Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes y riesgos asociados

La enfermedad de Legg-Calvé-Perthes (ELCP) implica una osteonecrosis de la epífisis de la cabeza femoral y generalmente es diagnosticada entre niños < 15 años de edad, con un pico de inicio entre los 5 y 8 años de edad. La enfermedad es 4 veces más común en niños, y existe afectación bilateral en el 8% a 24% de los casos. La incidencia anual reportada varía entre 0.45 casos/100000 entre niños de raza negra en Sudáfrica, 0.9 casos/100000 entre niños en Japón y 21 casos/100000 entre niños de Liverpool, Inglaterra. En Uppsala, Suecia, la incidencia anual fue de 8.5 casos/100000 entre niños de 0 a 14 años de edad entre 1978 y 1989.

La causas y características fisiopatológicas subyacentes de la ELCP no son completamente entendidas, pero se suponen mecanismos subyacentes asociados con el tabaquismo materno durante el embarazo, la baja talla, el retraso en el crecimiento óseo, y el bajo peso al nacer. Estas observaciones son consistentes con influencias sobre el crecimiento temprano que pueden ser relevantes para el desarrollo vascular o su función. Se ha hipotetizado que una alteración de la circulación en el cabeza femoral, tal como estasis venosa atribuible al aumento de la presión intraarticular e intraósea, podría ser etiológicamente relevante. Se ha sugerido que las anormalidades anatómicas que resultan en una reducción del número o de la capacidad de los vasos sanguíneos pueden aumentar el riesgo de ELCP.

Los trastornos sanguíneos y de órganos hematopoyéticos también podrían desempeñar un papel importante, como por ejemplo  eventos tromboembólicos como resultado de cambios en el sistema de coagulación. Mutaciones del factor V Leiden, altos niveles de anticuerpos anticardiolipina y disminución de los niveles de proteínas C y S han sido reportados en pacientes con ELCP, pero los resultados son inconsistentes. Por lo tanto, es posible que haya riesgos compartidos para ELCP y algunas enfermedades cardiovasculares y de la sangre y órganos hematopoyéticos. Estos riesgos compartidos podrían operar a través de la herencia o por exposición a algunos factores ambientales en edades tempranas de la vida.

En este estudio basado en población general, se utilizaron datos del Registro Sueco para examinar la hipótesis de que los pacientes con ELCP tendrían un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en consonancia con la hipótesis de que diferentes anomalías de la circulación pueden contribuir a la patogénesis de la ELCP al interferir con el suministro de sangre de la cabeza femoral. También se examinaron las asociaciones con enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, ya que estos podrían ser relevantes a través de mecanismos tales como  anomalías de la coagulación que predisponen a los pacientes a trombofilia y hemorragias.

Métodos

Se utilizaron los datos del Registro Sueco para identificar una cohorte de pacientes con diagnóstico de ELCP. Esta cohorte se comparó con una población general (cohorte sin ELCP) para evaluar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (incluyendo hipertensión arterial, enfermedades cardíacas isquémicas, enfermedades cardiopulmonares y de la circulación pulmonar, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de arterias, arteriolas, y capilares, y  enfermedades de venas, vasos linfáticos y ganglios linfáticos, equivalentes a los códigos 100-199 de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º revisión), así como de enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos (incluyendo anemias nutricionales, hemolíticas, y aplásicas, defectos de coagulación, púrpura, y otras condiciones hemorrágicas, equivalentes a los códigos D50-D89 de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º revisión).

También se utilizó una cohorte comparativa de hermanos de pacientes con ELCP. El cruce de datos fue posible mediante el uso de los números únicos de registro personal expedidos a todos los residentes suecos. El Registro Sueco de Pacientes Hospitalizados incluye datos individuales sobre ingresos hospitalarios y se utilizó para identificar a 3144 pacientes con códigos para ELCP de la Clasificación Internacional de Enfermedades, diagnosticados entre 1965 y 2005. Se incluyeron sólo los pacientes con una primera admisión entre los 2 y 15 años de edad, porque esta es la edad típica de inicio y la inclusión de pacientes con inicio más tardío puede identificar enfermedad atípica.

