Actualización | 25 ABR 11

Hiperparatiroidismo primario

Este artículo se ocupa principalmente del diagnóstico y el manejo médico del hiperparatiroidismo primario asintomático.
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El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es la causa más común de hipercalcemia en los consultorios clínicos. Esta condición puede ocurrir a cualquier edad, pero afecta más comúnmente a los mayores de 50 años y las mujeres posmenopáusicas. La prevalencia del HPTP oscila de 1-4/1000 personas.
 
Las 4 glándulas paratiroides están localizadas en el cuello, en la superficie posterior de la glándula tiroides, la cual se encuentra entre el cartílago cricoides y la escotadura supraesternal, en la superficie anterior de la tráquea. Raramente, las glándulas paratiroides se pueden encontrar en la vaina carotídea, el mediastino anterior, y el tejido intratiroideo. Sus células principales segregan hormona paratiroidea (PTH, del inglés), el principal regulador de la homeostasis del calcio corporal. En respuesta a las bajas concentraciones de calcio ionizado en el suero se produce un hiper producción y secreción de PTH. La PTH normaliza el calcio aumentando su reabsorción en las células del túbulo renal distal, estimulando la resorción ósea mediada por los osteoclastos y, catalizando la conversión de la vitamina 25-hidroxivitamina D3 (25 [OH] D) a 1,25-dihidroxivitamina D3, la que a su vez aumenta la reabsorción del calcio en el tracto gastrointestinales.

Los pacientes con HPTP tienen una regulación anormal de la secreción de PTH. El HPTP se caracteriza por hipercalcemia acompañada por niveles normales o elevados de PTH; los niveles de PTH que están en el límite superior normal están anormalmente elevados en presencia de niveles elevados de calcio en el suero. Casi el 90% de los casos de HPTP son causados por la secreción esporádica de adenomas solitarios que secretan PTH. La hiperplasia paratiroidea multiglandular y el carcinoma representan sólo el 5% y 1% de los casos de HPTP, respectivamente. También se ha observado la localización ectópica de tejido paratiroideo adenomatoso, como los adenomas intratorácicos. El HPTP se asocia también con trastornos familiares raros, como los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1 y tipo 2A, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), el síndrome de tumor mandibular con hiperparatiroidismo tumoral, el hiperparatiroidismo grave del recién nacido y el hiperparatiroidismo familiar aislado.

Los síndromes MEN tipo 1 y tipo 2A son causados por mutaciones en los genes MEN1 y RET, respectivamente; son los síndromes hereditarios asociadas a múltiples tumores endocrinos, incluyendo los tumores paratiroideos. La HHF imita al HPTP y está causada por una mutación inactivante del gen del receptor sensible al calcio, lo que hace que el receptor sea menos sensible al calcio en las glándulas paratiroides y los riñones. En consecuencia, se requiere una mayor cocentración de calcio para reducir la secreción de PTH. Como la mutación también afecta a los receptores renales de detección del calcio, el clearance de calcio es inapropiadamente bajo. La HHF se hereda en forma autosómica dominante con una elevada penetrancia y es una causa benigna de hipercalcemia. El síndrome de hiperparatiroidismo familiar con tumor mandibular se asociada a mutaciones en el gen HRPT2 es un trastorno autosómico dominante raro que afecta a los adultos jóvenes y puede presentarse con adenomas paratiroideos únicos, lesiones óseas de la mandíbula, hamartomas renales o, enfermedad renal quística.

Ciertos medicamentos, como los fármacos tiazídicos y el litio, también pueden alterar la homeostasis del calcio. Los diuréticos tiazídicos podrían desenmascarar un HPTP subyacente, ya que causan hipercalcemia leve debido a la reducción de la excreción urinaria de calcio; si después de dejar la medicación persiste la hipercalcemia, es probable la existencia de HPTP. Aunque la mayoría de los pacientes tratados con litio no desarrollan hipercalcemia, el litio disminuye la sensibilidad de las glándulas paratiroideas al calcio, y la desviación de la curva PTH-calcio hacia la derecha provoca un aumento de los niveles séricos de calcio y PTH. Por lo tanto, el uso prolongado de litio también puede desenmascarar adenomas paratiroideos preexistentes o inducir la hiperplasia paratiroidea. El antecedente de exposición a radiaciones en la región de la cabeza y el cuello y el tratamiento con yodo radiactivo también podría contribuir al desarrollo de HPTP, pero solo hay pequeñas series de casos que avalan esta patogénesis.
Presentación clínica

