Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes y riesgos asociados - Artículos - IntraMed
   
Traumatología infantil | 13 SEP 10

Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes y riesgos asociados

Asociación de Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes con enfermedades cardiovasculares y de la sangre.
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Autor: Yasmin D. Hailer, Scott M. Montgomery, Anders Ekbom, Olof S. Nilsson y Shahram Bahmanyar Pediatrics 2010; 125; e1308-e1315

La enfermedad de Legg-Calvé-Perthes (ELCP) implica una osteonecrosis de la epífisis de la cabeza femoral y generalmente es diagnosticada entre niños < 15 años de edad, con un pico de inicio entre los 5 y 8 años de edad. La enfermedad es 4 veces más común en niños, y existe afectación bilateral en el 8% a 24% de los casos. La incidencia anual reportada varía entre 0.45 casos/100000 entre niños de raza negra en Sudáfrica, 0.9 casos/100000 entre niños en Japón y 21 casos/100000 entre niños de Liverpool, Inglaterra. En Uppsala, Suecia, la incidencia anual fue de 8.5 casos/100000 entre niños de 0 a 14 años de edad entre 1978 y 1989.

La causas y características fisiopatológicas subyacentes de la ELCP no son completamente entendidas, pero se suponen mecanismos subyacentes asociados con el tabaquismo materno durante el embarazo, la baja talla, el retraso en el crecimiento óseo, y el bajo peso al nacer. Estas observaciones son consistentes con influencias sobre el crecimiento temprano que pueden ser relevantes para el desarrollo vascular o su función. Se ha hipotetizado que una alteración de la circulación en el cabeza femoral, tal como estasis venosa atribuible al aumento de la presión intraarticular e intraósea, podría ser etiológicamente relevante. Se ha sugerido que las anormalidades anatómicas que resultan en una reducción del número o de la capacidad de los vasos sanguíneos pueden aumentar el riesgo de ELCP.

Los trastornos sanguíneos y de órganos hematopoyéticos también podrían desempeñar un papel importante, como por ejemplo  eventos tromboembólicos como resultado de cambios en el sistema de coagulación. Mutaciones del factor V Leiden, altos niveles de anticuerpos anticardiolipina y disminución de los niveles de proteínas C y S han sido reportados en pacientes con ELCP, pero los resultados son inconsistentes. Por lo tanto, es posible que haya riesgos compartidos para ELCP y algunas enfermedades cardiovasculares y de la sangre y órganos hematopoyéticos. Estos riesgos compartidos podrían operar a través de la herencia o por exposición a algunos factores ambientales en edades tempranas de la vida.

En este estudio basado en población general, se utilizaron datos del Registro Sueco para examinar la hipótesis de que los pacientes con ELCP tendrían un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en consonancia con la hipótesis de que diferentes anomalías de la circulación pueden contribuir a la patogénesis de la ELCP al interferir con el suministro de sangre de la cabeza femoral. También se examinaron las asociaciones con enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, ya que estos podrían ser relevantes a través de mecanismos tales como  anomalías de la coagulación que predisponen a los pacientes a trombofilia y hemorragias.

Métodos

Se utilizaron los datos del Registro Sueco para identificar una cohorte de pacientes con diagnóstico de ELCP. Esta cohorte se comparó con una población general (cohorte sin ELCP) para evaluar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (incluyendo hipertensión arterial, enfermedades cardíacas isquémicas, enfermedades cardiopulmonares y de la circulación pulmonar, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de arterias, arteriolas, y capilares, y  enfermedades de venas, vasos linfáticos y ganglios linfáticos, equivalentes a los códigos 100-199 de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º revisión), así como de enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos (incluyendo anemias nutricionales, hemolíticas, y aplásicas, defectos de coagulación, púrpura, y otras condiciones hemorrágicas, equivalentes a los códigos D50-D89 de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º revisión).

También se utilizó una cohorte comparativa de hermanos de pacientes con ELCP. El cruce de datos fue posible mediante el uso de los números únicos de registro personal expedidos a todos los residentes suecos. El Registro Sueco de Pacientes Hospitalizados incluye datos individuales sobre ingresos hospitalarios y se utilizó para identificar a 3144 pacientes con códigos para ELCP de la Clasificación Internacional de Enfermedades, diagnosticados entre 1965 y 2005. Se incluyeron sólo los pacientes con una primera admisión entre los 2 y 15 años de edad, porque esta es la edad típica de inicio y la inclusión de pacientes con inicio más tardío puede identificar enfermedad atípica.