Los sujetos con ELCP fueron cotejados individualmente con un máximo de 5 miembros de la población general sueca que no presentaban la enfermedad. Los criterios de igualación fueron la fecha de nacimiento, región de residencia (condado), y el sexo. Los individuos pareados tenían que estar vivos al tiempo que el paciente recibió el diagnóstico de ELCP. Tres pacientes no pudieron ser cotejados y fueron excluidos del análisis. En total, se incluyeron 3141 pacientes con ELCP y  15595 personas sin patología en el estudio.

Se utilizaron registros administrativos para identificar la información sobre fechas de nacimiento, fallecimiento, inmigración y emigración, y así calcular el periodo de seguimiento disponible para cada individuo. Los datos de censos fueron utilizados para crear un índice socioeconómico de 6 categorías en base a la ocupación de los padres (obreros, trabajadores no manuales, profesionales, trabajadores autónomos, agricultores y otros).

El registro Sueco Multi-Generación identifica relaciones en primer grado, y se utilizó para identificar a los hermanos de los sujetos en estudio. Se incluyeron sólo los hermanos del mismo sexo de los pacientes con ELCP; cuando hubo ≥ 2 hermanos, se incluyó el hermano con la menor diferencia de edad. Esto arrojó datos sobre 2169 hermanos del mismo sexo. Hubo 973 hermanos menores del mismo sexo, 1165 hermanos mayores, y 31 mellizos. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación y Ética del Instituto Karolinska (Estocolmo, Suecia).

Se utilizó análisis de riesgo proporcional de Cox para estimar el riesgo de enfermedades cardiovasculares; la cohorte de pacientes con ELCP se comparó con la cohorte sin ELCP. Modelos independientes examinaron el riesgo de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos. El monitoreo de seguimiento fue desde 1964, cuando se creó el Registro de Pacientes Hospitalizados, o desde el nacimiento o inmigración si esto ocurrió con posterioridad. El seguimiento continuó hasta el diagnóstico de enfermedad cardiovascular o de enfermedad sanguínea o de órganos hematopoyéticos, fallecimiento, emigración, o el 31 de diciembre del 2005. Cada persona podría tener más de un punto final del estudio (diferentes cursos de la enfermedad). La escala de tiempo subyacente para todos los modelos se basó en la edad.

Los análisis fueron ajustados y no ajustados para el nivel socioeconómico. Todos los modelos se estratificaron internamente de acuerdo al riesgo establecido. Los eventos que ocurrieron dentro de los 5 años después del diagnóstico de ELCP se excluyeron de la evaluación por el sesgo de vigilancia potencial. Los análisis también fueron estratificados de acuerdo al sexo, la edad en el punto final del seguimiento (≤ 30 años o ≥ 30 años), y secuencia temporal de la ELCP y de las enfermedades cardiovasculares (según qué enfermedad ocurrió primero).

En los análisis complementarios, se examinaron las siguientes enfermedades específicas utilizando análisis de regresión de Cox: hipertensión, enfermedades cardíacas isquémicas, cardiopulmonares  y de la circulación pulmonar, accidentes cerebrovasculares, enfermedades de las venas, vasos linfáticos y ganglios linfáticos, defectos de la coagulación, anemia nutricional y anemia hemolítica. Como un grupo de comparación adicional, se incluyeron hermanos del mismo sexo de los pacientes con ELCP con la menor diferencia de edad. Los hermanos sin diagnóstico de ELCP que estaban más cerca de la edad del caso índice fueron seleccionados. Se evaluó el riesgo de  enfermedades cardiovasculares y de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos al comparar a los pacientes con ELCP con sus hermanos. También se realizó análisis con datos restringidos a los hermanos más jóvenes y a los mayores.

Resultados

Grupos de Estudio
La edad media de los 3141 pacientes al diagnóstico fue de 9 años (media: 8.6 años), con un pico entre los 6 y 8 años de edad. La edad media al final del periodo de seguimiento, tanto para los individuos con ELCP como para aquellos sin ELCP fue de 28 años (mediana: 31 años), con un rango de 2 a 55 años. En total, el 12% de los sujetos en estudio tenían ≥ 40 años de edad al final del seguimiento, pero < del 1% tenían entre 50 y 55 años de edad y las cohortes de expuestos y no expuestos fueron equivalentes. En total, el 74% de los sujetos eran varones.

