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Impacto de la biología y del tratamiento en los resultados | 26 JUL 10
Sarcoma retroperitoneal recidivado
En este estudio, los autores revisaron la experiencia combinada de 2 centros de atención terciarios con la primera recidiva de un SRP y las subsecuentes, para ganar una mayor comprensión de la naturaleza de la enfermedad recidivada y de los resultados asociados con la intervención terapéutica.
Autor: Dres. Grobmyer SR, Wilson JP, Apel B, Knapik J, Bell WC, Kim T, Bland KI, Copeland EM, Hochwald SM and Heslin MJ J Am Coll Surg 2010; 210(5): 602-610

Introducción

El retroperitoneo es un lugar no común para el sarcoma de tejidos blandos, comprendiendo aproximadamente el 15% de todos los sarcomas de partes blandas [1,2]. El sarcoma de tejidos blandos retroperitoneal tiene un patrón de presentación y un comportamiento biológico distinto al de los sarcomas de partes blandas de las extremidades [1]. Esas diferencias han llevado a consideraciones terapéuticas exclusivas para el manejo de los pacientes con sarcoma retroperitoneal (SRP).

La resección quirúrgica agresiva ha sido largamente establecida y continúa siendo la estrategia más efectiva para el manejo del SRP primario [3-8]. Se han reportado tasas de resección completa para el SRP primario del 65% al 99% [1]. Se ha demostrado que la resección completa del tumor y su grado se correlacionan con resultados mejorados en pacientes con SRP primario [4-6.9-13]. El papel de las estrategias adyuvantes para el manejo del SRP, especialmente la radioterapia, permanece mal definido y controversial [1].

El sitio primario de fracaso para el SRP es local [4,12,14,15]. Las tasas de recidiva local son más altas en pacientes con tumores de alto grado, en comparación con aquellos con tumores de bajo grado  [16]. Los pacientes con SRP mueren más frecuentemente por enfermedad recidivada local, asociada con obstrucción intestinal multifocal y caquexia [4,17-19].

Han existido varios estudios que han analizado los patrones de recurrencia y los resultados en pacientes con SRP recidivado; no obstante, la mayoría de esos reportes son pequeñas series de pacientes con resultados y desenlaces variables. Como consecuencia de ello, persiste la controversia sobre la estrategia óptima para el manejo de los pacientes con SRP recidivado y el impacto de la terapia sobre los resultados.

Por ejemplo, Neuhaus y col. [6], abogaron recientemente que “la recidiva por sí sola no es una indicación para la operación”. Por el otro lado, Gholami y col. [20] creen que “el reconocimiento temprano de la enfermedad recurrente permite que los tumores sean identificados tempranamente y sean removidos completamente”. Otras áreas de controversia e investigación en curso, incluyen los roles de la resección incompleta y de la terapia multimodal sobre la sobrevida y el impacto de la multifocalidad sobre la toma de decisión para el tratamiento y los resultados.

En este estudio, los autores revisaron la experiencia combinada de 2 centros de atención terciarios con la primera recidiva y las subsecuentes de un SRP para ganar una mayor comprensión de la naturaleza de la enfermedad recidivada y de los resultados asociados con la intervención terapéutica. Los abordajes terapéuticos actuales en estos pacientes y las controversias remantes serán discutidos.

Métodos

Este estudio fue una revisión retrospectiva de la experiencia de 2 centros terciarios de atención médica (The University of Florida y The University of Alabama) con el SRP recidivado. Los pacientes evaluados por SRP localmente recidivado fueron identificados de las bases de datos clínicos y anatomopatológicos de los registros médicos disponibles de los pacientes tratados entre 1983 y 2008. Todos los preparados anatomopatológicos disponibles fueron revisados para el propósito de esta investigación por JK y WB. El tipo y grado histológico (alto, intermedio y bajo) fueron asignados. Los autores eligieron no utilizar subtipos histológicos de liposarcoma, para facilitar el análisis y la comparación con otras histologías [21]. La fecha del fallecimiento fue determinada mediante la revisión de los registros médicos del Social Security Death Index. La edad del paciente, síntomas de presentación, tamaño del tumor, terapéutica, patrones de recurrencia, tipo de operación y datos de la recidiva fueron registrados para todos los pacientes. Se obtuvo la aprobación de los comités de revisión de ambas instituciones para la realización del estudio.

