Alteraciones cutáneas | 06 SEP 10

Una clasificación práctica de las enfermedades hipopigmentadas de la infancia

El color de la piel está dado principalmente por la melanina y sangre pero puede alterarse por condiciones no fisiológicas como carotenemia, ingesta de drogas, ictericia e insufiencia renal crónica.
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Autor: Dr. Hong Liang Tey Acta Derm Venereol 2010; 90: 6–11

Desarrollo

La hipopigmentación de refiere a cualquier forma de disminución de la pigmentación, mientras que la hipomelanosis se refiere específicamente a la disminución del contenido de melanina. La despigmentación a diferencia de la hipopigmentación describe a la pérdida casi total de pigmentación, resultando en una apariencia blanquecina que viene de la dermis subyacente.

Los desórdenes de la hipopigmentación pueden categorizarse basados en etiologías, edad de inicio y extensión del compromiso.  En la infancia temprana, muchos de éstos desórdenes tienen un origen genético y se presentan con dilución pigmentaria generalizada.

En la infancia tardía, muchas de éstas enfermedades son adquiridas y causan hipopigmentación localizada. Otras características clínicas pueden ayudar a la diferenciación de éstos desórdenes, como el sitio de compromiso, grado de pérdida de pigmentación, y signos morfológicos asociados. En el enfoque clínico presentado aquí, los desórdenes se categorizan primariamente acorde a la edad típica de inicio en infancia temprana y tardía.

Inicio en la infancia temprana

En éste artículo, los desórdenes que se presentan en la infancia temprana describen a aquellos desórdenes que ocurren en los primeros 2 años de vida.  La mayoría de éstas enfermedades presentes al nacimiento o durante la infancia tienen una base genética.

Clínicamente, éstos desórdenes pueden dividirse en aquellos caracterizados por hipopigmentación generalizada y aquellos que causan enfermedad localizada.

Desórdenes hipopigmentarios generalizados

Los desórdenes con dilución de la pigmentación difusa generalizada son generalmente ocasionados por mutaciones de genes responsables de la producción de melanina o del proceso de melanosomas, y la hipopigmentación está presente en piel y pelo.  Durante la embriogénesis, los melanoblastos progenitores migran entre las membranas mesodérmicas y ectodérmicas para alcanzar el destino final en la epidermis y bulbos pilosos, como así también en la cóclea interna del oido, coroides, cuerpo ciliar, e iris.  Por lo tanto, los ojos, la piel y pelo, pueden exhibir dilución pigmentaria. En un grupo de desórdenes hipopigmentarios generalizados, la hipopigmentación involucra los ojos, piel y pelo, y éste grupo puede tipificarse como albinismo oculocutáneo.

Albinismo oculocutáneo (OCA) es el tipo más común de desórden pigmentario dilucional, el tipo 2 comprende la mayoría de los casos. En OCA tipo 1 A, en el que hay una ausencia completa de la actividad de tirosinasa, hay una ausencia completa y permanente de pigmento desde el nacimiento.

En OCA tipo 1 B, 2 , 3 y 4, sin embargo la producción de pigmento se puede incrementar con el tiempo. En éstos tipos de OCA e incluyendo los síndromes de Hermansky-Pudlak y Chediak-Higashi, la dilución pigmentaria puede ser sutil, y puede ser útil la comparación con los miembros de la familia. 

En todos los tipos de OCA, existe una agudaza visual disminuída y nistagmo ocular y esto distingue OCA de otras formas de hipopigmentación congénita.

Las anormalidades oculares pueden resultar de la deficiencia de tirosinasa.  La tirosina hidroxilasa, en particular, es importante en encaminar la proyecciones retinales en el quiasma óptico durante el desarrollo. Los niños que no son capaces de fijar o tienen nistagmo deberían realizar un exámen ocular ya que la intervención temprana es crucial para el desarrollo visual.

Los bebes con hipopigmentación deben estudiarse con una evaluación sistémica para excluir otras enfermedades raras.

