El Enalapril y el Losartán retrasan la progresión de la retinopatía diabética

Introducción

La nefropatía diabética es la causa de más del 45% de los casos de enfermedad renal en estadio terminal en los EE.UU. Es sabido que en el momento en que la albuminuria se vuelve detectable ya existe daño estructural renal significativo. Los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) son más eficaces que otros antihipertensivos para disminuir la progresión de la nefropatía en pacientes con diabetes mellitus, proteinuria y menor tasa de filtración glomerular (TFG). Además, estos agentes han mostrado disminuir el grado de proteinuria en pacientes diabéticos. Si bien en algunos estudios la reducción de la proteinuria se asoció con menor disminución de la TFG, esta relación no se evaluó en forma controlada. Por otra parte, el grado de reducción de la proteinuria no está reconocido como un criterio de valoración sustituto para resultados definitivos, como puede ser la progresión a enfermedad renal en estadio terminal.

El objetivo del presente estudio, el Renin-Angiotensin System Study (RASS), fue evaluar el efecto del bloqueo del SRAA con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA) sobre la progresión de las lesiones morfológicas retinianas y renales en pacientes con diabetes tipo 1 sin hipertensión ni albuminuria.

Métodos

El RASS fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, en el que se compararon los efectos renales y retinianos del IECA enalapril y del ARA losartán con placebo. El período de seguimiento fue de 5 años y los criterios principales de valoración fueron el cambio en la fracción de volumen glomerular ocupada por tejido mesangial (volumen fraccional mesangial) y la tasa de progresión de retinopatía diabética de 2 grados. Algunos criterios secundarios de valoración comprendieron los cambios en otros parámetros glomerulares, vasculares, tubulares e intersticiales, en la tasa de albuminuria y en la TFG.

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a enalapril, losartán o placebo. Las dosis iniciales de los fármacos fueron de 10 mg y 50 mg diarios, respectivamente. Sin embargo, durante el estudio éstas debieron duplicarse por la publicación de nuevos datos que indicaban que las dosis mayores se asociaban con mayor reducción de la proteinuria.

Algunos de los criterios de exclusión fueron la hipertensión, tasa de albuminuria > 20 µg por minuto, embarazo, adhesión menor del 85% y TFG < 90 ml por minuto por 1.73 m2 de superficie corporal.

En el subgrupo de evaluación de la retinopatía diabética se incluyeron pacientes sometidos un fondo de ojo al inicio del estudio, en el que no se observaron signos de retinopatía diabética. La duración de la diabetes en los participantes del estudio fue de 2 a 20 años.

Resultados

Inicialmente fueron evaluados 1 065 pacientes, de los cuales 703 rechazaron participar en el estudio y 73 cumplieron con alguno de los criterios de exclusión. Por último, 285 individuos fueron aleatorizados: 256 (90%) fueron incluidos en la evaluación de la biopsia renal y 223 (88%), en la de la retinopatía. No hubo diferencias significativas en las características demográficas de base entre los tres grupos. La tasa de adhesión fue de 85% y la tasa de asistencia a las consultas, por encima del de 93%, sin diferencias entre los grupos (p = 0.87 y p = 0.92, respectivamente).

El porcentaje de hemoglobina glucosilada fue similar en los grupos asignados a enalapril, losartán y placebo (medias de 8.6%, 8.7% y 8.3% respectivamente, p = 0.54), al igual que las dosis utilizadas de insulina (p = 0.29). Los valores de presión arterial sistólica y diastólica (media ± desviación estándar) fueron menores en los grupos asignados a enalapril (113 ± 9/66 ± 6 mm Hg) y losartán (115 ± 8/66 ± 6 mm Hg) respecto del grupo que recibió placebo (117 ± 8/68 ± 5 mm Hg) (p < 0.001 para la presión sistólica y p < 0.02 para la presión diastólica). Nueve pacientes del grupo placebo, 3 del grupo de enalapril y 4 del grupo de losartán recibieron diagnóstico de hipertensión durante el estudio (p = 0.04).

El aumento en el volumen fraccional mesangial a los 5 años –criterio principal de valoración– fue de 0.016 unidades en el grupo placebo (p = 0.004) y de 0.026 unidades en el grupo asignado a losartán (p < 0.001). En el grupo que recibió enalapril no se registró un cambio significativo (modificación de 0.005 unidades, p no significativa). El cambio observado con placebo no fue significativamente diferente del que detectado con enalapril (p = 0.16) o losartán (p = 0.17). Los resultados observados respecto de los criterios secundarios de valoración fueron similares. La tasa de albuminuria aumentó en forma significativa sólo en el grupo asignado a losartán (p = 0.04). De forma similar, la incidencia de microalbuminuria a los 5 años fue mayor en el grupo tratado con losartán respecto del asignado a placebo (17% y 6% respectivamente, p = 0.01), pero no hubo diferencias significativas entre enalapril y placebo (4% y 6%, p = 0.96). La disminución de la TFG fue similar en los tres grupos.

En total, 223 pacientes completaron los estudios de retinopatía diabética. Al inicio, un 34% de los pacientes no tenía retinopatía diabética, 40% tenía retinopatía no proliferativa mínima, 18% presentaba retinopatía no proliferativa precoz y 9%, retinopatía no proliferativa moderada a grave. No hubo diferencias en la distribución inicial de la retinopatía entre los tres grupos. A los 5 años, se observó una progresión de la retinopatía de al menos 2 grados en un 38% de los pacientes que recibieron placebo, en comparación con un 25% de los sujetos tratados con enalapril (p = 0.02) y un 21% de los que recibieron losartán (p = 0.008). La probabilidad de progresión > 2 grados se redujo un 65% con enalapril (odds ratio [OR] en relación con placebo: 0.35; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.14 a 0.85) y en un 70% con losartán (OR: 0.3; IC: 0.12 a 0.73).

La tasa de eventos adversos en general fue baja y similar en los tres grupos. Se produjeron 3 defunciones, una por cetoacidosis en el grupo de enalapril, otra debido a hemorragia cerebral traumática en un paciente que recibía losartán y la tercera por hipoglucemia en un individuo asignado a placebo. La incidencia promedio de cetoacidosis, hipoglucemia o ambas fue similar en los tres grupos. Se observó tos crónica en 12 pacientes que recibían enalapril, 6 asignados a losartán y 4 tratados con placebo. Uno de los pacientes tratados con enalapril tuvo hiperpotasemia transitoria y uno que recibió losartán presentó elevación transitoria de la creatininemia, pero ninguno debió abandonar el estudio.