En este trabajo, “resección completa”  fue definida como la resección completa del grueso del tumor (R0 o R1) e “incompleta” fue definida como la remoción parcial del tumor con enfermedad residual macroscópica. Para el propósito del análisis, los datos de las resecciones R0 y R1 fueron combinados, porque fue difícil en muchas situaciones determinar retrospectivamente el estado microscópico del margen y la remoción del grueso del tumor ha demostrado correlacionarse con la sobrevida [5]. La “multifocalidad” fue definida como la presencia de más de 1 tumor no contiguo en el abdomen o retroperitoneo [22]. La “recidiva local” fue definida como la recurrencia de los tumores dentro del retroperitoneo o de la cavidad peritoneal después de una remoción completa previa. La “recidiva a distancia” fue definida como sitios separados de diseminación metastática a otros órganos, incluidos el hígado y pulmón.

El análisis estadístico incluyó las pruebas de chi-cuadrado o exacta de Fisher cuando se compararon grupos. Los análisis de sobrevida fueron realizados utilizando el análisis de Kaplan-Meier y la prueba de Mantel Cox. Los análisis de sobrevida de Cox univariados y multivariados fueron efectuados para determinar que factores estaban relacionados con la sobrevida global. La comparación de grupos fue realizada usando una prueba de chi-cuadrado o un exacta de Fisher cuando fue apropiado. La significación estadística fue definida como una p < 0,05. El riesgo relativo fue reportado con intervalos de confianza de 95% para los factores que alcanzaban significación estadística en el análisis multivariado. Los valores medios son mostrados con ± desvío estándar (DE) de la media. Los valores de mediana son mostrados con rango. El programa SAS fue empleado para realizar los análisis estadísticos.

Resultados

Setenta y ocho pacientes con SRP localmente recidivado fueron identificados. Cuarenta fueron identificados en la Universidad de Alabama y 38 en la Universidad de Florida. La edad media de los pacientes en el momento de la primera recidiva local (PRL) en esta serie fue de 60 ± 1,5 años. El 53% de los pacientes fueron hombres y el 47% mujeres. El tiempo medio de seguimiento postoperatorio desde el momento de la PRL para los pacientes en esta serie fue de 28 meses.

Setenta y dos pacientes presentaron sólo recidiva local y 16 presentaron recidiva local y a distancia. El tiempo medio para la aparición de la recidiva local fue de 36,1 ± 5,2 meses. El liposarcoma y el leiomiosarcoma fueron los tipos más comunes de tumores (Tabla 1). El grado y distribución de los tumores se muestra en la Tabla 1. El 51% de los pacientes tuvieron PRL detectada en los exámenes por imágenes de rutina durante el seguimiento. Entre los pacientes sintomáticos documentados al tiempo de la PRL (n = 33), los síntomas más comúnmente presentes fueron el dolor abdominal (52%), plenitud abdominal (18%) y cólicos abdominales/náuseas/vómitos (18%). La intervención quirúrgica fue exitosa para mejorar o eliminar los síntomas en la mayoría de los pacientes (79%).

TABLA 1: Características anatomopatológicas de los tumores en 78 pacientes con sarcoma retroperitoneal recidivado

Características Anatomopatológicas n %

Subtipo histológico    
Liposarcoma    
Leiomiosarcoma    
Sarcoma pleomórfico indiferenciado    
Otros sarcomas    
Desconocido


42
15
14
4
3

54
19
18
5
4

Grado    
Alto    
Intermedio    
Bajo    
Desconocido o indeterminado


37
10
28
3

47
13
36
3

Dieciséis pacientes presentaron tanto recidiva local como metástasis a distancia; 8 pacientes fueron sometidos a procedimientos quirúrgicos adicionales, que incluyeron resección del tumor recurrente (n = 4), laparotomía exploradora y sólo biopsia (n = 3) y bypass intestinal paliativo por obstrucción (n = 1). La sobrevida media en este grupo de pacientes fue de 12 meses.

Las características de los pacientes con PRL sin recidiva a distancia se muestran en la Tabla 2. El número medio total de operaciones para los pacientes en esta serie fue de 2 (rango 1 a 5). Se asoció una diferencia significativa en la sobrevida con el estado de resección de la PRL (p = 0,0001). Los pacientes sometidos a resección de la PRL completa (p = 0,0001) e incompleta (p = 0,02) tuvieron mejor sobrevida comparados con aquellos que tuvieron paliación o sólo una biopsia. Los pacientes sometidos a una resección completa (R0 o R1) tuvieron una sobrevida significativamente mejorada en comparación con los pacientes que tuvieron una resección local incompleta (R2) (p = 0,03).