Por ejemplo, la presencia de retardo mental sugiere los síndromes de Angelman y Prader-Willi, un bebé obeso puede tener el síndrome de Prader.Willi, la diátesis hemorrágica puede ser un signo del síndrome de Hermansky-Pudlak, la inmunodeficiencia orienta al sindrome de Chediak-Higashi, las anormalidades oculares y neurológicas sugieren síndrome de Cross.

El deterioro de la síntesis de melanina ocurre en ciertas enfermedades con errores innatos del metabolismo, como fenilcetonuria, homocistinuria e histidinemia, que son ocasionados por la ausencia o defecto en la fenilalanina hidroxilasa, cistationina sintetasa, e histidasa, respectivamente.

Estas tres enfermedades se transmiten de manera autosómica recesiva y se asocian con retardo mental y otras disfunciones sistémicas.

Algunos desórdenes genéticos  presentan dilución pigmentaria de la piel y pelo pero respetan los ojos.  Los pacientes deben estudiarse en busca de anormalidades sistémicas y si presentan defectos neurológicos, los diagnósticos diferenciales incluyen los síndromes de Griscelli, Elejalde y Menkes.  Los síndromes de Griscelli y Elejalde son raros, autosómicos recesivos con anormalidades en el transporte de organelas relacionadas con los lisosomas, que incluyen melanosomas, cuerpos densos de las plaquetas, gránulos líticos linfocitarios.

Además de la dilución pigmentaria cutánea, la consecuencia de la disrupción de la tranferencia de melanosomas es la coloración plateada bajo la luz del microscopio.

En efecto, los síndromes Griscelli, Elejalde y Chediak-Higashi se han denominado “síndromes del pelo plateado”.

Aparte de la dilución pigmentaria y las anormalidades neurológicas, el síndrome de Griscelli está caracterizado por el deterioro inmunológico. Existen 3 tipos de enfermedades conocidas actualmente, y el síndrome de Elejalde tiene las mismas características clínicas del síndrome de Griscelli tipo 1.  El síndrome de Elejalde, también conocido como enfermedad neuroectodérmica melanolisosomal, se caracteriza por pelo plateado, hipopigmentación leve, y disfunción severa del sistema nervioso central. Su base molecular actualmente no es conocida.

El síndrome de Menkes es una enfermedad multisistémica ligada al X recesiva debida al depósito intracelular inapropiado de cobre.

Se tipifican por las anormalidades del tallo piloso, de las cuáles el pili torti es la más común. Las anormalidades pigmentarias consisten en pelo ligeramente pigmentado e hipopigmentación localizada o generalizada.  El deterioro progresivo del sistema nervioso central ocurre y ocasiona la muerte a los 3 años de edad. En el síndrome de ectrodactilia- displasia ectodérmica-labio leporino y paladar hendido (EEC).

Las deformidades en manos y pies en “garra de langosta” y el labio leporino y paladar hendido permiten que el síndrome sea reconocido fácilmente. Las características cutáneas consisten en hipopigmentación difusa y sequedad de piel y pelo.

La pérdida de pelo y de la pigmentación cutánea por déficit de selenio ha sido descripta en niños que reciben nutrición parenteral por largo tiempo, y la repigmentación ocurre luego del suplemento de selenio.  La hipopigmentación de la piel y del pelo ha sido descripta en infantes severamente malnutridos, y esto se atribuye a deficiencia de cobre porque la tirosinasa es una enzima dependiente del cobre. Sin embargo, como las deficiencias nutricionales múltiples tienden a coexistir, la patogénesis fue difícil de confirmar.

En las enfermedades descriptas, la epidermis generalmente contiene número normal de melanocitos y la histología de la piel no es útil en diferenciar éstas condiciones. El defecto patofisiológico de la hipopigmentación está en la biosíntesis de melanina o formación y transferencia de melanosomas.

Los desórdenes en la biosíntesis de melanina pueden estar originados por defectos en la tirosinasa (ocurriendo en OCA tipos 1 y 3 y deficiencia de cobre) o disfunción melanosomal (ocurriendo en OCA tipos 2 a 4). Las anormalidades en la formación, transporte, y tranferencia de melanosomas ocurren en los síndromes de Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi y Griscelli.

