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Terapia combinada | 26 AGO 10
La combinación de ivabradina y atenolol es eficaz y segura en los pacientes con angina crónica estable
La administración de ivabradina en dosis de 7.5 mg dos veces por día en combinación con 50 mg diarios de atenolol mejora significativamente la capacidad para el ejercicio en los enfermos con angina crónica estable.
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Autor: Dres. Tardif J, Ponikowski P, Kahan T Fuente: SIIC European Heart Journal 30(5):540-548, Mar 2009

Introducción

El desequilibrio entre la demanda y el aporte de oxígeno en el miocardio determina la aparición de angina de pecho. El aumento de la frecuencia cardíaca se asocia con un incremento de la demanda de oxígeno y con una reducción de la perfusión tisular al acortarse la duración de la diástole, fase durante la cual ocurre la mayor parte de la perfusión del miocardio. Diversas estrategias de tratamiento son útiles para los pacientes con angina de pecho crónica estable, cuyo pronóstico per se es favorable. Según las recomendaciones actuales, el primer paso es el tratamiento con agentes farmacológicos, por ejemplo con beta bloqueantes (BB). Estos fármacos, recuerdan los expertos, reducen la isquemia del miocardio y evitan la aparición de angina esencialmente al reducir la frecuencia cardíaca. A menos que existan contraindicaciones absolutas, representan la terapia de primera línea para los enfermos con angina de pecho crónica estable.

Sin embargo, en la práctica muchos enfermos requieren una combinación de agentes para lograr el control de los síntomas. La ivabradina es un fármaco que reduce la frecuencia cardíaca en forma específica por causar inhibición de la corriente iónica If , involucrada en la actividad eléctrica de las células del nódulo sinoauricular. La ivabradina disminuye la pendiente de despolarización diastólica espontánea y reduce la frecuencia cardíaca en reposo y durante la actividad física. Cuando se la utiliza en un esquema de monoterapia (en combinación con nitratos de acción corta a demanda), la ivabradina se asocia con efectos antiisquémicos y antianginosos en los pacientes con angina de pecho crónica estable. En este sentido, los estudios demostraron que es superior al placebo y no inferior a la amlodipina o al atenolol. Por lo tanto, el fármaco está particularmente indicado para los enfermos que no toleran los BB o en quienes los BB están contraindicados. El objetivo primario del estudio aquí reseñado fue evaluar la eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina respecto del placebo en pacientes con angina de pecho crónica estable (APCE) tratados con BB.

Métodos

Se evaluaron hombres y mujeres de 18 a 75 años con antecedente de APCE de esfuerzo presente desde 3 meses o más antes del estudio. Asimismo, los pacientes debían tener enfermedad coronaria confirmada: infarto de miocardio 3 meses o más antes del estudio, angioplastia coronaria percutánea 6 meses o más antes de la investigación o antecedente de cirugía de derivación coronaria. Además, fue requisito que la angiografía revelara una estenosis del 50% o aun mayor en uno o más vasos coronarios principales, que el estudio centellográfico mostrara isquemia de miocardio reversible inducida por el ejercicio o que la ecocardiografía de estrés indicara trastornos de la motilidad de la pared y ausencia del aumento normal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante la actividad física. Los pacientes debían presentar ritmo sinusal y debían estar tratados con 50 mg diarios de atenolol o con una dosis equivalente de otro BB desde 3 meses antes como mínimo. Los enfermos debían tener además 3 pruebas de tolerancia al ejercicio (PTE) positivas según las pautas del protocolo de Bruce estándar durante el período previo a la inclusión en el estudio, y resultados estables entre la segunda y la tercera PTE.