TABLA 2: Características de 62 pacientes con primera recidiva local de un sarcoma retroperitoneal no metastático

Características Datos
Tiempo medio hasta la primera recidiva local ± DE, meses 35 ± 6
Tamaño medio del tumor más grande ± DE, cm 14,1 ± 1,5
Tumores multifocales *, n (%) 21 (35)
Tipo de resección, n (%)    
R0-R1    
R2    
Ninguno    
Desconocido

37 (60)
10 (16)
14 (22)
1 (2)
Resección de órgano contiguo, n (%) 24 (39) (51)♦

Radioterapia, n (%)    
Tratamiento del primario    
Tratamiento de la recidiva    
Ninguno


19 (31)
22 (35)
21 (34)
Quimioterapia, n (%)    
Tratamiento del primario    
Tratamiento de la recidiva    
Ninguno

2 (3)
6 (10)
54 (87)

* Estado no conocido en 2 pacientes. ♦ El 51% de los pacientes fue sometido a resección por primera recidiva local

Los pacientes sometidos a resección local completa de PRL fueron analizados para determinar que factores clínicos o biológicos se asociaban con la sobrevida global. Los resultados de ese análisis se muestran en la Tabla 3. La no resección del tumor (p = 0,007) y el grado alto (p = 0,0001) fueron los factores significativamente asociados con la sobrevida global disminuida en los pacientes con PRL.

TABLA 3: Análisis de los factores asociados con la sobrevida global entre los pacientes con una primera recidiva local de un sarcoma retroperitoneal no metastático (n = 62)

. Análisis univariado Análisis multivariado
Variable Valor de p Valor de p Riesgo relativo (95% IC)
Edad 0.32 . .
Tiempo hasta PRL 0.06 . .
Tamaño 0.81 . .
Histología 0.18 . .
Alto grado 0.0001 0.0001 5.3* (2.1-14.2)
Radiación 0.48 . .
Multifocal 0.045 0.14 .
No resección 0.0001 0.007 3.6 (1.4-9.2)

* Riesgo relativo de alto grado versus grado bajo o intermedio.

La recidiva multifocal fue observada en el 35% de los pacientes con PRL y fue significativamente más común en aquellos que tuvieron una resección incompleta (80%) de la PRL, en comparación con los pacientes que tuvieron una resección completa (22%) (p = 0,0001). La multifocalidad se asoció con un empeoramiento significativo de la sobrevida global.

Los pacientes sometidos a resección de PRL de alto grado tuvieron una sobrevida peor en comparación con aquellos con bajo grado tumoral. Se presentaron 33 pacientes con una segunda recidiva local para tratamiento y 11 pacientes con una tercera recidiva local. Las características de esos pacientes se presentan en la Tabla 4. Unos pocos pacientes fueron evaluados con cada recidiva local subsiguiente de un SRP. El porcentaje de tumores recidivados de alto grado resecados declinó con cada recurrencia subsiguiente: 35% en la primera, 25% en la segunda y 17% en la tercera. El análisis de Kaplan-Meier de esos pacientes demostró que la sobrevida a largo plazo es posible, en pacientes seleccionados, después de la resección de una segunda y tercera recidivas. No hubo una diferencia significativa en la sobrevida global entre pacientes seleccionados sometidos a resección de una primera, segunda o tercera recurrencia (p = 0,51). En pacientes seleccionados sometidos a operación por una tercera recidiva local, se observaron sobrevidas de 51 y 125 meses.

TABLA 4: Comparación de características de primera, segunda y tercera recidivas

Variable PRL (n= 62) SRL (n=33) TRL (n=11)
Tiempo medio del intervalo desde la primera resección ± DE, meses 35 ± 6  24 ± 3  25 ± 9
Con recidiva a distancia asociada, % 21 12 27
Con recidiva multifocal, % 35 48 36
Sometidos a resección completa, % total de pacientes / % sometido a resección 60/77 39/65 36/50