Desórdenes hipopigmentarios localizados

Pueden presentarse en la infancia temprana y ser originados por causas genéticas o adquiridas. Estas enfermedades pueden categorizarse clínicamente basadas en el tipo de lesiones si son despigmentadas o hipopigmentadas.

El piebaldismo y el vitiligo se caracterizan por la ausencia de melanocitos epidérmicos y la presentación clínica de despigmentación.  A diferencia del vitiligo, las lesiones de piebaldismo están presentes desde el nacimiento y casi siempre permanece estable a lo largo de la vida. Generalmente hay piel normalmente pigmentada a hiperpigmentada como islas con parches despigmentados y en los bordes lesionales en piebaldismo.

Las lesiones se distribuyen clásicamente en el medio de la frente, parte anterior del tronco y extremidades, y cerca del medio de la espalda, esto es ocasionado por el patrón embriológico de la migración dorso-ventral de los melanocitos.  Se encontró que existe mutación de los genes c-KIT y SLUG en el piebaldismo.  La disfunción del producto de la proteina,  un receptor transmembrana de una tirosina kinasa en melanocitos ocasiona una migración abortada y sobrevida de los melanocitos en la piel.

En pacientes con signos de piebaldismo es importante buscar características del síndrome de Waardenburg (WS), que incluye heterocromía del iris y un puente nasal amplio.  En WS tipo 1, está presente la distopía del canto.  En WS tipo 2, a diferencia de otros tipos de WS, es común la sordera sensoneural. El WS tipo 3 consiste en defectos de los miembros además de las características de la enfermedad tipo 1 y el WS tipo 4 consiste en la enfermedad de Hirschprung además de las características de la enfermedad tipo 1. Es importante evaluar el pelo y defectos musculoesqueléticos y constipación crónica en un niño con características dismórficas de WS. 

En WS, existe una falla en la migración de melanocitos y su superviviencia en la epidermis, folículos pilosos, iris y oido interno.  Ciertos genes están involucrados en el desarrollo de la cresta neural y mutaciones de éstos genes en WS tipo 4 conduce a defectos del desarrollo de melanocitos en varios órganos y del desarrollo neuronal en el colon distal (ocasionando la enfermedad de Hirschprung o aganglionosis congénita). En WS tipo 2, la microftalmía asociada al gen de factor de transcripción (MITF) está mutada y la mutación del mismo gen puede conducir al síndrome de Tietz. Este síndrome es clínicamente distinguible de WS tipo 2 en el que el primero se caracteriza por un fenotipo más severo, presentándose con hipopigmentación generalizada en vez de hipopigmentación en parches en lugar de pérdida de audición.

En un infante que presente una mácula hipopigmentada simple, los diagnósticos diferenciales principales son los nevos despigmentarios, mácula de la esclerosis tuberosa y nevo anémico. El nevo anémico es una anomalía vascular localizada en la que los vasos son hipersensibles a las catecolaminas y pueden distinguirse de los desórdenes hipomelanóticos.  El nevo anémico no se acentúa por la luz de Wood, a diferencia de las lesiones que contienen menos melanina. 

El reflejo de la respuesta vasodilatadora está también ausente ante la aplicación de presión y calor; el frotar el nevo anémico no induce eritema en la lesión y se puede ver el contraste en la piel normal circundante.

Las causas más comunes de parches simples hipomelanóticos son los nevos despigmentosos y las máculas de la esclerosis tuberosa.  El diagnóstico de la esclerosis tuberosa es más probable si existen múltiples máculas hipomelanóticas (sólo el 10% de los pacientes con esclerosis tuberosa presentan una lesión hipomelanótica única) o si la lesión es como hojas de fresno (redondeada en un lado y en forma de punto del otro).  Las máculas en hojas de fresno son generalmente la primera manifestación de la esclerosis tuberosa y las otras características cutáneas como los angiofibromas faciales, aparecen después de los 5 años de edad.

El diagnóstico de esclerosis tuberosa puede sólo ser aparente cuando el niño es mayor.

Histológicamente, los hallazgos primarios de en ambos nevos despigmentarios y máculas en hoja de fresno son una disminución en el número de melanosomas en la esclerosis tuberosa.

