asociados de manera significativa con mortalidad de toda causa o con mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal crónica.
Pero,es imprescindible realizar ciertas consideraciones a este metaanálisis:
1) Los estudios de cohorte en que se basó son no controlados, y proporcionan,por tanto, datos de baja calidad para la elaboración de los estimativos de riesgo-resumen.
Lo dice Kestembaum Bryan : Muchos de los estudios analizados por Palmer y colaboradores están limitados por el uso de registros de datos o de datos de sistemas de registros médicos electrónicos, que son proclives ocasionalmente a una caracterización inapropiada, mediante cuestionarios o códigos de diagnóstico, de las condiciones patológicas asociadas.
Además,”la obtención de mediciones séricas de fósforo,calcio y hormona paratiroidea mediante sistemas de registros médicos electrónicos se limitará preferencialmente a pacientes que soportan más frecuentes tests clínicos de laboratorio,posiblemente debido a enfermedad,y oscurecerá la validez de los hallazgos”.
Dr. Fernando Meneses Terán
QUITO-ECUADOR
Dra. Dilayda Duménigo Lugo   Hace más de un año
independientemente de que en este estudio no se demostró relación entre los eventos cardiovasculares y las alteraciones del metabolismo calcio fósforo, si está bien determinada por toda la literatura escrita por autores prestigiosos y de experiencia que la hormona paratiroidea y las alteraciones de este metabolismo tienen un efecto negativo, siendo considerada la hormona paratiriodea una de las principales toxinas urémicas que actua de forma negativa sobre practicamente todos los sistemas de órganos, incluyendo el cardiovascular, es por ello que pensamos que resulta necesario tener controlada estas alteraciones incluso en pacientes que ya tengan un filtrado glomerular menor de 45 ml/mto y que ya se acercan a la etapa predialítica.
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