SRL: segunda recidiva local. TRL: tercera recidiva local

Discusión

La recidiva local es el patrón primario de recurrencia y la mayor causa última de mortalidad en los pacientes con SRP [4,12,14,15]. Se ha reportado que la PRL ocurre entre los 24 y 40 meses después de la resección primaria del tumor. En los pacientes con una PRL de un SRP, este estudio halló que el grado bajo y la resección completa se asociaron con una sobrevida global mejorada. Estos hallazgos son similares a aquellos presentados en otros reportes [4]. Los autores encontraron que el intervalo libre de enfermedad, tamaño del tumor recidivado, edad del paciente, histología, multifocalidad y uso de radioterapia, no tenían una relación significativa con la sobrevida global. Otros autores han reportado que la multifocalidad [22,23], histología [23,24], pérdida de sangre [25], tasa de crecimiento [16] e intervalo libre de enfermedad [26] se asociaban con los resultados en los pacientes con SRP recidivado.

La resección completa de la PRL se logró en muchos pacientes de esta serie y en otras series reportadas. Las tasas de resecabilidad de la PRL son, en general, más bajas que las reportadas para las resecciones primarias [6]. Sin embargo, Gholami y col. [20], reportaron tasas del 100% de resecabilidad total para el SRP recidivado. La resección de la enfermedad recidivada involucró la resección de órganos contiguos en el 50% de los pacientes en esta serie. Otros han reportado tasas similares de resección de órganos contiguos en el SRP recidivado [6,12].

Algunos autores han reportado que la resección de la RPL resulta en una sobrevida similar a la de después de la resección de la enfermedad primaria [23,27,28], mientras que otros han encontrado que la resección de la enfermedad recidivada se asoció con una sobrevida global disminuida [4,12,26], en comparación con la resección de la enfermedad primaria. En una serie grande reciente del MD Anderson, Anaya y col. [24] hallaron que la presentación de la recidiva local no se asoció independientemente con la sobrevida global. La observación de diferencias en los resultados en pacientes con enfermedad recidivada localmente está muy probablemente relacionada a la selección variable de casos y a los grados tumorales en las series pequeñas reportadas.

En este trabajo, lo autores hallaron que una segunda y tercera recidivas de un sarcoma de partes blandas retroperitoneal ocurre a intervalos más cortos después de la resección previa que la RPL (Tabla 4). La resección de segundas y terceras recidivas puede resultar en sobrevida a largo plazo en pacientes seleccionados. Tanto los autores de este trabajo como otros autores han encontrado que la habilidad para lograr una resección completa disminuye en la segunda y tercera recidivas comparado con la PRL [29]. No obstante, la resección de las segundas y terceras recidivas se asoció con una sobrevida similar a la de la resección de la PRL en esta y otras series [28]. La sobrevida a largo plazo es posible en pacientes seleccionados sometidos a más de 3 reoperaciones por SRP recidivado, como fue demostrado en este estudio [6,30-33].

El objetivo de la reoperación debe ser la remoción completa de la enfermedad recidivada; sin embargo, esto no siempre es técnicamente posible. La asociación de una resección incompleta con una sobrevida mejorada ha sido controversial [26]. Storm y Mahvi [34] realizaron un meta-análisis de reportes de resección incompleta en SRP y hallaron sobrevida mejorada a 5 años (44%), comparado con la sobrevida de los pacientes que tuvieron sólo una biopsia (17%). En series institucionales aisladas, otros han reportado una diferencia no significativa en la sobrevida de pacientes sometidos a resección incompleta en comparación con sólo una biopsia [12,25]. El presente trabajo encontró que la resección incompleta se asoció con una sobrevida mejorada en comparación con la no resección. Este hallazgo apoya los intentos de remover todo lo posible de la recidiva en pacientes seleccionados, en quienes la resección completa no puede ser realizada, porque esto puede prolongar la sobrevida, además de aliviar los síntomas relacionados con la masa tumoral.

Muchos pacientes que se presentan con SRP de partes blandas recidivado tienen síntomas relacionados con la recurrencia. La mayoría de los pacientes de esta serie lograron alivio de sus síntomas como resultado de la reoperación por SRP recidivado. Otros autores, de manera similar, han demostrado que los síntomas pueden mejorar en el 70% de los pacientes sometidos a resección incompleta de liposarcoma retroperitoneal primario o recidivado [26,35]. La paliación de los síntomas en pacientes seleccionados con SRP recidivado es una buena indicación para la cirugía, porque frecuentemente es exitosa.