La diferenciación entre nevo despigmentoso y esclerosis tuberosa es clínica. 

La hipomelanosis de Ito es un término descriptivo para líneas de hipopigmentación que se presenta en la infancia. No es un diagnóstico específico y puede ocurrir como consecuencia de varias anormalidades cromosómicas diferentes que perturban varios genes relevantes de la pigmentación cutánea. Hay una variante de nevo despigmentoso que consiste en hipopigmentación linear o segmentaria que se superpone clínicamente a la hipomelanosis de Ito.  Algunos autores han usado el término de “hipopigmentación linear nevoide” para abarcar ambas condiciones. Con el diagnóstico de hipomelanosis de Ito es esencial excluir las anormalidades sistémicas asociadas, que ocurren en un tercio de los niños, afectando el sistema nervioso central, musculoesquelético y corazón particularmente.

Las lesiones de la hipomelanosis de Ito tienden a seguir las líneas de Blaschko, que se piensa que son las vías de migración y proliferación de las células epidérmicas durante la embriogénesis. Las bandas de piel anormalmente pigmentada representan clones de células que acarrean una mutación en la expresión de genes en la piel.  Aparte de las mutaciones somáticas, el mosaicismo que siguen las líneas de Blaschko también se observa en mosaicismo cromosómico y funcional.  Clínicamente, éstas enfermedades presentan cambios pigmentarios lineales como una de sus características. La variante linear o segmentaria del nevo despigmentoso, la hipomelanosis de Ito, y la hiperpigmentación linear y verticilada son probablemente un espectro en el fenotipo de un mosaicismo genético y han sido clasificados bajo el término de “mosaicismo pigmentario”.

Las genodermatosis que se presentan con lesiones hipopigmentadas en la infancia se mencionan en la Tabla 1.  Estas enfermedades han sido clasificadas acorde a los defectos patogénicos en la melanogénesis.

Tabla I. Defectos subyacentes en genodermatosis con dilución pigmentaria o lesiones hipopigmentadas.

Defecto Enfermedad Gen Locus
Proliferación y migración de melanocitos

PiebaldismoSd de Waardemburg (WS)Sd de Tietz

c-kit
WS1 y WS3: PAX3
WS2A: MITF
WS4: SOX10, EDN3, EDNRB
MITF
4q12
2q35
3p14.1–p12.3
22q13, 20q13.2–13.3, 13q22
3p14.1–p12.3
Producción de melanina Albinismo oculocutáneo (OLA)Sd de Prader-Willi y AngelmanSd de Menkes OCA1: TYR
OCA2: OCA2
OCA3: TYRP1
OCA4: MATP
OCA2 (gen que causa hipopigmentación)
ATP7A
 
11q14–q21
15q11.2–q12
9p23
5p13.3
15q21
Xq13.2–13.3
Empaquetamiento de melanosomas Sd de Chediak-HigashiSd de Hermansky-PudlakEsclerosis tuberosa LYST
Tipo 1: HPS1
TSC1, TSC2
Tipo 1: MYO5A
Tipo 2: RAB27A
Tipo 3: MLPH (o MYO5A F-exon del)
1q42.1–q42.2
10q23.1
9q33–q34, 16p13.3
15q21.1
15q21.1
2q37
Transferencia de melanosomas

Sd de GriscelliIncontinencia pigmenti

NEMO Xq28

Inicio en la infancia tardía

Los desórdenes que típicamente se presentan luego del primer o segundo año de vida se incluyen aquí.  La mayoría son adquiridos.  Similar a los que se presentan en la infancia temprana, éstas enfermedades pueden dividirse clínicamente en aquellas caracterizadas por hipopigmentación generalizada y localizada.

Desórdenes con hipopigmentación generalizada

La hipopigmentación generalizada que se presenta en niños mayores es poco común.  Las causas incluyen al vitiligo universalis (presentándose con despigmentación), errones innatos del metabolismo (homocisteinuria e histidinemia), malnutrición (en particular deficiencia de cobre y selenio), y un diagnóstico retrasado en el diagnóstico de un desórden dilucional pigmentario de inicio en la infancia.