Los pacientes con HPTP pueden presentar hipercalcemia sintomática o asintomática detectada incidentalmente o, hiperparatiroidismo normocalcémico. La hipercalcemia sintomática ocurre después de muchos años con niveles elevados de PTH. Se encuentra generalmente en los países en desarrollo donde la pesquisa bioquímica no está ampliamente disponible. En estos países, los pacientes son más jóvenes y en la presentación inicial del HPTP podrían sufrir las complicaciones debilitante renales y esqueléticas del hiperparatiroidismo. El espectro de enfermedades óseas en el HPTP puede incluir el dolor óseo, la disminución de la densidad mineral ósea (DMO), más importante en la cortical, fracturas por fragilidad o, rara vez, la enfermedad ósea del HPTP (es decir, la osteítis fibrosa quística). Las manifestaciones renales del HPTP incluyen la nefrolitiasis, la nefrocalcinosis, la poliuria y la insuficiencia renal. Los pacientes con HPTP también pueden presentar síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, enfermedad ulcerosa péptica, estreñimiento y pancreatitis.

En los pacientes con hipercalcemia grave se  pueden presentar diversos trastornos neuropsiquiátricos como el letargo, la disminución cognitiva y de la función social, el estado de ánimo depresivo, la psicosis y el coma. Los ensayos aleatorizados y controlados han proporcionado resultados incompatibles sobre la naturaleza exacta de la disfunción  neuropsicológica en el HPTP asintomático.

Las enfermedades reumatológicas como la gota y la seudogota también pueden estar asociadas con el HPTP. Aunque los pacientes con HPTP a veces tienen hipertrofia ventricular izquierda, alteraciones de la conducción, disfunción endotelial y acortamiento del intervalo QT, se desconoce cuál es el efecto del HPTP leve en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. En los últimos años, también se ha reportado la presentación inicial del HPTP fuera de América del Norte, como tumor marrón de los maxilares, seno esfenoidal y hueso occipital, nefrocalcinosis y psicosis depresiva. Es importante tener en cuenta que los síntomas de la hipercalcemia no necesariamente se correlacionan con el grado de anormalidad bioquímica. En general, las crisis de hipercalcemia son precipitadas por una enfermedad intercurrente o la depleción de volumen, con niveles de calcio sérico y PTH muy elevados, como así una combinación de los resultados mencionadas anteriormente.

En el mundo occidental, es muy raro que la hipercalcemia se presente con sus características clásicas. En los países desarrollados. la mayoría de los pacientes tienen la forma asintomática de HPTP o los síntomas son inespecíficos, como fatiga, depresión leve o deterioro cognitivo. Con menos frecuencia, los pacientes pueden presentarse con calcio sérico normal y niveles persistentemente elevados de PTH, en ausencia de deficiencia de vitamina D o de enfermedad renal crónica. Esta forma de presentación se denomina hiperparatiroidismo normocalcémico. Estos pacientes podrían consultar inicialmente por una DMO baja, osteoporosis o fracturas por fragilidad. La historia natural del hiperparatiroidismo normocalcémico no es bien conocida, pero algunos pacientes evolucionan hacia el hiperparatiroidismo hipercalcémico. Antes de confirmar este diagnóstico, es esencial excluir la deficiencia de vitamina D y la enfermedad renal crónica, ya que estas condiciones pueden presentarse con niveles elevados de PTH y calcio normal.

En el HPTP no hay hallazgos físicos específicos mientras que los adenomas o carcinomas de la paratiroides rara vez son palpables. Sin embargo, es importante excluir los tumores cervicales. La queratopatía en banda, que es la deposición de fosfato de cálcico en las regiones expuestas de la córnea (detectada por un examen con lámpara de hendidura) es sumamente rara y ocurre con niveles muy elevados de fosfato de calcio sérico.

Datos de laboratorio

El HPTP se diagnostica cuando los niveles de PTH intacta están elevados o se hallan en el límite superior normal, con niveles de calcio total o ionizado elevados. Debido a que cerca del 40% del calcio se une a la albúmina, los niveles séricos de calcio deben ser corregidos teniendo en cuenta las cifras de albuminemia. Antes de establecer el diagnóstico de HPTP hay que repetir las determinaciones de calcemia (generalmente 3 veces) y medir la PTH. El objetivo principal de las pruebas de laboratorio es descartar otras causas de hipercalcemia. El hallazgo sugestivo de HHF es una relación calcio urinario/creatinina < 0.01. Es importante hacer el diagnóstico de HHF, en cuyo caso la paratiroidectomía no cura la enfermedad. Ante su sospecha, los familiares del paciente también deben ser evaluados. Como causa de PTH elevada se pueden medir los niveles de 25(OH) D, con el fin de excluir a la deficiencia de vitamina D. La reposición de vitamina D aumenta la excreción del calcio urinario en el HPTP leve pero no en la HHF. Por otra parte, la deficiencia de vitamina D se observa comúnmente en el HPTP y ha sido vinculada a una DMO más baja, al aumento del recambio óseo, al mayor riesgo de hipocalcemia postoperatoria y el síndrome de hueso ambriento después de la paratiroidectomía.