Los sujetos con ELCP fueron cotejados individualmente con un máximo de 5 miembros de la población general sueca que no presentaban la enfermedad. Los criterios de igualación fueron la fecha de nacimiento, región de residencia (condado), y el sexo. Los individuos pareados tenían que estar vivos al tiempo que el paciente recibió el diagnóstico de ELCP. Tres pacientes no pudieron ser cotejados y fueron excluidos del análisis. En total, se incluyeron 3141 pacientes con ELCP y  15595 personas sin patología en el estudio.

Se utilizaron registros administrativos para identificar la información sobre fechas de nacimiento, fallecimiento, inmigración y emigración, y así calcular el periodo de seguimiento disponible para cada individuo. Los datos de censos fueron utilizados para crear un índice socioeconómico de 6 categorías en base a la ocupación de los padres (obreros, trabajadores no manuales, profesionales, trabajadores autónomos, agricultores y otros).

El registro Sueco Multi-Generación identifica relaciones en primer grado, y se utilizó para identificar a los hermanos de los sujetos en estudio. Se incluyeron sólo los hermanos del mismo sexo de los pacientes con ELCP; cuando hubo ≥ 2 hermanos, se incluyó el hermano con la menor diferencia de edad. Esto arrojó datos sobre 2169 hermanos del mismo sexo. Hubo 973 hermanos menores del mismo sexo, 1165 hermanos mayores, y 31 mellizos. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación y Ética del Instituto Karolinska (Estocolmo, Suecia).

Se utilizó análisis de riesgo proporcional de Cox para estimar el riesgo de enfermedades cardiovasculares; la cohorte de pacientes con ELCP se comparó con la cohorte sin ELCP. Modelos independientes examinaron el riesgo de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos. El monitoreo de seguimiento fue desde 1964, cuando se creó el Registro de Pacientes Hospitalizados, o desde el nacimiento o inmigración si esto ocurrió con posterioridad. El seguimiento continuó hasta el diagnóstico de enfermedad cardiovascular o de enfermedad sanguínea o de órganos hematopoyéticos, fallecimiento, emigración, o el 31 de diciembre del 2005. Cada persona podría tener más de un punto final del estudio (diferentes cursos de la enfermedad). La escala de tiempo subyacente para todos los modelos se basó en la edad.

Los análisis fueron ajustados y no ajustados para el nivel socioeconómico. Todos los modelos se estratificaron internamente de acuerdo al riesgo establecido. Los eventos que ocurrieron dentro de los 5 años después del diagnóstico de ELCP se excluyeron de la evaluación por el sesgo de vigilancia potencial. Los análisis también fueron estratificados de acuerdo al sexo, la edad en el punto final del seguimiento (≤ 30 años o ≥ 30 años), y secuencia temporal de la ELCP y de las enfermedades cardiovasculares (según qué enfermedad ocurrió primero).

En los análisis complementarios, se examinaron las siguientes enfermedades específicas utilizando análisis de regresión de Cox: hipertensión, enfermedades cardíacas isquémicas, cardiopulmonares  y de la circulación pulmonar, accidentes cerebrovasculares, enfermedades de las venas, vasos linfáticos y ganglios linfáticos, defectos de la coagulación, anemia nutricional y anemia hemolítica. Como un grupo de comparación adicional, se incluyeron hermanos del mismo sexo de los pacientes con ELCP con la menor diferencia de edad. Los hermanos sin diagnóstico de ELCP que estaban más cerca de la edad del caso índice fueron seleccionados. Se evaluó el riesgo de  enfermedades cardiovasculares y de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos al comparar a los pacientes con ELCP con sus hermanos. También se realizó análisis con datos restringidos a los hermanos más jóvenes y a los mayores.

Resultados

Grupos de Estudio
La edad media de los 3141 pacientes al diagnóstico fue de 9 años (media: 8.6 años), con un pico entre los 6 y 8 años de edad. La edad media al final del periodo de seguimiento, tanto para los individuos con ELCP como para aquellos sin ELCP fue de 28 años (mediana: 31 años), con un rango de 2 a 55 años. En total, el 12% de los sujetos en estudio tenían ≥ 40 años de edad al final del seguimiento, pero < del 1% tenían entre 50 y 55 años de edad y las cohortes de expuestos y no expuestos fueron equivalentes. En total, el 74% de los sujetos eran varones.