Homocistinuria e histidinemia (también conocida como histidinuria) generalmente se presenta durante la infancia temprana.

Los desórdenes del sistema nervioso central son características de ambas enfermedades y las anormalidades músculoesqueléticas y cardiovasculares están presentes en homocistinuria.

Desórdenes hipopigmentarios localizados

Los desórdenes hipopigmentarios que se presentan en la infancia tardía son generalmente localizados. 

El vitiligo se caracteriza clínicamente por máculas despigmentadas que histológicamente corresponden a la disminución o ausencia de melanocitos en la epidermis y menos común en los folículos pilosos.  La edad de inicio más común es a los 10-30 años, con una media de 20 años.

En general, el vitiligo puede categorizarse basado en la distribución como localizado, generalizado, y universal. Las formas localizadas pueden ser segmentarias, focales, o mucosas y las generalizadas pueden ser de tipo acrofacial o vulgar. 

Las formas generalizadas y segmentarias son generalmente fácilmente reconocidas como máculas despigmentadas en su distribución y configuración típica, respectivamente.  Los tipos de vitiligo focales y mucosos pueden ser difíciles de reconocer, especialmente para las lesiones tempranas que todavía no están despigmentadas.  Si los siguientes están presentes, pueden ayudar a apoyar el diagnóstico de vitiligo en casos ambiguos: leucotriquia, fenómeno de koebner, halo nevo, y enfermedades autoinmunes asociadas como anormalidades tiroideas y alopecia areata.

Una causa común de hipopigmentación post-inflamatoria en niños mayores es la pitiriasis alba que típicamente está limitada a la cara. La hipopigmentación post-inflamatoria es también vista comúnmente en asociación con dermatitis atópica como así también en otras formas eccema.  La disminución de la pigmentación puede ser el resultado de una disrupción de la transferencia de melanina a queratinocitos secundaria al proceso inflamatorio o a la aplicación de corticoides tópicos.

La hipopigmentación post-inflamatoria en niños puede ser ocasionada por la pitiriasis liquenoide crónica y líquen estriado. Cuando un niño mayor presenta máculas diseminadas de 3-6 mm hipopigmentadas, debe considerarse a la pitiriasis liquenoide crónica. En el líquen estriado, la hipopigmentación es típicamente linear siguiendo las líneas de Blaschko y se observan múltiples pápulas pequeñas. Las hipopigmentaciones post-infecciosas pueden resultar de infecciones cutáneas superficiales como los exantemas virales de la infancia y varicela. La hipopigmentación post-traumática no es poco común en niños ocasionada por injurias superficiales frecuentes. Si la hipopigmentación se asocia a una superficie epidérmica atrófica, se deben considerar el líquen escleroso, morfea, y la variante hipopigmentada de la micosis fungoide.

El líquen escleroso es una dermatosis inflamatoria crónica que presenta placas hipopigmentadas o despigmentadas tipo porcelana blanquecinas, que están asociadas a atrofia epidérmica e induración dérmica.

Cerca del 15% ocurren en niños, y las lesiones en la mayoría de los casos ocurren en la vulva en ausencia de manifestaciones extragenitales. Los posibles mecanismos patogénicos en el desarrollo de ésta leucodermia incluyen disminución de la producción de melanina, bloqueo de la tranferencia de melanosomas a los queratinocitos, y pérdida de melanocitos. El líquen escleroso y morfea han sido relacionados por muchos autores, pero esto es controversial.

Las lesiones hipopigmentadas no se observan comúnmente en lesiones de esclerodermia localizada (morfea) y esclerosis sistémica. Las lesiones pueden ser similares al vitiligo y las claves del diagnóstico de esclerodermia incluye la presencia de hiperpigmentación perifolicular (ocasionando una discromatosis en “sal y pimienta”) e induración de la dermis.

Los melanocitos epidérmicos en las regiones interfoliculares desaparecen, pero aquellos cerca de la vecindad del folículo piloso son retenidos. Esto es opuesto a lo que ocurre en el vitiligo en el que los melanocitos están afectados en ambas regiones.