Las pruebas de función renal pueden indicar el alcance de la participación renal en el estado de hiperparatiroidismo. En los pacientes que presentan antecedentes familiares de tumores endocrinos múltiples se deben hacer pruebas genéticas para detectar las mutaciones de los genes Menin y RET. Para confirmar la presencia de una condición paratiroidea familiar es útil la evaluación de la calcemia y la calciuria de 24 horas en los familiares del paciente. Si se sospecha un caso de novo de HHF se puede completar el estudio con el análisis de las mutaciones del gen del receptor sensible al calcio. Otras pruebas útiles para establecer el diagnóstico de HPTP incluyen la fosfatemia (disminuida o baja normal en el HPTP). Los marcadores de recambio óseo, tales como la osteocalcina y la fosfatasa alcalina ósea, pueden estar ligeramente elevados en los casos de HPTP y reflejan el aumento de la remodelación ósea. Antes de confirmar el diagnóstico es necesario excluir otras causas de hipercalcemia.

Se requiere una historia precisa de fragilidad esquelética, enfermedad renal, ingesta de calcio, síntomas sugestivos de malignidad, enfermedad de la tiroides, insuficiencia suprarrenal, cirugía bariátrica previa y  enfermedad pancreática como así la revisión exhaustiva de los medicamentos, incluidos los diuréticos tiazídicos y el litio. Tras la exclusión de los tumores malignos, las enfermedades granulomatosas u otras causas de hipercalcemia, se puede confirmar el diagnóstico de HPTP. Esto es particularmente importante si la PTH sérica no se eleva.

Manejo

El tratamiento definitivo del HPTP sintomático y asintomático es la paratiroidectomía. La crisis hipercalcémica se trata mediante la reposición de volumen, la administración de diuréticos de asa una vez que el paciente está normovolémico y el pamidronato o zoledronato para disminuir aún más la resorción ósea.

Tratamiento quirúrgico

La decisión de la cirugía de las paratiroides en el HPTP asintomático depende de las características del paciente (edad, clearance de creatinina y DMO).
En ausencia de litiasis renal, una muestra de orina de 24 horas con un nivel de calcio > 400 mg/24 horas ya no se considera una indicación de paratiroidectomía, porque la calciuria también se ve afectada por otros factores, como la edad, la etnia, el sexo, la ingesta de calcio de la dieta, los depósitos de vitamina D y la tasa de filtración glomerular. Sin embargo, la calciuria de 24 horas sigue siendo útil en los pacientes con sospecha de HPTP, porque permite descartar el diagnóstico de HHF. Las guías actuales internacionales indican que un clearance de creatinina < 60 ml/min es una indicación para la cirugía (en vez de un clearance reducido en un 30% como los recomiendan las guías publicadas en 2002). En el HPTP, un clearance de creatinina <60 ml/min puede estar asociado a nuevas elevaciones de la PTH, pero también puede representar la tercera etapa de la insuficiencia renal, como lo define la guía de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Por lo tanto, la disminución de la función renal puede empeorar el estado hiperparatiroideo, lo cual señala la recomendación de cirugía.

El HPTP se asocia con una disminución de la DMO, especialmente en la cortical del hueso. Sin embargo, en el HPTP asintomático, la relación entre la DMO y el riesgo de fractura no se ha establecido. Las guías por consenso de especialistas recomiendan la cirugía paratiroidea cuando el puntaje T es -2.5 o menos en la columna lumbar, el cuello del fémur, la cadera total o el tercio distal del radio en las mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas y en los hombres >50 años. Para considerar la partiroidectomía en las mujeres premenopáusicas y los hombres <50 años, se recomienda considerar un puntaje Z inferior a -2.5. Un estudio de observación de pacientes con HPTP asintomático en tratamiento conservador seguidos durante 15 años comprobó que el calcio sérico continuó estable sin cirugía, pero que aumentó después de 13 años de seguimiento, lo que sugiere la necesidad del monitoreo a largo plazo.