Una minoría de los pacientes en esta serie (22%) se presentaron con recidiva a distancia junto con la recidiva local. Otras series han reportado tasas de enfermedad metastática concomitante del 20% [15,30] al 41% [31]. La sobrevida global de esos pacientes es muy pobre y es improbable que la resección de la enfermedad localmente recidivada afecte la sobrevida global de los mismos. La cirugía en esos pacientes es, en general, lo más adecuado para manejar los síntomas relacionados con la recidiva local, tales como el bloqueo intestinal o la distensión abdominal severa [23].

La presentación multifocal del SRP primario o recidivado ha sido sugerida como un impacto negativo en la sobrevida [23,24]. En este estudio, la multifocalidad no estuvo relacionada significativamente con la sobrevida en los pacientes con SRP recidivado en el análisis multivariado. Stojadinovic y col. [17], demostraron similarmente que la presencia de enfermedad multifocal no se asoció con reducción de la sobrevida después de la resección de la enfermedad recidivada. La multifocalidad probablemente tiene su mayor impacto sobre la habilidad del cirujano para obtener una resección completa. Anaya y col. [22], reportaron recientemente que los pacientes con enfermedad en más de 7 sitios tienen un peor pronóstico. Los autores del presente trabajo no pudieron cuantificar con certeza el número exacto de sitios de enfermedad recurrente multifocal en esta serie, pero es algo que debería considerarse en análisis subsecuentes.

El rol de la radioterapia ha sido controversial en el manejo del SRP primario [1,36]. Aunque numerosos reportes sugieren un mejor control local de la enfermedad con el uso de la radiación [15,30,37,38], la asociación de radioterapia con sobrevida global mejorada ha sido difícil de demostrar y ha desalentado el entusiasmo generalizado sobre su uso rutinario. Los autores de este trabajo no han hallado una significativa asociación entre la radioterapia y la sobrevida global en pacientes con SRP recidivado.

Basado en los resultados de este estudio y en otros datos disponibles, los autores abogan por el uso de estudios por imágenes regularmente programados (tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis) después de la resección de un SRP primario, cada 3 a 6 meses por los primeros 3 años y luego anualmente por hasta 10 años, dado que se han observado muchas recidivas tardías después de la resección de un SRP primario [2,39]. En general, los autores recomiendan una resección agresiva en la primera recidiva y en las subsiguientes en los SRP de partes blandas (incluyendo las recurrencias multifocales), porque la resección se asocia con una mejoría en la sobrevida. Las tasas de resecabilidad para la PRL entre los pacientes sin enfermedad metastática son relativamente altas. El momento óptimo para la resección quirúrgica sigue estando incompletamente definido y el impacto del momento de resección de la enfermedad recidivada en la sobrevida sigue siendo desconocido. No está claro si una operación temprana para la recidiva mejora la sobrevida global o agrega al tiempo de ejecución un desvío asociado con la sobrevida después de la resección de la enfermedad recurrente [4,25]. El retraso de las operaciones para la resección de los tumores recidivados (especialmente en las segundas y terceras recurrencias) puede ser una estrategia razonable, mientras que no comprometa la resecabilidad completa y que los síntomas del paciente permitan continuar con el monitoreo clínico. Además, la observación cuidadosa de algunos tumores recidivados, especialmente de aquellos que recidivan después de un corto período, puede permitir identificar a los pacientes con biología tumoral muy agresiva, que podrían no beneficiarse con una re-resección agresiva [16]. Los factores que deberían ser considerados para decir una cirugía incluyen las comorbilidades y edad de los pacientes, particularmente a la luz de las altas tasas de complicaciones perioperatorias reportadas y la mortalidad potencial asociada con la realización de estas operaciones complejas [6,12,28,40]. La radioterapia puede tener un papel en reducir la ulterior recidiva local y puede ser considerada en los pacientes con recidiva unifocal del SRP. Los autores prefieren, cuando va a ser usada, la radioterapia preoperatoria para los pacientes con SRP recidivado.

En resumen, la recidiva local sigue siendo un gran desafío clínico para el manejo de los pacientes con SRP recidivado. Aunque la resección completa es menos probable en los pacientes con SRP recidivado, en comparación con la presentación primaria, la habilidad para lograr una remoción completa del tumor se asocia con una sobrevida mejorada y debería ser fuertemente considerada. La multifocalidad, por sí sola, no debería impedir la intervención quirúrgica para el SRP localmente recidivado.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi


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