Se excluyeron los pacientes con una frecuencia cardíaca de menos de 60 latidos por minuto en reposo, con otras enfermedades cardíacas significativas, con angina de pecho de reposo, con angina inestable y con angina microvascular o de Prinzmetal. Tampoco se incluyeron los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca grave (clase III o IV de acuerdo con la New York Heart Association). No se estudiaron los enfermos con hipotensión sintomática o con hipertensión no controlada, con fibrilación auricular crónica o paroxística, con aleteo auricular o con un marcapasos o desfibrilador. No se incluyeron pacientes que habían recibido atenolol en dosis superiores a los 50 mg/día u otro BB en dosis equivalentes, ni los individuos que habían recibido amiodarona o bepridil. Otras condiciones de exclusión fueron la insuficiencia renal grave, los trastornos hepáticos, las alteraciones de los electrolitos, la anemia y enfermedades de la glándula tiroides, a menos que estuvieran controladas con tiroxina durante 3 meses como mínimo.

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos. El estudio abarcó una fase inicial de 6 a 8 semanas a simple ciego, seguida de una fase de 4 meses de tratamiento a doble ciego. Durante la primera etapa, los enfermos recibieron 50 mg diarios de atenolol y placebo dos veces por día y fueron sometidos a 3 PTE. La primera de ellas se llevó a cabo 2 o 4 semanas después de la visita previa a la selección (según el BB con el cual estaban tratados). La segunda PTE se efectuó 2 semanas más tarde y  la tercera PTE se realizó 10 días después. Esta última (M0) se utilizó para valorar la estabilidad de los resultados de los procedimientos. Las tres pruebas debieron ser positivas. Los participantes con pruebas positivas y con resultados estables en el período inicial fueron aleatoriamente asignados a recibir ivabradina en dosis de 5 mg o placebo dos veces por día durante el período de tratamiento activo, en combinación con los 50 mg diarios de atenolol. La dosis de la ivabradina se elevó a 7.5 mg dos veces por día en los dos meses finales, siempre y cuando la frecuencia cardíaca en reposo no fuese inferior a los 50 latidos por minuto en la visita del segundo mes (M2). La eficacia del tratamiento se evaluó mediante las PTE del segundo y del cuarto meses (M2 y M4).

Los pacientes llevaron un registro diario de las manifestaciones clínicas y del consumo de nitratos de acción corta. Estos últimos podían ingerirse a demanda, pero no en las 3 horas previas a la PTE. No se permitió la utilización de otras drogas que podrían modificar la evolución natural de la angina de pecho. La PTE limitada por los síntomas en cinta ergométrica se realizó según el protocolo de Bruce por la mañana, antes de que los enfermos ingirieran la medicación matutina (12 horas después de la última ingesta de ivabradina y 24 horas después de la última toma de atenolol). Se determinaron el tiempo que transcurrió hasta la aparición de los síntomas de angina, la duración total de la actividad física, el período hasta la aparición de una depresión del segmento ST de 1 mm, la frecuencia cardíaca y el índice de presión (IP: producto de la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica) en reposo y en el momento de máximo ejercicio.

El parámetro primario de análisis fue la modificación en la duración total del ejercicio entre la prueba basal (M0) y la realizada al final del tratamiento (M4) en los enfermos que recibieron una dosis o más de la droga en estudio. Las modificaciones entre la M0 y la M4 respecto de otros criterios de la PTE, la frecuencia cardíaca, el IP en reposo y durante el ejercicio máximo y los cambios entre el inicio y la M2 en todas las PTE fueron parámetros secundarios de análisis. También se consideraron los cambios en la frecuencia de los episodios de angina y en el consumo de nitratos de acción corta.

Los grupos se compararon mediante el análisis paramétrico de la covarianza  con ciertos ajustes. Los análisis de sensibilidad se efectuaron por análisis paramétrico de  la varianza  y por análisis no paramétrico de la covarianza  (Wilcoxon). También se analizaron los intervalos de confianza (IC) respecto de la frecuencia de episodios de angina  y del consumo de medicación de rescate.

Resultados

Entre 2005 y 2007 se evaluaron 889 pacientes de 219 centros en 20 países (449 fueron asignados a ivabradina y 440 recibieron placebo). La muestra final de análisis estuvo integrada por 875 enfermos. Un 4% y un 2% de los pacientes del grupo de tratamiento y del grupo placebo, respectivamente,  abandonaron prematuramente el protocolo. El 90% de los enfermos asignados a ivabradina  requirió un incremento de la dosis de 5 mg a 7.5 mg dos veces por día después de 2 meses de tratamiento. La edad promedio de los enfermos fue de 60 años; el 84% fue de sexo masculino y el 94% era de raza blanca. La mayoría (69%) tenía angina clase II según la clasificación de la Canadian Cardiovascular Society. Las características clínicas y de la PTE fueron semejantes en los dos grupos.

