Estudio de cohorte retrospectivo | 06 ABR 10

Supervivencia en funión de la HbA1C en diabéticos tipo 2

Los autores afirman haber demostrado que una prueba de HbA1c de aproximadamente el 7,5% se asoció con menor mortalidad por todas las causas y una progresión más baja hacia eventos de enfermedad de los grandes vasos. Podría ser necesario revisar las guías de diabetes e incluir una definición para el valor mínimo de la HbA1c.
Autor/a: Dres. Craig J Currie, John R Peters, Aodán Tynan, Marc Evans, Robert J Heine, Oswaldo L Bracco, Tony Zagar, Chris D Poole Lancet. 375;481-489. 6 febreo 2010

Introducción

El objetivo principal para la atención de los pacientes con diabetes mellitus es mantener al mínimo el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, manteniendo normal la presión arterial, el perfil lipídico, y la glucemia.

El objetivo específico para el control de la glucemia es mantener la hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre los límittes normales, porque se sabe que un buen control glucémico reduce el riesgo a largo plazo de las complicaciones microvasculares en ambos tipos de diabetes, 1 y 2.  Los investigadores de los estudios ADVANCE y ACCORD estudiaron el efecto del control glucémico sobre la evolución de los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular y microvascular. Ambos estudios no lograron demostrar que un buen control glucémico se asociara con una reducción del riesgo cardiovascular.

Los informes de un potencial aumento de las tasas de mortalidad asociadas al control glucémico intensivo dieron lugar a un debate sobre las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2, específicamente teniendo como objetivo establecer una HbA1c óptima. Los investigadores han sugerido que en los diabéticos, la posible hipoglucemia es un riesgo mayor de mortalidad. Dado que el control glucémico intensivo aumenta el riesgo de hipoglucemia, con algunos medicamentos más que con otros, es importante evaluar los riesgos que acompañan a los diferentes regímenes para disminuir la glucemia. En dos meta-análisis, los investigadores combinaron los datos de varios trabajos importantes y concluyeron que el control glucémico intensivo tiene un efecto positivo en los resultados cardiovasculares. Sin embargo, estos meta-análisis estuvieron limitados por las limitaciones de los ensayos clínicos analizados.

En este estudio de cohorte retrospectivo, el objetivo fue evaluar la asociación entre la mortalidad por cualquier causa y la HbA1c en pacientes con diabetes tipo 2 asistidos en atención primaria, y establecer la existencia de cualquier asociación evidente que fuera independiente del régimen de tratamiento de la diabetes.

Métodos

Se estudiaron dos cohortes de pacientes de ≥ 50 años con diabetes tipo 2 cuyos datos fueron extraídos de la UK General Practice Research Database (GPRD: Base de Datos de la Investigación en la Práctica General del Reino Unido) desde noviembre de 1986 hasta noviembre de 2008. Se  identificaron 27.965 pacientes cuyo tratamiento fue intensificado y pasó de la monoterapia oral a la terapia oral combinada de agentes hipoglucemiantes y, 20.005 que habían cambiado a recibir regímenes que incluían insulina. Se excluyeron las personas con diabetes secundaria a otras causas. El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas. Como factores de confusión fueron identificados la edad, el sexo, el tabaquismo, la colesterolemia, el riesgo cardiovascular y la morbilidad general. En consecuencia, los modelos de supervivencia Cox se ajustaron a estos factores.

Resultados

Para las cohortes combinadas, comparando los niveles de HbA1c con el decil más bajo de riesgo (media de HbA1c del 7,5%, IQR 7,5 -7 · 6%), el índice de riesgo ajustado de todas las causas de mortalidad en el decil más bajo de HbA1c (6,4%, 6,1 -6 · 6) fue de 1,52 (IC 95%: 1,32 -1 · 76), y en el decil más alto de HbA1c (mediana de 10,5%, IQR 10,1 -11 · 2%) fue 1,79 (IC 95% 1.56 -2 06). Con el índice de riesgo ajustado y una prueba de HbA1c de alrededor de 7,5% se comprobó una asociación en forma de U. El índice de riesgo ajustado para la mortalidad por todas las causas en las personas tratadas con insulina (2.834 muertes), comparado con el de aquellos que recibieron la combinación de antidiabéticos orales (2.035) fue de 1,49 (IC 95%: 1,39 -1 · 59).