En los pacientes con HPTP leve, los estudios han demostrado que la paratiroidectomía, comparada con la observación médica, aumentó la DMO en el cuello femoral, la cadera y la columna vertebral. Estos estudios también demostraron que luego de la cirugía, el calcio sérico y la PTH se normalizaron. En los pacientes con HPTP asintomático el riesgo de fractura parece disminuir con la paratiroidectomía. En los paciente que no sometidos a la paratiroidectomía se debe hacer la vigilancia regular de la calcemia y la DMO en 3 sitios.

Antes de la cirugía, son útiles las imágenes de las glándulas paratiroides sobre todo si está prevista una exploración limitada. Entre ellas, el escaneo con sestamibi marcado con tecnecio 99m, la ecografía, la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones. El uso de sestamibi es una técnica no invasiva ampliamente utilizada y tiene un índice de exactitud de 50-70%, pero puede ser no localizadora en los pacientes con enfermedad paratiroidea multiglandular o adenomas pequeños. Las imágenes no deben ser utilizadas para establecer el diagnóstico de HPTP o decidir la derivación de los pacientes para cirugía. Es esencial asegurar que la cirugía va a ser realizada por un cirujano experimentado. La técnica quirúrgica empleada, ya sea la paratiroidectomía total abierta o el procedimiento mínimamente invasivo, con o sin el uso de determinaciones intraopertorias de PTH, será elegida por el cirujano sobre la base de su experiencia quirúrgica.


Guía para la cirugía de paratiroides del HPTP asintomático

Medición Recomendaciones
Calcemia (>límite superior normal) 10,5 mg/dl
Calciuria de24h horas No indicado
Clearance de creatinina (calculado)  Reducido a <60 ml/min
Densidad mineral ósea T store < -2-5 en cualquier sitio o fractura por fragilidad previa
Edad Edad < 60 años

 
 
Manejo médico

En los pacientes con HPTP asintomático, las opciones adecuadas para el tratamiento médico están dirigidas a proteger el esqueleto o disminuir la hipercalcemia. Puede ser de valor para las personas con contraindicaciones quirúrgicas o para quienes rechazan la cirugía. En el HPTP, los bifosfonatos, en particular el alendronato, disminuyen el recambio óseo y aumentan la DMO. El tratamiento de reemplazo hormonal también mejora la DMO en las mujeres posmenopáusicas con HPTP leve. No se sabe si estos tratamientos también reducen el riesgo de fracturas.

En general, los bifosfonatos son los agentes de elección para la protección del esqueleto, debido a los efectos adversos del tratamiento de reemplazo hormonal relacionados con las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de mama. El raloxifeno, un modulador selectivo del receptor estrogénico, disminuye el recambio óseo en las mujeres posmenopáusicas con HPTP, pero se necesita más investigación para dilucidar sus efectos sobre la DMO. Los bifosfonatos, la terapia de reemplazo hormonal y el raloxifeno no disminuyen el calcio sérico ni la PTH. Un agente calciomimético, el cinacalcet, reduce tanto el calcio sérico como los niveles de PTH en los  pacientes con HPTP, pero no tiene ningún efecto sobre el recambio óseo o la DMO. El cinacalcet no se utiliza rutinariamente para el manejo del HPTP asintomático, y su uso se limita generalmente al tratamiento de la hipercalcemia sintomática.
 

Guía para el control médico de los pacientes con HPTP asintomático


Medición Recomendación
Calcemia Anual
Calciuria de 24h horas No recomendado
Clearance de creatinina (orina de 24 horas) No recomendado
Creatinina sérica Anual
Densidad mineral ósea Cada 1-2 años en 3 sitios
Radiografía abdominal (con o sin ecografía) No recomendado

Se debe fomentar la actividad física de los pacientes con el fin de disminuir la resorción ósea y, mantener una hidratación adecuada para reducir el riesgo de desarrollar hipercalcemia grave o nefrolitiasis cálcica; también de be mantenerse una ingesta moderada de vitamina D. Es necesario nivelar cuidadosamente las concentraciones bajas de vitamina D, para reducir el riesgo de empeoramiento de la hipercalcemia. Se recomienda superar los 20 ng/ml de 25(OH) D sérica, aunque no se conoce cuál es el nivel óptimo para los pacientes con HPTP. Los pacientes también deben ser advertidos de evitar los factores de exacerbación, como el tratamiento con litio o los diuréticos tiazídicos, la inmovilización y la depleción del volumen intravascular.


Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponeti, Espec. en Med. Int. Docente UBA.

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