Enfermedades cardiovasculares
Los pacientes con ELCP tuvieron un riesgo 70% mayor de enfermedades cardiovasculares, en comparación con individuos sin ELCP de igual sexo y edad, con un riesgo relativo (RR) de 1.7 estadísticamente significativo (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.39 - 2.09). El ajuste para el nivel socioeconómico no cambió particularmente los resultados. De todas las enfermedades cardiovasculares, los riesgos de hipertensión (RR: 2.97 [IC 95%: 1.87 - 4.72]),  enfermedades isquémicas cardíacas (RR: 2.69 [IC 95%: 1.20 - 6.03]) y de enfermedades de venas, vasos linfáticos, y ganglios linfáticos (RR: 1.93 [IC 95%: 1.29 - 2.9]) fueron mayores y estadísticamente significativos entre los pacientes con ELCP.
 
La exclusión de los eventos que ocurrieron en los 5 años posteriores al diagnóstico de ELCP no cambió esta estimación (RR: 1.67 [IC95%: 1.35 -2.07]). Los análisis estratificados de acuerdo a la secuencia temporal de la  ELCP y las enfermedades cardiovasculares revelaron un RR de 3.28 (IC 95%: 1.68 - 6.41) para las enfermedades cardiovasculares diagnosticadas antes de ELCP y un RR de 1.58 (IC 95%: 1.27 - 1.96) para aquellas diagnosticadas luego de la ELCP. El  análisis estratificado de acuerdo a la edad al final del período de seguimiento mostró que los RR de los sujetos ≤ 30 y > 30 años de edad fueron 1.60 (IC del 95%: 1.08 - 2.35) y 2.10 (IC 95%: 1.52 - 2.91), respectivamente. La estratificación según el sexo y la edad al final del período de seguimiento (≤ 30 o > 30 años de edad) no cambió el punto de estimación en particular.

Enfermedades de la sangre y de órganos hematopoyéticos
Los pacientes con ELCP tuvieron un riesgo 40% mayor de enfermedades sanguíneas y de órganos hematopoyéticos, incluyendo anemias nutricionales, hemolíticas y aplásicas, defectos de coagulación, púrpura, y otras condiciones hemorrágicas en comparación con individuos sin ELCP (RR: 1.41 [IC95%: 1.07 - 1.86]). El ajuste por el nivel socioeconómico no cambió los resultados en particular, ni tampoco la exclusión de los acontecimientos ocurridos cinco años después del diagnóstico de ELCP (RR: 1.40 [IC 95%: 1.06 -1.84]).

Los análisis estratificados de acuerdo a la secuencia temporal de ELCP y las enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos arrojaron un RR de 1.03 (IC 95%: 0.53 - 1.99) para estas enfermedades diagnosticadas antes de la ELCP y un RR de 1.51 (95% IC: 1.11 - 2.4) para aquellas diagnosticadas después de la ELCP.  Los análisis estratificados según sexo no cambiaron sustancialmente las estimaciones puntuales. El análisis estratificado según edad en la última visita de seguimiento (≤ 30 o > 30 años de edad) reveló que, mientras que el riesgo fue mayor entre los pacientes > 30 años de edad (RR: 2.70 [IC 95%: 1.50 - 4.84]), los pacientes con ELCP ≤ 30 años al mismo tiempo no tuvieron ningún riesgo significativo (RR: 0.89 [IC 95%: 0.54 - 1.46]).
 
El análisis para resultados más específicos reveló un aumento estadísticamente significativo del riesgo de anemia nutricional entre los pacientes con ELCP (RR: 2.92 [IC 95% IC: 1.58 - 5.40]). El aumento del riesgo de anemia hemolítica y de defectos de coagulación no fue estadísticamente significativo. Cuando se estimaron los riesgos de defectos de la coagulación con disposición a la trombosis (ejemplo, deficiencia de proteína C), se observó un RR de 5.74, aunque con un amplio IC (IC 95%: 0.85-38.8), debido a escasez de datos. El riesgo estimado de un defecto de coagulación con disposición a la hemorragia (ej: disminución de niveles de factor von Willebrand) fue de 1.31 (IC 95%: 0.74 -2.34) y sin significancia estadística.