Enfermedades cardiovasculares
Los pacientes con ELCP tuvieron un riesgo 70% mayor de enfermedades cardiovasculares, en comparación con individuos sin ELCP de igual sexo y edad, con un riesgo relativo (RR) de 1.7 estadísticamente significativo (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.39 - 2.09). El ajuste para el nivel socioeconómico no cambió particularmente los resultados. De todas las enfermedades cardiovasculares, los riesgos de hipertensión (RR: 2.97 [IC 95%: 1.87 - 4.72]),  enfermedades isquémicas cardíacas (RR: 2.69 [IC 95%: 1.20 - 6.03]) y de enfermedades de venas, vasos linfáticos, y ganglios linfáticos (RR: 1.93 [IC 95%: 1.29 - 2.9]) fueron mayores y estadísticamente significativos entre los pacientes con ELCP.
 
La exclusión de los eventos que ocurrieron en los 5 años posteriores al diagnóstico de ELCP no cambió esta estimación (RR: 1.67 [IC95%: 1.35 -2.07]). Los análisis estratificados de acuerdo a la secuencia temporal de la  ELCP y las enfermedades cardiovasculares revelaron un RR de 3.28 (IC 95%: 1.68 - 6.41) para las enfermedades cardiovasculares diagnosticadas antes de ELCP y un RR de 1.58 (IC 95%: 1.27 - 1.96) para aquellas diagnosticadas luego de la ELCP. El  análisis estratificado de acuerdo a la edad al final del período de seguimiento mostró que los RR de los sujetos ≤ 30 y > 30 años de edad fueron 1.60 (IC del 95%: 1.08 - 2.35) y 2.10 (IC 95%: 1.52 - 2.91), respectivamente. La estratificación según el sexo y la edad al final del período de seguimiento (≤ 30 o > 30 años de edad) no cambió el punto de estimación en particular.

Enfermedades de la sangre y de órganos hematopoyéticos
Los pacientes con ELCP tuvieron un riesgo 40% mayor de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos, incluyendo anemias nutricionales, hemolíticas y aplásicas, defectos de coagulación, púrpura, y otras condiciones hemorrágicas en comparación con individuos sin ELCP (RR: 1.41 [IC95%: 1.07 - 1.86]). El ajuste por el nivel socioeconómico no cambió los resultados en particular, ni tampoco la exclusión de los acontecimientos ocurridos cinco años después del diagnóstico de ELCP (RR: 1.40 [IC 95%: 1.06 -1.84]).

Los análisis estratificados de acuerdo a la secuencia temporal de ELCP y las enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos arrojaron un RR de 1.03 (IC 95%: 0.53 - 1.99) para estas enfermedades diagnosticadas antes de la ELCP y un RR de 1.51 (95% IC: 1.11 - 2.4) para aquellas diagnosticadas después de la ELCP.  Los análisis estratificados según sexo no cambiaron sustancialmente las estimaciones puntuales. El análisis estratificado según edad en la última visita de seguimiento (≤ 30 o > 30 años de edad) reveló que, mientras que el riesgo fue mayor entre los pacientes > 30 años de edad (RR: 2.70 [IC 95%: 1.50 - 4.84]), los pacientes con ELCP ≤ 30 años al mismo tiempo no tuvieron ningún riesgo significativo (RR: 0.89 [IC 95%: 0.54 - 1.46]).
 
El análisis para resultados más específicos reveló un aumento estadísticamente significativo del riesgo de anemia nutricional entre los pacientes con ELCP (RR: 2.92 [IC 95% IC: 1.58 - 5.40]). El aumento del riesgo de anemia hemolítica y de defectos de coagulación no fue estadísticamente significativo. Cuando se estimaron los riesgos de defectos de la coagulación con disposición a la trombosis (ejemplo, deficiencia de proteína C), se observó un RR de 5.74, aunque con un amplio IC (IC 95%: 0.85-38.8), debido a escasez de datos. El riesgo estimado de un defecto de coagulación con disposición a la hemorragia (ej: disminución de niveles de factor von Willebrand) fue de 1.31 (IC 95%: 0.74 -2.34) y sin significancia estadística.