Los valores bajos y altos de HbA1c se asociaron con un aumento de la mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares. Si esto se confirma, las guías para el tratamiento de la diabetes deberían ser modificadas e incluir un valor mínimo para la HbA1c.

Comentarios

Los autores afirman haber demostrado que una prueba de HbA1c de aproximadamente el 7,5% se asoció con menor mortalidad por todas las causas y una progresión más baja hacia eventos de enfermedad de los grandes vasos. Un aumento o una disminución del valor más bajo de HbA1c se asoció con mayor riesgo de resultados adversos. La forma de patrón más baja de la asociación de riesgo fue suficientemente similar en los dos grupos de tratamiento como para sugerir que el riesgo de mortalidad con respecto a la HbA1c fue independiente del régimen terapéutico. Por otra parte, observaron que el riesgo de mortalidad entre las dos cohortes de tratamiento fue diferente, mostrando que el tratamiento con insulina se asoció con mayor mortalidad. Este patrón general de asociación se mantuvo coherente con la HbA1c el tiempo-dependiente como covariable. Los resultados obtenidos, dicen, apoyan la evidencia del estudio ACCORD. En este ensayo, los resultados mostraron que la mortalidad aumentó (RR 1,22, IC 95%: 1,01 -1 · 46) en los pacientes con enfermedad cardiovascular o que tenían por lo menos dos factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares o aterosclerosis severa y un valor de HbA1c de 7,5%, sometidos al control glucémico intensivo (HbA1c objetivo <6,0% vs. 7,0 -7 · 9%). Sin embargo, estos datos están en contradicción con los datos de seguimiento del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que mostró que el tratamiento intensivo se asoció con un riesgo reducido para todos los resultados relacionados con la diabetes. Sin embargo, menos del 15% de los pacientes del estudio UKPDS alcanzaron un nivel de HbA1c inferior al 6,5%.

Los resultados de la fase inicial de asignación al azar del UKPDS mostraron una reducción significativa del riesgo relativo de infartos de miocardio del 14% por cada 1% de reducción de la HbA1c.Los resultados del presente análisis confirman una asociación débil entre la HbA1c y la reducción del riesgo de cuadros por enfermedad de los grandes vasos, con valores de  HbA1c superiores a 7,5%, pero, a diferencia de los resultados del UKPDS, se halló un aumento de la mortalidad a un nivel de HbA1c inferior a 6,5% en los pacientes con y sin enfermedad de los vasos grandes registrada.

EL estudio AVANCE evaluó los efectos del control intensivo de la presión arterial y la glucemia (HbA1c HbA1c <7,5%) sobre las complicaciones micro y macrovasculares en los pacientes tratados con los regímenes de hipoglucemiantes orales. Después de una media de 5 años de seguimiento, un buen control glucémico se asoció con menor frecuencia de eventos microvasculares, pero no de eventos macrovasculares. Un control glucémico mejorado no se asoció con mayor mortalidad. La diferencia entre las observaciones del estudio ADVANCE y del presente trabajo podrían deberse en parte a cuestiones del poder estadístico, un perfil de riesgo cardiovascular bajo en el estudio ADVANCE o, según los autores, sus resultados no son representativos.

Tanto el estudio ACCORD como el estudio Veterans Affaire plantearon reparos acerca de la seguridad para los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron tratamiento intensivo con insulina. Por otra parte, los investigadores del estudio EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) de pacientes con diabetes tipo 1 informó beneficios cardiovasculares en los pacientes con un control glucémico intensivo, pero no en aquellos con una prueba de HbA1c inferior al 6,5%. Los mecanismos que podrían explicar este hallazgo se desconocen. Los primeros informes del ensayo ACCORD no pudieron identificar las causas de muerte entre ambos grupos en estudio—las tasas de mortalidad fueron más elevadas para los valores extremos de HbA1c, independientemente del régimen terapéutico y de algunos factores de riesgo cardiovascular. La disminución de la supervivencia en los pacientes que alcanzaron porcentajes bajos de la media de HbA1c podría estar relacionada con la hipoglucemia, una complicación común del control intensivo de la glucemia. En este estudio, los pacientes que presentaron hipooglucemia grave tuvieron una mortalidad 3 veces mayor que aquellos que no sufrieron hipoglucemia grave, tanto en los pacientes tratados en forma convencional como intensiva. Por otra parte, en el estudio Veterans Affairs, la ocurrencia de más de 1 episodio de hipoglucemia grave se asoció con un aumento del 88% del riesgo de muerte súbita.

 

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