En el vitiligo que está repigmentando, la re-pigmentacón típicamente comienza en la región perifolicular, y la diferenciación con la esclerodermia puede ser difícil.

La variante hipopigmentada de la micosis fungoide (MF) es una condición rara de la niñez o adolescencia, pero ésta variante parece ser más frecuente en niños comparada con otros tipos de MF. Esta condición debería considerarse si se observan parches hipopigmentados en áreas no expuestas al sol y se deben buscar parches típicos, placas y lesiones tumorales de MF, que pueden estar presentes en forma concomitante. Histológicamente, se observa epidermotropismo de linfocitos atípicos junto con una disminución o ausencia de melanina epidérmica e incontinencia pigmentaria.

Investigaciones

Las investigaciones son dependientes del diagnóstico sospechado.  En los desórdenes hipopigmentarios congénitos, deben considerarse los análisis de cariotipo y moleculares genéticos de la piel y sangre, especialmente cuando los niños tienen retraso en el desarrollo y anormalidades estructurales.

En las condiciones en las que se exhibe mosaicismo, la biopsia de piel juega un rol más importante en el diagnóstico y los tests sanguíneos son de uso limitado.  Sin embargo, las técnicas moleculares avanzadas requeridas para el diagnóstico de éstos desórdenes congénitos no están ampliamente disponibles.  Las biopsias de las lesiones hipopigmentadas rara vez son diagnósticas, pero son importantes en desórdenes adquiridos donde se sospechan enfermedades inflamatorias o micosis fungoide.

Manejo

En general, el tratamiento de varios desórdenes hipopigmentados es limitado, especialmente aquellos de origen congénito.  Las enfermedades hipopigmentadas con componente inflamatorio asociado pueden tratarse con corticoides tópicos e inhibidores de la calcineurina, cuando las lesiones son localizadas y con fototerapia cuando son generalizadas y el niño es mayor.  En vitiligo estable y piebaldismo puede utilizarse exitosamente el cultivo autólogo de melanocitos cultivados y no cultivados.

Debe enfatizarse en los pacientes la importancia de la protección solar, incluyendo el uso de protectores solares de amplio espectro en las lesiones hipopigmentadas. Las lesiones hipopigmentadas son más susceptibles al daño solar y las lesiones se harán más visibles con la diferente respuesta del bronceado comparado con la piel normal circundante. El fenómeno de Koebner puede manifestarse en lesiones con vitiligo.

Los maquillajes cosméticos para camuflaje pueden ser la única opción en algunos desórdenes hipopigmentados.

El aspecto psicosocial del paciente es una parte integral importante en el manejo.  Esto es especialmente importante en niños donde puede ocasionar un trauma psicológico. 

Los desórdenes hipopigmentarios en niños pueden ser causados por una amplia variedad de enfermedades congénitas o adquiridas.  Se presenta un enfoque clínico de los desórdenes hipopigmentarios basados en la edad de inicio de la enfermedad y de la extensión de las lesiones. La distinción de las enfermedades es dependiente de los hallazgos clínicos, sitios de compromiso, grado de pérdida de pigmento y hallazgos morfológicos asociados. Un enfoque sistemático sería útil para ésta condición clínica, de la que las causas son heterogéneas, y el exámen histológico de la piel es generalmente no- diagnóstico.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Los desórdenes hipopigmentarios en niños pueden ocasionarse por una amplia variedad de enfermedades congénitas y adquiridas. Se propone un enfoque de los desórdenes hipopigmentados basados en la edad típica de inicio y extensión de las lesiones.

Los desórdenes se categorizan en incio temprano y tardío en la infancia, en cada categoría se dividen en desórdenes pigmentarios localizados y generalizados.

Los hallazgos clínicos comprenden los sitios de compromiso, grado de pérdida de pigmento, y hallazgos morfológicos asociados, que se utilizan para distinguir las enfermedades.  Esta clasificación provee un enfoque sistemático de una condición clínica en la que las causas son heterogéneas y el exámen histológico de piel rara vez es diagnóstico.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello
 

 

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