Hermanos como cohorte comparativa
Los pacientes con ELCP tuvieron un riesgo 40% mayor de enfermedades cardiovasculares, en comparación con sus hermanos del mismo sexo, pero esto no fue estadísticamente significativo (RR: 1.42 [IC 95%: 0.99 - 2.04]). Cuando los pacientes fueron comparados con sus hermanos menores y mayores por separado, se observaron los mismos patrones de riesgo aumentado para enfermedades cardiovasculares en ambos análisis. El riesgo de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos de los pacientes, en comparación con sus hermanos, fue cercano a la unidad, y la estratificación para los hermanos más pequeños o mayores no indicó una asociación estadísticamente significativa.

Discusión
Este estudio basado en población general halló que la ELCP se asoció con mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos. Los riesgos específicos fueron para hipertensión, enfermedades isquémicas cardíacas y  enfermedades de venas, vasos linfáticos, y ganglios linfáticos. Estos resultados proporcionan más evidencia sobre el compromiso cardiovascular en la patogénesis de la ELCP. Esto apoya la hipótesis de los autores de que las enfermedades cardiovasculares se observan con mayor frecuencia entre pacientes con ELCP, ya que estas enfermedades comparten algunos riesgos comunes por herencia o por exposición.

El aumento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares entre los pacientes con ELCP es consistente con hallazgos de laboratorio y resultados experimentales previos. Hresko y col. hallaron niveles más altos de lipoproteína (a), factor de riesgo bien establecido para enfermedades cardiovasculares en niños con ELCP. En un estudio experimental, Hirano y col. indujeron ELCP  espontáneamente en ratas hipertensas. Esto indica que una lesión vascular isquémica puede llevar a osteonecrosis típica de la cabeza del fémur en crecimiento de las ratas, lo que se asemeja a la ELCP en los niños.

Más pruebas sobre el posible papel de las anomalías vasculares en la patogénesis de la ELCP provienen de la identificación de riesgos comunes para ELCP y enfermedades cardiovasculares, incluyendo el bajo peso al nacer. El tabaquismo materno durante el embarazo ha sido implicado en la patogénesis de la aterosclerosis, hipertensión en la niñez y ELCP.

Sin embargo, estudios angiográficos y venográficos no encontraron ninguna característica patológica radiológicamente visible en los vasos de la cabeza femoral en pacientes con ELCP. Los autores no identificaron estudios histológicos publicados sobre las condiciones vasculares patológicas asociadas con ELCP. El riesgo tres veces mayor para anemia nutricional en pacientes con ELCP es consistente con los resultados de un estudio experimental en el que los cambios en el crecimiento de la cabeza femoral en forma experimental indujeron anemia crónica en conejos. También se reportó mayor riesgo de ELCP en pacientes con anemia de células falciformes o talasemia.
 
El hallazgo de los autores de un aumento del riesgo de anemia hemolítica proporciona evidencia adicional del rol para la anemia, aunque no fue estadísticamente significativo.
Los autores observaron un riesgo elevado de defectos de la coagulación, especialmente aquellos desórdenes con disposición a la trombosis, como la trombofilia, resistencia a la proteína C activada, y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, aunque los resultados se basaron en pocos casos y no fueron estadísticamente significativos; sin embargo, los hallazgos son consistentes con su hipótesis. Los pacientes con ELCP tienen menores niveles de proteína C, resistencia a la misma, y deficiencia de proteína S. También ha sido reportado que estos pacientes podrían tener  anomalías de la coagulación  tales como mutaciones en el gen del factor V (Leiden), niveles más altos de anticuerpos anticardiolipina, o trombofilia hereditaria, aunque los resultados son inconsistentes.

En general, los hallazgos anteriores y los resultados de los autores son consistentes con la hipótesis de que varias anomalías de la circulación pueden contribuir a la patogénesis de la ELCP interfiriendo con el suministro de sangre de la cabeza femoral.

Los autores compararon a los hermanos del mismo sexo y con la menor diferencia de edad de los pacientes con ELCP como un grupo adicional. La ventaja potencial de este grupo de comparación es que la adecuación de las características familiares reduce aún más el riesgo de sesgo. Se observaron patrones similares para mayor riesgo de enfermedad cardiovascular entre los pacientes con ELCP que en sus hermanos, aunque esto no fue estadísticamente significativo.
 
Los  resultados para las enfermedades sanguíneas y órganos hematopoyéticos fueron menos consistentes, lo que refleja posiblemente una heterogeneidad etiológica. Debe tenerse en cuenta que el poder estadístico para las comparaciones con los hermanos fue muy reducido debido al bajo número, lo cual influyó en la significación estadística. La comparación con los hermanos como un grupo adicional podría reducir la magnitud de las asociaciones; la herencia genética y el riesgo temprano para enfermedades cardiovasculares se comparten más a menudo entre hermanos que con sujetos no relacionados.

