La combinación de ivabradina y atenolol es eficaz y segura en los pacientes con angina crónica estable

Introducción

El desequilibrio entre la demanda y el aporte de oxígeno en el miocardio determina la aparición de angina de pecho. El aumento de la frecuencia cardíaca se asocia con un incremento de la demanda de oxígeno y con una reducción de la perfusión tisular al acortarse la duración de la diástole, fase durante la cual ocurre la mayor parte de la perfusión del miocardio. Diversas estrategias de tratamiento son útiles para los pacientes con angina de pecho crónica estable, cuyo pronóstico per se es favorable. Según las recomendaciones actuales, el primer paso es el tratamiento con agentes farmacológicos, por ejemplo con beta bloqueantes (BB). Estos fármacos, recuerdan los expertos, reducen la isquemia del miocardio y evitan la aparición de angina esencialmente al reducir la frecuencia cardíaca. A menos que existan contraindicaciones absolutas, representan la terapia de primera línea para los enfermos con angina de pecho crónica estable.

Sin embargo, en la práctica muchos enfermos requieren una combinación de agentes para lograr el control de los síntomas. La ivabradina es un fármaco que reduce la frecuencia cardíaca en forma específica por causar inhibición de la corriente iónica I_f , involucrada en la actividad eléctrica de las células del nódulo sinoauricular. La ivabradina disminuye la pendiente de despolarización diastólica espontánea y reduce la frecuencia cardíaca en reposo y durante la actividad física. Cuando se la utiliza en un esquema de monoterapia (en combinación con nitratos de acción corta a demanda), la ivabradina se asocia con efectos antiisquémicos y antianginosos en los pacientes con angina de pecho crónica estable. En este sentido, los estudios demostraron que es superior al placebo y no inferior a la amlodipina o al atenolol. Por lo tanto, el fármaco está particularmente indicado para los enfermos que no toleran los BB o en quienes los BB están contraindicados. El objetivo primario del estudio aquí reseñado fue evaluar la eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina respecto del placebo en pacientes con angina de pecho crónica estable (APCE) tratados con BB.

Métodos

Se evaluaron hombres y mujeres de 18 a 75 años con antecedente de APCE de esfuerzo presente desde 3 meses o más antes del estudio. Asimismo, los pacientes debían tener enfermedad coronaria confirmada: infarto de miocardio 3 meses o más antes del estudio, angioplastia coronaria percutánea 6 meses o más antes de la investigación o antecedente de cirugía de derivación coronaria. Además, fue requisito que la angiografía revelara una estenosis del 50% o aun mayor en uno o más vasos coronarios principales, que el estudio centellográfico mostrara isquemia de miocardio reversible inducida por el ejercicio o que la ecocardiografía de estrés indicara trastornos de la motilidad de la pared y ausencia del aumento normal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante la actividad física. Los pacientes debían presentar ritmo sinusal y debían estar tratados con 50 mg diarios de atenolol o con una dosis equivalente de otro BB desde 3 meses antes como mínimo. Los enfermos debían tener además 3 pruebas de tolerancia al ejercicio (PTE) positivas según las pautas del protocolo de Bruce estándar durante el período previo a la inclusión en el estudio, y resultados estables entre la segunda y la tercera PTE.

Se excluyeron los pacientes con una frecuencia cardíaca de menos de 60 latidos por minuto en reposo, con otras enfermedades cardíacas significativas, con angina de pecho de reposo, con angina inestable y con angina microvascular o de Prinzmetal. Tampoco se incluyeron los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca grave (clase III o IV de acuerdo con la New York Heart Association). No se estudiaron los enfermos con hipotensión sintomática o con hipertensión no controlada, con fibrilación auricular crónica o paroxística, con aleteo auricular o con un marcapasos o desfibrilador. No se incluyeron pacientes que habían recibido atenolol en dosis superiores a los 50 mg/día u otro BB en dosis equivalentes, ni los individuos que habían recibido amiodarona o bepridil. Otras condiciones de exclusión fueron la insuficiencia renal grave, los trastornos hepáticos, las alteraciones de los electrolitos, la anemia y enfermedades de la glándula tiroides, a menos que estuvieran controladas con tiroxina durante 3 meses como mínimo.

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos. El estudio abarcó una fase inicial de 6 a 8 semanas a simple ciego, seguida de una fase de 4 meses de tratamiento a doble ciego. Durante la primera etapa, los enfermos recibieron 50 mg diarios de atenolol y placebo dos veces por día y fueron sometidos a 3 PTE. La primera de ellas se llevó a cabo 2 o 4 semanas después de la visita previa a la selección (según el BB con el cual estaban tratados). La segunda PTE se efectuó 2 semanas más tarde y  la tercera PTE se realizó 10 días después. Esta última (M0) se utilizó para valorar la estabilidad de los resultados de los procedimientos. Las tres pruebas debieron ser positivas. Los participantes con pruebas positivas y con resultados estables en el período inicial fueron aleatoriamente asignados a recibir ivabradina en dosis de 5 mg o placebo dos veces por día durante el período de tratamiento activo, en combinación con los 50 mg diarios de atenolol. La dosis de la ivabradina se elevó a 7.5 mg dos veces por día en los dos meses finales, siempre y cuando la frecuencia cardíaca en reposo no fuese inferior a los 50 latidos por minuto en la visita del segundo mes (M2). La eficacia del tratamiento se evaluó mediante las PTE del segundo y del cuarto meses (M2 y M4).

Los pacientes llevaron un registro diario de las manifestaciones clínicas y del consumo de nitratos de acción corta. Estos últimos podían ingerirse a demanda, pero no en las 3 horas previas a la PTE. No se permitió la utilización de otras drogas que podrían modificar la evolución natural de la angina de pecho. La PTE limitada por los síntomas en cinta ergométrica se realizó según el protocolo de Bruce por la mañana, antes de que los enfermos ingirieran la medicación matutina (12 horas después de la última ingesta de ivabradina y 24 horas después de la última toma de atenolol). Se determinaron el tiempo que transcurrió hasta la aparición de los síntomas de angina, la duración total de la actividad física, el período hasta la aparición de una depresión del segmento ST de 1 mm, la frecuencia cardíaca y el índice de presión (IP: producto de la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica) en reposo y en el momento de máximo ejercicio.