La duración total del ejercicio en M4 -criterio primario de eficacia- aumentó en 24.3 segundos en el grupo activo y en 7.7 segundos en el grupo placebo (p < 0.001). En el 48% de los enfermos tratados con ivabradina y en el 34% de los pacientes del grupo control (p < 0.001), la mejoría en la duración total del ejercicio superó los 30 segundos. Aunque a los 2 meses de terapia con ivabradina en dosis de 5 mg dos veces por día se registraron mejorías en los restantes parámetros de la PTE, los cambios fueron más importantes al final del estudio en los pacientes que recibieron la dosis más alta. El tratamiento con ivabradina se asoció con reducciones de la frecuencia cardíaca y del IP en reposo y en el ejercicio máximo en M4. La frecuencia de episodios de angina se redujo significativamente desde el inicio hasta M4 en los dos grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre ellos. Entre los pacientes sintomáticos (aquellos con uno o más episodios de angina durante la fase inicial), la frecuencia de angina disminuyó en 1.3 ataques por semana (-52%) con la ivabradina y en 1.0 episodio por semana en el grupo placebo (-46%); las diferencias entre los grupos no fueron significativas.

La ivabradina se toleró bien; el 2.9% de los pacientes que recibieron el fármaco y el 0.9% de los sujetos del grupo placebo interrumpieron la terapia antes de tiempo por efectos adversos (la diferencia no fue significativa). Se registraron 5 eventos adversos graves en los pacientes tratados con ivabradina y 3 en el grupo placebo. La bradicardia, la angina inestable o el agravamiento de la angina fueron los efectos que con mayor frecuencia motivaron la interrupción del tratamiento. Los eventos adversos más comunes fueron los relacionados con la bradicardia (en 19 pacientes del grupo ivabradina y en 2 enfermos del grupo placebo). El 2% y el 0.9% de los pacientes, respectivamente, presentaron trastornos de la visión (fosfenos).

Discusión

La reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en relación con el tratamiento con ivabradina se asoció con una mejoría significativa, en comparación con el placebo, en el parámetro primario de eficacia –duración del ejercicio– en los pacientes con APCE tratados con atenolol, tal como se lo utiliza en la práctica. A los 2 meses también se observaron mejorías en todos los criterios de la PTE; la mejoría fue aún mayor a los 4 meses con el aumento de la dosis. Los beneficios se acompañaron de una reducción en la frecuencia cardíaca y en el IP.

Por lo general no se utilizan dosis más elevadas de atenolol, tal vez como consecuencia de sus efectos adversos (fatiga, depresión, espasmo bronquial o disfunción eréctil). En estos enfermos, la combinación del BB con la ivabradina sería una estrategia terapéutica ideal. Por su parte, añaden los autores, la terapia combinada es una opción muy frecuente de tratamiento para lograr el control de la angina. La investigación actual tal vez represente la mejor demostración del beneficio que se puede obtener con la combinación farmacológica.

La terapia combinada con atenolol e ivabradina se toleró bien. Los efectos adversos asociados con la frecuencia cardíaca baja fueron los esperados, pero fue notable el bajo índice de interrupción prematura del estudio. Los síntomas visuales, especialmente los fosfenos, se consideran relacionados con el efecto de la ivabradina sobre los canales iónicos de la retina, de modo similar a lo que ocurre en las células del nódulo sinoauricular. La frecuencia de estas manifestaciones fue inferior a la que se registró en algunos estudios previos. En conclusión, la mejoría de los criterios de la PTE fue importante a los 2 y a los 4 meses, un fenómeno que indica que ambas dosis de ivabradina son útiles. La combinación de 7.5 mg de ivabradina dos veces por día más 50 mg diarios de atenolol se asocia con beneficios notorios en los enfermos con APCE, con un excelente perfil de seguridad.
 

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