Este es uno de los primeros estudios que investiga si los pacientes con ELCP presentan mayor riesgo de enfermedades de origen vascular, en comparación con un grupo de población general, con un tamaño muestral grande y un periodo de seguimiento relativamente largo. Debido a que el inicio de muchas de las enfermedades cardiovasculares ocurre en la edad adulta, como lo confirma la gran magnitud de asociaciones con ELCP halladas al examinar sujetos > 30 años de edad, este estudio pudo haber provocado cálculos conservadores, porque la mayoría de los sujetos eran aún relativamente jóvenes. En consecuencia, el número de eventos fue pequeño, y se utilizaron grupos de enfermedades en lugar de enfermedades específicas para el análisis principal.

La hipótesis de riesgos comunes para ELCP y enfermedades cardiovasculares permite una  secuencia temporal de diagnóstico de enfermedad; no importa cuál ocurra primero. Debido a las enfermedades cardiovasculares son anteriores a la ELCP en algunos casos, que el ejercicio reducido atribuible a la ELCP aumente el riesgo de enfermedades cardiovasculares es poco probable como única explicación para la asociación entre enfermedades, pero este mecanismo hipotéticamente podría contribuir a aumentar la magnitud de la asociación.
 
En un estudio como éste, sin embargo, el sesgo de vigilancia es un problema potencial, porque las enfermedades cardiovasculares podrían haber sido diagnosticadas de forma incidental durante la evaluación o el tratamiento de la ELCP. Para solucionar esto, se analizó la secuencia temporal de los diagnósticos y los acontecimientos excluidos en los 5 años posteriores al tratamiento de la  ELCP, permaneciendo la asociación. La evidencia adicional de que los resultados de los autores no son atribuibles a un sesgo de comparación proviene de la gran magnitud de asociaciones de ELCP diagnosticadas en la infancia y enfermedades cardiovasculares diagnosticadas luego de los 30 años de edad.

Los registros de datos utilizados en este estudio no incluyeron detalles de algunos factores de riesgo relevantes para estas enfermedades, como historia familiar de enfermedad, ejercicio físico y tabaquismo. Sin embargo, cabe señalar que éstos no son factores de confusión en este estudio; los autores pensaron en identificar un riesgo excesivo de enfermedades cardiovasculares entre los pacientes con ELCP, lo que podría ser atribuible a compartir exposiciones ambientales o características heredadas de interés para ambas enfermedades.
 

El ajuste para el índice socioeconómico tuvo poca influencia en estas estimaciones, lo que indica que las condiciones sociales generales (asociadas con características tales como el hábito de fumar) no explican la asociación de estas enfermedades. Los autores utilizaron el Registro Sueco de Pacientes Hospitalizados para identificar los diagnósticos, cuya validez es generalmente alta.

El sesgo atribuible a errores de clasificación de los diagnósticos, si existió, haría probablemente que los riesgos relativos se muevan hacia la nulidad; por lo tanto, los riesgos excesivos observados podrían ser subestimados. Desafortunadamente, no se contó con datos de pacientes ambulatorios. Debido a que algunas enfermedades, como la hipertensión, generalmente se diagnostican y se tratan en un ambiente  ambulatorio, es probable que se haya subestimado el número de tales diagnósticos, reduciendo el número de eventos y el poder estadístico para detectar asociaciones.

Conclusiones

Los pacientes con ELCP tuvieron mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y también probablemente un mayor riesgo de algunas enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos, como anemia nutricional. Estas asociaciones son consistentes con la participación de condiciones vasculares patológicas y otras fuentes de suministro insuficiente de sangre hacia la cabeza femoral en la patogénesis de la LCPD.

Comentario: Este estudio avala la hipótesis de que la ELCP y las enfermedades cardiovasculares, sanguíneas y de órganos hematopoyéticos comparten características fisiopatológicas similares, involucrando anormalidades de la circulación que podrían interferir con el soporte sanguíneo de la cabeza femoral, como así también trastornos de la coagulación que predisponen a fenómenos tromboembólicos y hemorragia ocasionando osteonecrosis. Se requieren más estudios que apoyen esta hipótesis a fin de evaluar riesgos futuros en pacientes que cursan con ELCP. 

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